張曉偉，劉 欣，羅志國

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院大內(nèi)科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032；

原發(fā)灶不明腫瘤（cancer of unknown primary，CUP）是一類經(jīng)臨床、影像學、病理學、實驗室指標和內(nèi)鏡檢查等全面檢查后仍難以確定患者原發(fā)病灶部位或組織起源的轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤［1］。隨著影像學和病理學的發(fā)展，CUP的發(fā)病率在過去幾十年間逐漸下降到所有新發(fā)腫瘤的2%～5%，CUP隨著年齡的增長而顯著增加，中位發(fā)病年齡為65歲，在80歲達到高峰［2］。

CUP的診療是臨床腫瘤學中的難點，發(fā)生CUP的生物學機理尚不明確，也沒有特異性的標志物提示與此類癌癥相關(guān)。CUP患者的診斷較為困難且檢查診斷周期較長，對患者和醫(yī)務人員均造成了嚴峻挑戰(zhàn)。而CUP患者的治療仍需要首先明確原發(fā)灶，但難以找到原發(fā)腫瘤的部位使診療處于兩難的境地。

現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展不斷邁向精準診斷和個體化治療的階段。基因檢測有助于癌癥的精準診斷、預后預測、治療指導、復發(fā)監(jiān)控及藥物研發(fā)，從而使得患者獲益最大化。本文就2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會上報道的兩項基于分子指導的CUP治療的臨床試驗（Fudan CUP001和CUPISCO臨床試驗）進行述評。

1 基于腫瘤組織起源指導治療

既往多項非隨機對照研究［5-7］證實，根據(jù)基因表達譜或DNA甲基化預測的腫瘤類型進行治療可以改善CUP患者的預后。然而兩項隨機對照試驗未發(fā)現(xiàn)器官特異性治療相較于經(jīng)驗性治療有臨床獲益。一項由日本Hayashi等［8］開展的Ⅱ期隨機對照臨床試驗比較了器官特異性治療和卡鉑聯(lián)合紫杉醇治療的效果，但器官特異性治療未觀察到無進展生存期（progression-free survival，PFS）（5.1個月vs4.8個月，P=0.896）或總生存期（overall survival，OS）（9.8個月vs12.5個月，P=0.550）方面的獲益。該研究未達到主要終點的原因可能包括：① 用于療效分析的患者數(shù)量不足且患者分布不符合CUP流行病學數(shù)據(jù)；② 基于微陣列的表達譜檢測方法的性能未經(jīng)過廣泛驗證；③ 微陣列檢測方法需采用新鮮組織導致3周的治療延遲。另一項歐洲開展的GEFCAPI-04臨床試驗［9］則根據(jù)兩種商業(yè)化檢測方法（CancerTYPE ID和Tissue of Origin）的預測結(jié)果進行器官特異性治療，器官特異性治療相較于經(jīng)驗性化療同樣未發(fā)現(xiàn)PFS（5.3個月vs4.6個月，P=0.70）或OS（10.0個月vs10.7個月，P＞0.05）獲益。值得注意的是，兩項臨床試驗中特異性治療組的患者，接受的治療方案依然是以化療為主，而不是靶向治療和免疫治療。近年來，隨著免疫檢查點抑制劑和靶向治療藥物的發(fā)展，在精準醫(yī)學背景下進行器官特異性治療可能改善CUP患者的預后。

基于基因表達譜的90基因檢測（腫瘤組織起源基因檢測試劑盒）通過分析腫瘤患者的4%甲醛溶液固定、石蠟包埋組織樣本中90個組織特異基因表達模式來判別腫瘤組織起源。試劑盒于2022年獲國家藥品監(jiān)督管理局第三類醫(yī)療器械注冊許可，是國內(nèi)唯一獲批的腫瘤溯源基因檢測方法。大規(guī)模、多中心、中國患者人群的臨床驗證［3］結(jié)果顯示，90基因檢測在鑒別腫瘤組織起源中的總體準確率超過90%。Fudan CUP001臨床試驗［4］是由復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院多原發(fā)和不明原發(fā)腫瘤團隊牽頭的全球首個前瞻性隨機對照Ⅲ期臨床研究（ClinicalTrials注冊號：NCT03278600）。研究納入了2017年9月-2021年3月182例未經(jīng)治療的CUP患者，隨機1∶1分配至特異性治療組（N=91）和經(jīng)驗性治療組（N=91）。特異性治療組采用90基因檢測并基于預測的腫瘤組織起源進行器官特異性治療，經(jīng)驗性治療組則采用經(jīng)驗性化療（紫杉醇或吉西他濱聯(lián)合鉑類），中位隨訪時間為42.9個月。結(jié)果顯示，特異性治療組的中位PFS為9.6個月，經(jīng)驗性治療組為6.6個月［風險比（hazard ratio，HR）=0.68，95% CI：0.49～0.93，P=0.017］，達到主要療效終點。特異性治療組的中位OS較經(jīng)驗性治療組更長（28.2個月vs19.0個月，HR=0.74，95% CI：0.52～1.06，P=0.098），兩組≥3級的不良反應相似。Fudan CUP001臨床試驗首次證實了基于90基因檢測預測CUP患者的腫瘤組織起源并進行器官特異性治療，與經(jīng)驗性化療相比，可以顯著提高PFS和改善OS。該研究為指導CUP患者進行器官特異性治療提供了高級別循證醫(yī)學證據(jù)。

