厲妍昱 王月明 周 霞 李雯婷 黃立斌

生物技術(shù)藥品是指蛋白質(zhì)、抗體或核酸類(lèi)藥物，采用單克隆抗體技術(shù)、DNA 重組技術(shù)或其他生物新技術(shù)研制的藥物。目前，生物技術(shù)藥品在全球十分受歡迎，占全球藥品銷(xiāo)量的前10。開(kāi)發(fā)和研制生物技術(shù)藥品是目前醫(yī)藥行業(yè)的熱點(diǎn)，尤其是隨著原研的生物技術(shù)藥品專(zhuān)利的陸續(xù)到期，巨大的市場(chǎng)需求和機(jī)遇也充分顯現(xiàn)出來(lái)，競(jìng)爭(zhēng)也越來(lái)越激烈。根據(jù)IMS 藥品數(shù)據(jù)庫(kù)的研究數(shù)據(jù)顯示，截至2020年，生物類(lèi)似藥的市場(chǎng)份額已達(dá)1 100 億美元，這僅是在歐美地區(qū)的數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)會(huì)占全球20%份額的市場(chǎng)[1]。面對(duì)如此大需求的市場(chǎng)，對(duì)于生物制藥的藥品注冊(cè)和法規(guī)的認(rèn)識(shí)也應(yīng)逐步完善和推進(jìn)，加快對(duì)原研藥物的創(chuàng)新型研發(fā)和精準(zhǔn)評(píng)價(jià)，針對(duì)生物藥的有效性、安全性和生產(chǎn)質(zhì)量等作出重要指導(dǎo)和評(píng)價(jià)，積極促進(jìn)我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的建設(shè)與快速發(fā)展，進(jìn)一步滿(mǎn)足人們對(duì)健康日益增長(zhǎng)的需要。因此，本文將針對(duì)生物制藥的概念、非臨床評(píng)價(jià)、藥品注冊(cè)等進(jìn)行綜述，以此對(duì)未來(lái)生物制藥的發(fā)展和法規(guī)的完善進(jìn)行展望和研究。

1 生物制藥的概念

隨著生物技術(shù)的發(fā)展，生物藥物的品種越來(lái)越多，如微生物發(fā)酵生產(chǎn)的抗生素，生物原料加工的產(chǎn)品如酶類(lèi)，基因工程藥物是近20年來(lái)開(kāi)發(fā)出來(lái)的一大類(lèi)生物藥物。生物藥物具有易變性及產(chǎn)品質(zhì)量的特殊性，需要不斷建立和完善上述藥品生物學(xué)、化學(xué)、物理學(xué)的檢測(cè)方法。生物類(lèi)似藥因其相對(duì)分子質(zhì)量較大且結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，結(jié)構(gòu)和活性受細(xì)胞系類(lèi)型和生產(chǎn)工藝的影響很大，不可能與原研藥完全一樣，故并非“生物仿制藥”。針對(duì)生物類(lèi)似藥的研制發(fā)展，各國(guó)紛紛出臺(tái)相關(guān)監(jiān)管政策及嚴(yán)格的檢驗(yàn)制度[1]，對(duì)新產(chǎn)品的研發(fā)流程進(jìn)行了比較完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范?；蚬こ趟幬镏苽溥^(guò)程中對(duì)用于生產(chǎn)的原材料質(zhì)量、基因工程菌的培養(yǎng)、分離純化的中間體、成品均要進(jìn)行嚴(yán)格的檢查。許多國(guó)家都制定了“生物技術(shù)醫(yī)藥產(chǎn)品的生產(chǎn)和質(zhì)量控制”等控制產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)[2]。

