朱沛文，肖沖，2，任益鋒，吳昊，李芳，由鳳鳴，3

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610075； 2.成都中醫(yī)藥大學(xué)腫瘤學(xué)教研室，四川 成都 610075； 3.成都中醫(yī)藥大學(xué)腫瘤研究所，四川 成都 610075

中醫(yī)的“證”指機(jī)體在疾病狀態(tài)下正邪斗爭(zhēng)導(dǎo)致結(jié)構(gòu)、功能等失和的病理過(guò)程，貫穿于疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。病之初起以氣血失調(diào)、臟腑經(jīng)絡(luò)功能異常為主，隨著病程中正衰邪盛的加重，則表現(xiàn)出不同的證型。因正邪偏盛不同，“證”在疾病進(jìn)展中既會(huì)動(dòng)態(tài)變化[1]，也會(huì)演化出不同的疾病轉(zhuǎn)歸?！白C”的轉(zhuǎn)歸是疾病的固有屬性，探索并應(yīng)用“證”轉(zhuǎn)歸的普遍規(guī)律對(duì)指導(dǎo)辨證論治具有重要意義。

1 中醫(yī)對(duì)腫瘤“證”轉(zhuǎn)歸的認(rèn)識(shí)

“證”轉(zhuǎn)歸即為疾病定向演變的普遍規(guī)律，是疾病邪正相爭(zhēng)演變過(guò)程的具體體現(xiàn)，如傷寒的“六經(jīng)傳變”、溫病“三焦”傳變及“衛(wèi)氣營(yíng)血”傳變等，對(duì)病證定向演變的趨勢(shì)具有預(yù)測(cè)性。對(duì)病證演變的認(rèn)知主要包括兩點(diǎn)：一是病位傳變，以臟腑經(jīng)絡(luò)功能異常為基礎(chǔ)，形式多樣。如六經(jīng)傳變、衛(wèi)氣營(yíng)血傳變和三焦傳變多出現(xiàn)在外感疾病中；而經(jīng)絡(luò)、經(jīng)絡(luò)臟腑以及臟腑生克制化傳變等則更多出現(xiàn)在內(nèi)傷疾病中。二是病性的轉(zhuǎn)化，主要分為寒熱轉(zhuǎn)化和虛實(shí)轉(zhuǎn)化。寒熱轉(zhuǎn)化是病機(jī)性質(zhì)的轉(zhuǎn)化，其轉(zhuǎn)化實(shí)質(zhì)反映了疾病病程中的陰陽(yáng)消長(zhǎng)；虛實(shí)轉(zhuǎn)化則體現(xiàn)了病程中正邪的斗爭(zhēng)和消長(zhǎng)。

惡性腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移特性符合中醫(yī)對(duì)“證”轉(zhuǎn)歸中病性病位傳變的認(rèn)識(shí)。從病位傳變角度分析，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中對(duì)病邪由局部向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移如此描述：“虛邪之中人……留而不去則傳舍于絡(luò)脈……留而不去傳舍于經(jīng)……留而不去傳舍于腸胃……留而不去傳舍于腸胃之外募原之間。留著于脈，稽留而不去，息而成積?！闭f(shuō)明“正虛”是病邪轉(zhuǎn)移的根本原因。經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)則是病邪轉(zhuǎn)移的途徑，在各臟腑通過(guò)經(jīng)絡(luò)行使生理功能的同時(shí)，病理傳變也可通過(guò)經(jīng)絡(luò)完成。從病性傳變角度分析，腫瘤作為內(nèi)生邪毒，在機(jī)體內(nèi)與正相爭(zhēng)，耗損正氣，造成氣血津液虧虛，進(jìn)而臟腑失養(yǎng)，機(jī)體由實(shí)轉(zhuǎn)虛，邪毒易于擴(kuò)散，形成腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的基本條件。生理狀態(tài)下，氣行全身，遍及各處。如遇六淫侵染，情志不暢等阻礙氣機(jī)，導(dǎo)致氣滯、氣郁、氣逆等病理狀態(tài)，久而不愈，則易生腫塊。臨床上可觀察到多數(shù)腫瘤轉(zhuǎn)移的患者表現(xiàn)出不同程度的血瘀癥狀，亦反映出氣滯血瘀的環(huán)境改變?yōu)榘┒镜臄U(kuò)散和轉(zhuǎn)移提供了適宜的土壤。