2 基于腫瘤基因變異指導治療

二代測序（next-generation sequencing，NGS）技術(shù)是目前常用的基因檢測手段之一，可為腫瘤患者進行靶向治療或免疫治療等精準治療提供指導信息。CUPISCO 臨床試驗（ClinicalTrials注冊號：NCT03498521）［10］是一項多中心、隨機對照的Ⅱ期臨床研究，旨在比較NGS檢測指導下的治療與含鉑類藥物標準化療在接受了3個周期含鉑類藥物化療誘導治療的預后不良CUP患者中的效果及安全性。研究納入新診斷的預后不良的CUP患者并進行3個周期的誘導化療，將疾病控制良好（未進展）的患者隨機3∶1分為特異性治療組（N=326）和標準治療組（N=110）。特異性治療組采用NGS檢測并根據(jù)基因變異進行分子指導的治療，標準治療組則接受含鉑類藥物化療。特異性治療組患者的中位PFS為6.1個月，顯著優(yōu)于接受標準含鉑類藥物化療患者的4.4個月（HR=0.72，95% CI：0.56～0.92，P=0.007 9）。同時，研究結(jié)果提示OS數(shù)據(jù)尚不成熟，但特異性治療組的OS趨向改善（HR=0.82，95% CI：0.62～1.09，P=0.177 9）。此外，特異性治療組的客觀緩解率為17.8%，標準治療組為8.2%，緩解持續(xù)時間相似（HR=0.95，95% CI：0.33～2.72）。兩組的不良反應發(fā)生率相似，并且在生活質(zhì)量方面差異無統(tǒng)計學意義。

盡管CUPISCO臨床試驗為CUP的精準治療提供了更多證據(jù)，但目前大多數(shù)靶向藥物未獲得監(jiān)管部門批準用于CUP患者，可靶向的基因變異依然需要充分考慮腫瘤的組織起源。同時，CUPISCO臨床試驗結(jié)果在臨床應用中存在一定的局限性：① 在試驗中僅納入3個周期的誘導化療后疾病控制良好的患者，可能選擇性篩選了預后良好的患者；② 在特異性治療組中，僅24.8%（81/326）的患者攜帶可靶向治療的基因變異并接受了靶向治療或免疫治療，而絕大部分CUP患者沒有可用的個體化治療方案；③ CUPISCO臨床試驗結(jié)果能否改變臨床實踐依賴于NGS技術(shù)在國內(nèi)的普及度。

3 總結(jié)與展望

CUP的診療仍是臨床上的難點，傳統(tǒng)的經(jīng)驗性治療獲益有限。在兩項臨床試驗［4，10］中，與經(jīng)驗性化療相比，基于分子指導的特異性治療均顯著延長了患者的中位PFS，為CUP治療指南的制訂提供了有價值的證據(jù)。然而CUP患者的總體預后依然較差，仍需進一步研究來改善患者的預后。未來臨床實踐中，CUP的治療應優(yōu)先根據(jù)腫瘤組織起源進行器官特異性治療，進一步參考基因組變異來制訂治療方案，以改善患者的預后。同時，CUP患者的精準化、個體化、規(guī)范化的科學診治還有賴于多學科團隊對臨床、病理學和影像學檢查結(jié)果的解讀。多種信息整合有助于臨床醫(yī)師選擇有針對性的治療方案，提升CUP患者的臨床療效和生存質(zhì)量。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。