2 藥品注冊(cè)的概念

2.1 我國(guó)“捆綁式”藥品注冊(cè)制度

在藥品注冊(cè)制度方面我國(guó)曾采用的是“捆綁式”注冊(cè)方式，這種制度是在藥品上市許可人（marketing authorization holder,MAH）制度實(shí)施前所采用的[3]。針對(duì)生產(chǎn)條件的要求，在原《新藥審批辦法》中規(guī)定只有具有生產(chǎn)條件才能申請(qǐng)，不具備生產(chǎn)條件的機(jī)構(gòu)只能申請(qǐng)并取得“新藥證書(shū)”，無(wú)法直接生產(chǎn)，也無(wú)法獲得批準(zhǔn)文號(hào)（藥品上市許可批準(zhǔn)證明文件）。因此，若機(jī)構(gòu)想要獲得藥品上市許可批準(zhǔn)證明文件，可以采取與藥品生產(chǎn)企業(yè)合作的方式，將藥品技術(shù)及“新藥證書(shū)”轉(zhuǎn)讓給藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)；也可以機(jī)構(gòu)自己投入資金開(kāi)設(shè)生產(chǎn)工廠(chǎng)，審批后進(jìn)行藥品生產(chǎn)。將藥品生產(chǎn)與藥品注冊(cè)和上市申請(qǐng)的捆綁式制度實(shí)施時(shí)間較早，具體可以追溯到我國(guó)的計(jì)劃經(jīng)濟(jì)發(fā)展時(shí)期。那時(shí)處于計(jì)劃經(jīng)濟(jì)時(shí)代，無(wú)論是生產(chǎn)還是發(fā)展整體較落后，很多生產(chǎn)企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)都沒(méi)有足夠的經(jīng)濟(jì)實(shí)力和創(chuàng)新能力，國(guó)內(nèi)整體以生產(chǎn)仿制藥為主要形式，創(chuàng)新藥物的研發(fā)處于初步探索階段，具有創(chuàng)新性的藥物較少。因此，藥品主要以仿制為主，而自主研發(fā)藥物的市場(chǎng)占比較低[4]。在這種重視生產(chǎn)而不顧研發(fā)的時(shí)代背景下，采用“捆綁式”制度的形式能夠有效將研發(fā)機(jī)構(gòu)與生產(chǎn)企業(yè)融合，緊密合作，形成研發(fā)及生產(chǎn)一體的藥品經(jīng)濟(jì)發(fā)展形式。但是，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和經(jīng)濟(jì)全球化的飛速融合，原來(lái)良好的“捆綁式”藥品注冊(cè)制度也不再適應(yīng)我國(guó)現(xiàn)代經(jīng)濟(jì)發(fā)展的需要，仍需進(jìn)行進(jìn)一步的探索[5]。

2.2 我國(guó)藥品監(jiān)管制度

藥品監(jiān)管制度對(duì)于藥品安全來(lái)說(shuō)尤為重要，藥品屬于特殊的商品，具備兩重屬性，與患者的生命健康安全密切相關(guān)。在經(jīng)濟(jì)飛速發(fā)展的時(shí)代背景下，我國(guó)的醫(yī)藥行業(yè)迅速發(fā)展，在藥物創(chuàng)新及生產(chǎn)技術(shù)上均取得了前所未有的成果，但同時(shí)也給藥品監(jiān)管帶來(lái)了更大的挑戰(zhàn)。我國(guó)藥品監(jiān)管制度在學(xué)理上主要是從公共監(jiān)督管理的角度為出發(fā)點(diǎn)進(jìn)行論述和研究，從市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)角度的藥品監(jiān)管研究較少[6]，而這方面出現(xiàn)的問(wèn)題也較多，需要進(jìn)行深入的探索和研究。1984年，我國(guó)設(shè)立了《藥品管理法》，全面保障藥品市場(chǎng)的正常有序運(yùn)轉(zhuǎn)，確?；颊哂盟幒侠戆踩?，保障消費(fèi)者的合法權(quán)益。藥品監(jiān)管制度的依法建立一方面能夠有效確保醫(yī)藥行業(yè)安全穩(wěn)健地發(fā)展，另一方面也能針對(duì)出現(xiàn)的新問(wèn)題新矛盾予以及時(shí)合理的解決，并提供探索路徑和解決方案。

從國(guó)內(nèi)視角來(lái)看，我國(guó)在藥品注冊(cè)制度之前，是捆綁式的制度，如前所述，隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)的不斷發(fā)展，近年來(lái)藥品行業(yè)暴露出的問(wèn)題更加明顯，因此捆綁式制度已不是最佳的藥品發(fā)展模式。從2015年我國(guó)藥品上市許可持有人制度的實(shí)施，藥品上市審批制度也逐漸被提出[7]。經(jīng)過(guò)4年的驗(yàn)證和發(fā)展，《藥品管理法》正式確認(rèn)了藥品上市許可持有人制度。那為什么要確立該制度呢，與藥品監(jiān)管制度有什么聯(lián)系呢？實(shí)踐發(fā)現(xiàn)藥品上市許可持有人制度與其他藥品注冊(cè)制度并不同，正是由于持有人制度的確立，我國(guó)藥品管理?xiàng)l例發(fā)生了巨大的變化。具體表現(xiàn)有兩個(gè)方面：1）將捆綁式制度中的研發(fā)生產(chǎn)一體化轉(zhuǎn)變?yōu)樯a(chǎn)經(jīng)營(yíng)一體化，這一制度側(cè)重點(diǎn)的轉(zhuǎn)變將有利于監(jiān)管的開(kāi)展。而針對(duì)持有人的權(quán)限則進(jìn)行了更大程度的改變，如持有人可以管理藥品研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)和上市等環(huán)節(jié)，負(fù)責(zé)整個(gè)藥品的生命周期，在這個(gè)過(guò)程中藥品監(jiān)管也始終圍繞這個(gè)周期展開(kāi)[8]。在這個(gè)變化的基礎(chǔ)上，新制度的確立更加重視藥品的整個(gè)生命周期，而不僅僅針對(duì)某一個(gè)或兩個(gè)流程，還能夠根據(jù)持有人的需求，靈活設(shè)立一些新的監(jiān)管措施。2）持有人制度的改革是對(duì)藥品監(jiān)管的新挑戰(zhàn)。不僅在監(jiān)管力度和監(jiān)管范圍方面增加了工作的事項(xiàng)，同時(shí)也對(duì)藥品監(jiān)管人員素質(zhì)提出了更高的要求和挑戰(zhàn)。綜上所述，藥品監(jiān)管制度與藥品注冊(cè)制度改革關(guān)系密切，只有藥品監(jiān)管制度正常有序地開(kāi)展，我國(guó)的藥品注冊(cè)改革工作才能順利進(jìn)行和有序發(fā)展。

從國(guó)際視角來(lái)看，持有人制度已經(jīng)得到了國(guó)際上的普遍認(rèn)可，國(guó)際上采用持有人制度也越來(lái)越多。2019年美國(guó)《制藥經(jīng)理人》發(fā)布的《全球制藥企業(yè)50 強(qiáng)排行榜》指出，50 個(gè)企業(yè)中，美國(guó)企業(yè)占34%，歐盟企業(yè)占36%，日本占16%。美國(guó)、歐盟、日本占據(jù)了大部分國(guó)際藥品市場(chǎng)的比率份額。長(zhǎng)期以來(lái)，美國(guó)和歐盟國(guó)家均實(shí)施持有人制度，日本在2005年開(kāi)始實(shí)施捆綁式制度，隨后即開(kāi)始實(shí)施持有人制度。從國(guó)際上的這些監(jiān)管形式來(lái)看，無(wú)論是醫(yī)藥發(fā)達(dá)國(guó)家還是正處于發(fā)展中的國(guó)家均在采取持有人制度，而且很多國(guó)家在技術(shù)上比我國(guó)要成熟很多，因此在藥品監(jiān)管制度方面，我國(guó)仍有很長(zhǎng)一段路要走，在監(jiān)管水平方面也還存在一定的差距，需要自身的不斷完善和社會(huì)各界的密切支持。

3 我國(guó)藥品上市許可持有人制度

具體研究我國(guó)的藥品上市許可持有人制度，制度的構(gòu)建主要分為4 個(gè)方面。1）主體范圍。持有人制度的主體范圍擴(kuò)大，需要對(duì)藥品的全流程負(fù)責(zé)，在藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、上市等各個(gè)環(huán)節(jié)均進(jìn)行參與。這個(gè)方面也是持有人制度最突出的一個(gè)特點(diǎn)。2）藥品注冊(cè)條件。持有人在不具備生產(chǎn)資質(zhì)和條件的基礎(chǔ)上，其他研發(fā)人員和機(jī)構(gòu)均可以進(jìn)行申請(qǐng)藥品注冊(cè)，只需要提供必需的證件材料，如信用報(bào)告、身份證明以及營(yíng)業(yè)資質(zhì)。3）提供必要的保險(xiǎn)合同。確保持有人具備風(fēng)險(xiǎn)防控能力，以及相關(guān)責(zé)任的承擔(dān)能力。4）質(zhì)量保障。持有人需要建立完善的質(zhì)量保障系統(tǒng)，對(duì)于藥品的流通和追溯能夠形成安全的、有效的、可控的和高效的流程。

在生產(chǎn)藥品方面，持有人制度規(guī)定持有人可以自行生產(chǎn)藥品，在沒(méi)有條件的情況下也可以委托其他生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。然而在捆綁式制度時(shí)，藥品一般只有生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，生產(chǎn)企業(yè)獲得上市許可，這與現(xiàn)在的持有人制度是不同的。雖然改革前也可以委托生產(chǎn)，但僅限于特殊條件下的不得已行為，具有限制性和暫時(shí)性的特點(diǎn)。就現(xiàn)在持有人制度的委托生產(chǎn)而言，具體有幾點(diǎn)要求，需要委托方與受托方均簽訂委托藥品生產(chǎn)合同、質(zhì)保協(xié)議以及雙方的權(quán)利和義務(wù)等限制性規(guī)定等。在銷(xiāo)售藥品方面，持有人具備自行銷(xiāo)售藥品的權(quán)利，對(duì)于自行生產(chǎn)的藥品能夠進(jìn)行銷(xiāo)售；對(duì)于委托企業(yè)生產(chǎn)的藥品也能夠自行銷(xiāo)售，但需要持有人取得藥品經(jīng)營(yíng)許可證，同時(shí)也可以委托具備銷(xiāo)售資質(zhì)的企業(yè)進(jìn)行銷(xiāo)售。申請(qǐng)人或持有人可以轉(zhuǎn)讓藥品注冊(cè)證書(shū)。不管在上市前還是在上市后申請(qǐng)人可以提交補(bǔ)充申請(qǐng)，變更藥品持有人以及受托生產(chǎn)企業(yè)。

4 我國(guó)生物制藥的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)

4.1 生物制藥的特點(diǎn)

生物制藥是醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的最具潛力的藥品來(lái)源，具備高投入，高風(fēng)險(xiǎn)，需要相應(yīng)科技行業(yè)發(fā)展的支持，需要長(zhǎng)時(shí)間等待，當(dāng)然也會(huì)有高額回報(bào)。目前全球醫(yī)藥行業(yè)正在大力發(fā)展生物制藥，生物醫(yī)藥的前景總體向好。生物制藥的研究非常重視知識(shí)產(chǎn)權(quán)，這是制藥企業(yè)的生命線(xiàn)。而一種新藥品的成功研制，將會(huì)在醫(yī)藥界和醫(yī)藥市場(chǎng)樹(shù)立新的風(fēng)向標(biāo)，在給市場(chǎng)帶來(lái)巨大效益的同時(shí)也會(huì)給制藥企業(yè)帶來(lái)非常豐厚的回報(bào)。

在此背景下，各大生物制藥企業(yè)不斷加強(qiáng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)力度，行業(yè)間的競(jìng)爭(zhēng)壓力也與日俱增。知識(shí)產(chǎn)權(quán)主要包括專(zhuān)利保護(hù)、商標(biāo)保護(hù)和商業(yè)秘密保護(hù)等形式，最重要的是專(zhuān)利保護(hù)，在申請(qǐng)專(zhuān)利保護(hù)的保護(hù)期限內(nèi)任何人、任何企業(yè)均無(wú)法隨意侵犯，專(zhuān)利保護(hù)的效力也是最強(qiáng)的，也是最重要的保護(hù)形式。

4.2 專(zhuān)利保護(hù)

專(zhuān)利保護(hù)制度的實(shí)施進(jìn)一步促進(jìn)了新藥的研發(fā)和創(chuàng)新，對(duì)于技術(shù)信息的交流合作和資源的配置等均有促進(jìn)作用，也進(jìn)一步加快了產(chǎn)業(yè)成果的轉(zhuǎn)化。專(zhuān)利保護(hù)規(guī)定，優(yōu)先保護(hù)最先申請(qǐng)的專(zhuān)利申請(qǐng)，而且同樣的發(fā)明研究只會(huì)被授予一項(xiàng)專(zhuān)利，該項(xiàng)專(zhuān)利在該專(zhuān)利申請(qǐng)的保護(hù)范圍內(nèi)能夠形成壟斷的地位，當(dāng)然在這方面也會(huì)帶來(lái)巨大的收益。藥品的專(zhuān)利保護(hù)是指對(duì)藥品進(jìn)行保護(hù)，包括在藥品的研發(fā)和生產(chǎn)中發(fā)生的一系列成果和技術(shù)，都在專(zhuān)利保護(hù)的范圍內(nèi)。此外，在該藥物發(fā)現(xiàn)了新的適應(yīng)證和使用范圍時(shí)也在專(zhuān)利的保護(hù)范圍內(nèi)。對(duì)藥品的包裝容器外觀(guān)等則可以通過(guò)申請(qǐng)外觀(guān)設(shè)計(jì)專(zhuān)利予以保護(hù)。在生物制藥領(lǐng)域，很多成果都是通過(guò)專(zhuān)利的方式進(jìn)行保護(hù)的。

生物制藥的專(zhuān)利保護(hù)，對(duì)于專(zhuān)利人是非常有利的，能夠全面保護(hù)專(zhuān)利發(fā)明人的生產(chǎn)智慧和科技成果，使其在該領(lǐng)域范圍內(nèi)具備獨(dú)特的先進(jìn)性和唯一性，在實(shí)現(xiàn)社會(huì)效益基礎(chǔ)上，也給專(zhuān)利發(fā)明人帶來(lái)巨大經(jīng)濟(jì)效益。對(duì)于公眾而言，專(zhuān)利藥的出現(xiàn)勢(shì)必會(huì)在價(jià)格成本上高出一般同類(lèi)藥品，給大眾帶來(lái)負(fù)擔(dān)，藥品的大范圍廣泛應(yīng)用在短時(shí)間內(nèi)無(wú)法實(shí)現(xiàn)。當(dāng)新藥無(wú)法可及至普通大眾時(shí)，勢(shì)必會(huì)影響民眾的生命健康。因此，針對(duì)專(zhuān)利保護(hù)的雙重特性需要辯證處理，保證藥品的可及性和保障性能，使大眾能夠獲得更多的生命健康權(quán)益。

4.3 商標(biāo)保護(hù)

商標(biāo)保護(hù)是指藥品商標(biāo)被專(zhuān)利保護(hù)。藥品商標(biāo)保護(hù)的條件是沒(méi)有被注冊(cè)過(guò)或相似的商標(biāo)，保護(hù)的是上市的藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)，具有保證藥品品質(zhì)和維護(hù)商標(biāo)獨(dú)特性的標(biāo)志。商標(biāo)涉及流通，在藥品流通過(guò)程中具有商業(yè)秘密保護(hù)的作用。商業(yè)秘密保護(hù)是一項(xiàng)非常重要的保護(hù)措施，對(duì)于沒(méi)有公開(kāi)的信息具有保護(hù)作用，未經(jīng)權(quán)利人的許可不得隨意公開(kāi)和處理，對(duì)權(quán)利人來(lái)說(shuō)具有經(jīng)濟(jì)效益。對(duì)于藥品可以針對(duì)一些高技藝要求以及復(fù)雜傳統(tǒng)配方和技藝實(shí)施商業(yè)秘密保護(hù)，能夠有效保護(hù)權(quán)利人的各項(xiàng)權(quán)益不受侵犯。

4.4 生物制藥專(zhuān)利保護(hù)對(duì)公共健康的促進(jìn)作用

生物制藥專(zhuān)利保護(hù)對(duì)生物藥品形成了獨(dú)有的保護(hù)范圍，保護(hù)了專(zhuān)利權(quán)人的核心利益，同時(shí)這種產(chǎn)權(quán)制度也將激發(fā)更多的機(jī)構(gòu)與企業(yè)創(chuàng)新和研制更多的生物藥品，極大地豐富了生物藥品種類(lèi)，促進(jìn)了彼此之間信息交流與合作的頻率，提高了經(jīng)濟(jì)和文化的發(fā)展速度。生物藥品的專(zhuān)利保護(hù)以及產(chǎn)權(quán)制度不僅是為了追求更高利益的回報(bào)，同時(shí)也進(jìn)一步促進(jìn)了社會(huì)文化與建設(shè)的進(jìn)步和發(fā)展，維護(hù)和保障了公共利益和合理競(jìng)爭(zhēng)的權(quán)利。由于生物制藥具有高風(fēng)險(xiǎn)和高投入的特點(diǎn)，發(fā)展周期長(zhǎng)，因此專(zhuān)利保護(hù)的期限一般也較長(zhǎng)，也對(duì)專(zhuān)利保護(hù)的依賴(lài)程度很大，反之，知識(shí)產(chǎn)權(quán)的壟斷作用也激發(fā)更多企業(yè)和機(jī)構(gòu)進(jìn)一步創(chuàng)新，為人類(lèi)健康不斷提供新的思路和福音。

5 不同種類(lèi)生物制品注冊(cè)的特點(diǎn)

生物制品種類(lèi)繁多，隨著人類(lèi)疾病的發(fā)生和發(fā)展對(duì)生物制品的需求也逐漸多樣化。生物制品主要分為大分子蛋白類(lèi)、細(xì)胞治療產(chǎn)品和單克隆抗體等。其中大分子蛋白可以又細(xì)分為酶、生長(zhǎng)因子和多肽類(lèi)。單克隆抗體可以根據(jù)制備技術(shù)與方法，或基因來(lái)源的不同細(xì)分為嵌合抗體、融合蛋白抗體或人源化抗體以及全人源抗體等。

5.1 全人源抗體類(lèi)

全人源化抗體也稱(chēng)為人源性抗體或全人抗體，是當(dāng)前單抗技術(shù)研發(fā)的主要趨勢(shì)。全人源抗體可通過(guò)噬菌體抗體庫(kù)技術(shù)、轉(zhuǎn)基因小鼠制備人源性抗體、核糖體展示技術(shù)、EBV 轉(zhuǎn)化B 細(xì)胞克隆技術(shù)、單個(gè)B 細(xì)胞克隆等技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)。自從2002年，首個(gè)全人源抗體Humira 獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，這一舉措促進(jìn)了全人源抗體技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展。國(guó)內(nèi)注冊(cè)方面，在2000年左右有研究者進(jìn)行全人源化抗體專(zhuān)利的申請(qǐng)，并且在研究界一直保持穩(wěn)定的增長(zhǎng)和發(fā)展趨勢(shì)。就申請(qǐng)單位而言，主要集中在阿斯利康、雅培制藥等申請(qǐng)權(quán)利人。目前，在臨床上應(yīng)用較多的全人源化抗體藥物主要集中在以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）等為靶點(diǎn)的抗體藥物上，我國(guó)生物藥品的研制也主要傾向于對(duì)VEGF、EGFR 等酶聯(lián)型受體為靶點(diǎn)的藥物研制上，并取得了一定的研究成果。研究發(fā)現(xiàn)，近3年的全人源類(lèi)抗體注冊(cè)申請(qǐng)主要集中在以下幾類(lèi)，分別為重組抗TNF-α 全人源單克隆抗體注射液、重組全人抗白介素-6 單克隆抗體注射液、重組抗PD-1 全人單克隆抗體注射液、重組抗PD-L1全人單克隆抗體注射液、重組全人源抗RANKL 單克隆抗體注射液、重組全人源抗細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）單克隆抗體注射液。

5.2 人源化抗體類(lèi)

人源化抗體與全人源化抗體具有一定的差異，人源化抗體是對(duì)動(dòng)物源單克隆抗體的基因進(jìn)行改造，再在動(dòng)物中重新表達(dá)所需要的抗體，特點(diǎn)是能大部分表達(dá)為人源序列的氨基酸，同時(shí)又能保持親本的特異性，減少異源性的差異。目前人源化抗體種類(lèi)常見(jiàn)的有鼠源、羊駝源、鯊魚(yú)源和駱駝源等。例如 2017年康寧杰瑞注冊(cè)申報(bào)的重組人源化CTLA-4 單域抗體Fc 融合蛋白注射液，就是駱駝源的納米抗體，它的特點(diǎn)是只保留重鏈結(jié)構(gòu)，降低免疫原性，經(jīng)過(guò)改造后結(jié)構(gòu)保留了來(lái)自親本的特有活性，穩(wěn)定性能好。

5.3 大分子蛋白類(lèi)

大分子蛋白類(lèi)生物制品研發(fā)難度大，需要采用的流程和技術(shù)多樣復(fù)雜，因其本身結(jié)構(gòu)復(fù)雜，在來(lái)源獲得方面主要采用傳統(tǒng)的提取、分離、純化等步驟，該方法獲得的產(chǎn)量少，純度難以保障，對(duì)研究大分子蛋白類(lèi)生物制品帶來(lái)了很大的難度?，F(xiàn)在技術(shù)的發(fā)展，可以采用基因工程技術(shù)制備獲得，對(duì)比原來(lái)的技術(shù)在提高產(chǎn)量和純度方面均大范圍提升。當(dāng)然基因工程獲得大分子蛋白制品技術(shù)更復(fù)雜，尤其是蛋白分子的修飾、折疊等過(guò)程，研發(fā)難度非常大。如江蘇省近3年受理的有關(guān)品種的注冊(cè)申請(qǐng)有19 件，占總受理數(shù)27%，其中江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司申報(bào)的重組賴(lài)脯胰島素注射液、蘇州金盟生物技術(shù)有限公司申報(bào)的注射用特立帕肽，均已完成臨床試驗(yàn)并申報(bào)生產(chǎn)注冊(cè)。獲批臨床試驗(yàn)的有關(guān)品種有12 件，如正大天晴公司被獲批的注射用重組人凝血因子Ⅷ，有機(jī)會(huì)成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批上市的產(chǎn)品；蘇州澤璟生物制藥有限公司獲批臨床試驗(yàn)的外用重組人凝血酶，生產(chǎn)技術(shù)難度極高，計(jì)劃開(kāi)展3 期臨床研究。

5.4 細(xì)胞治療類(lèi)

2017年10月19日，美國(guó)FDA 批準(zhǔn)了基于改造患者自身免疫細(xì)胞的療法治療特定淋巴癌患者，該療法屬于嵌合抗原受體T 細(xì)胞（CAR-T）療法（簡(jiǎn)稱(chēng)細(xì)胞療法），國(guó)內(nèi)也掀起細(xì)胞療法研發(fā)熱潮。它是一類(lèi)經(jīng)人工改造，由胞外抗原結(jié)合域、跨膜域和胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)域組成，集特異性識(shí)別靶向腫瘤抗原和激活T 細(xì)胞兩種作用于一身的T 細(xì)胞受體。胞外抗原結(jié)合域通常來(lái)源于單克隆抗體的單鏈抗體，胞內(nèi)信號(hào)域?yàn)槊庖呤荏w酪氨酸活化基序。CAR-T 臨床治療，作為前述的癌癥免疫的細(xì)胞療法，需要從癌癥患者身上分離T 細(xì)胞，通過(guò)轉(zhuǎn)染使患者的T 細(xì)胞穩(wěn)定表達(dá)CAR-T，并在體外大量擴(kuò)增CAR-T 細(xì)胞，最后將擴(kuò)增好的CAR-T 細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。免疫細(xì)胞治療已成為國(guó)際公認(rèn)的治療腫瘤的第4 種方法，歐美等國(guó)的最新臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其具有良好的應(yīng)用前景。隨著2017年底，F(xiàn)DA 先后批準(zhǔn)兩個(gè)CAR-T藥物上市這個(gè)里程碑事件，未來(lái)免疫細(xì)胞治療行業(yè)將迎來(lái)高速發(fā)展時(shí)期，更多的產(chǎn)品將進(jìn)入Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)甚至更后面階段。此外，上海已有多家企業(yè)積極開(kāi)展研究，2021年3月，復(fù)興凱特從吉利德子公司Kite 引進(jìn)的靶向CD19 的CAR-T 阿基倫賽注射液獲批上市，這是國(guó)內(nèi)第一款獲批上市的細(xì)胞療法。2021年9月，藥明巨諾的瑞基奧倫賽注射液獲批上市，是中國(guó)首款1 類(lèi)CAR-T 產(chǎn)品，同時(shí)也是中國(guó)第二款細(xì)胞療法。

6 小結(jié)

從實(shí)踐意義上來(lái)講，本文總結(jié)了生物藥品的監(jiān)管和注冊(cè)制度以及上市許可持有人改革等政策法規(guī)，并在此基礎(chǔ)上總結(jié)了部分生物藥物的注冊(cè)情況。本文及時(shí)總結(jié)了試點(diǎn)地區(qū)出現(xiàn)的各種監(jiān)管問(wèn)題，對(duì)持有人制度的實(shí)施和發(fā)展提出更高的要求。另外，現(xiàn)有持有人制度下的藥品流通和監(jiān)管系統(tǒng)都還有很大的發(fā)展空間，需要根據(jù)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的需要及時(shí)做出應(yīng)有的調(diào)整和改進(jìn)。制度的進(jìn)步和發(fā)展離不開(kāi)理論的指導(dǎo)，同樣任何一項(xiàng)藥物制度或條例的實(shí)施均離不開(kāi)監(jiān)管的把控，并及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題和解決問(wèn)題。在充分分析這些矛盾和問(wèn)題后，本文結(jié)合國(guó)外成熟經(jīng)驗(yàn)和國(guó)內(nèi)具體狀況的分析，期待對(duì)公共健康的發(fā)展有一定的促進(jìn)作用。