2 轉(zhuǎn)移器官偏嗜的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)知

惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有明顯的器官偏嗜性，如：小細(xì)胞肺癌、肺腺癌傾向出現(xiàn)腦和骨轉(zhuǎn)移，消化道腫瘤傾向發(fā)生肝轉(zhuǎn)移及腹膜轉(zhuǎn)移，前列腺癌易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，發(fā)生在皮膚的黑色素瘤則傾向發(fā)生肺轉(zhuǎn)移等[2]。早在1889年，Paget[3]就提出種子與土壤學(xué)說(shuō)：特定的腫瘤細(xì)胞(種子)傾向于轉(zhuǎn)移到特定的靶器官(土壤)，只有土壤適合種子時(shí)才會(huì)生長(zhǎng)。1929年，Ewing提出“機(jī)械和解剖”學(xué)說(shuō)，試圖從解剖與供血關(guān)系等角度解釋腫瘤轉(zhuǎn)移器官偏嗜性。而后的諸多實(shí)驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)了此二種學(xué)說(shuō)的局限性，如經(jīng)典的B16黑色素瘤轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)：將熒光標(biāo)記的黑色素瘤細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi)，監(jiān)測(cè)到腫瘤細(xì)胞進(jìn)入肺、腎二臟，但最終僅在肺部發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)移灶等。近年的研究從微觀上闡釋了腫瘤轉(zhuǎn)移器官偏嗜性與原發(fā)灶的關(guān)系，如Rohan[4]等研究發(fā)現(xiàn)，表達(dá)ERB-B癌基因的乳腺癌細(xì)胞更傾向轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而表達(dá)CXCR2基因的乳腺癌細(xì)胞則傾向于轉(zhuǎn)移到趨化因子CXCL12表達(dá)豐富的肺部等，證實(shí)了原發(fā)灶腫瘤細(xì)胞與靶器官的分子特征對(duì)轉(zhuǎn)移器官偏嗜性的重要影響?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移器官偏嗜性機(jī)制認(rèn)知尚不完全明確，但原發(fā)灶腫瘤細(xì)胞(種子)和轉(zhuǎn)移靶器官(土壤)的重要性毋庸置疑。原發(fā)灶腫瘤細(xì)胞迥異的抗原特征、生長(zhǎng)速度等決定了其在侵襲性與對(duì)治療的反應(yīng)性等方面的高度異質(zhì)性，同時(shí)，靶器官微環(huán)境中復(fù)雜的成分與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控等也考驗(yàn)著腫瘤細(xì)胞到達(dá)靶器官后的適應(yīng)性。

縱觀腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生發(fā)展進(jìn)程，轉(zhuǎn)移器官偏嗜向前可溯源到比癌前病變更早期的腫瘤啟動(dòng)階段的微觀事件，向后則遞衍出特征性的轉(zhuǎn)移靶器官與臨床終點(diǎn)差異，貫穿于腫瘤病程始終。這與中醫(yī)對(duì)“證”轉(zhuǎn)歸的認(rèn)知相契合，為應(yīng)用“證”轉(zhuǎn)歸規(guī)律分析腫瘤轉(zhuǎn)移器官偏嗜的發(fā)生學(xué)提供了可能。

3 基于“證”轉(zhuǎn)歸認(rèn)識(shí)腫瘤轉(zhuǎn)移器官偏嗜

3.1 六經(jīng)傳變六經(jīng)外絡(luò)四肢關(guān)節(jié)，內(nèi)連臟腑，在發(fā)揮運(yùn)行全身氣血的生理功能時(shí)，病邪也通過(guò)相互勾連的經(jīng)絡(luò)在臟腑間傳變，表現(xiàn)出循經(jīng)傳變、由表入里、由陽(yáng)入陰等特征，如表里經(jīng)傳變、陰陽(yáng)經(jīng)傳變、手足經(jīng)傳變等，即為六經(jīng)傳變的具體體現(xiàn)。

經(jīng)絡(luò)緊密聯(lián)系的臟腑成為轉(zhuǎn)移靶器官的概率更大[5]，這一點(diǎn)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“機(jī)械和解剖”學(xué)說(shuō)互為印證。如肺居胸中、肝位膈下，兩臟分別有多條經(jīng)絡(luò)與他臟直接相連，而臨床可觀察到，肝、肺二臟都是消化道惡性腫瘤轉(zhuǎn)移偏嗜的主要器官，且二臟?；榘衅鞴佟?/p>

六經(jīng)傳變的規(guī)律對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的預(yù)后與治療具有一定預(yù)測(cè)性和啟發(fā)意義。如臨床可觀察到結(jié)直腸癌傾向轉(zhuǎn)移至肝臟，據(jù)統(tǒng)計(jì)，約20%患者首診結(jié)腸癌已發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[6]，而肝轉(zhuǎn)移則是結(jié)直腸癌患者病情惡化的關(guān)鍵階段。結(jié)直腸癌病位在陽(yáng)明經(jīng)，與肝臟所在的厥陰經(jīng)無(wú)直接交互，但陽(yáng)明經(jīng)多氣多血，其經(jīng)氣受到肝疏泄功能的調(diào)控；同時(shí)大腸與肝同屬腹氣街，經(jīng)氣于此縱橫匯通，形成如環(huán)無(wú)端的氣血網(wǎng)絡(luò)，陽(yáng)明經(jīng)因癌毒氣血失衡時(shí)，病邪易轉(zhuǎn)入厥陰，使得肝臟成為結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移偏嗜之地。諸多研究也表明，肝經(jīng)疏泄功能影響著腸癌轉(zhuǎn)移的位置和發(fā)展進(jìn)程。厥陰病常為六經(jīng)傳變的最后階段，肝轉(zhuǎn)移亦為結(jié)直腸癌病程最后階段。吳謙言：“厥陰者為陰盡陽(yáng)生之臟，邪至其經(jīng)，從陰化寒，從陽(yáng)化熱，故其為病，陰陽(yáng)錯(cuò)雜，寒熱混淆也?！苯Y(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者常出現(xiàn)腹瀉與便秘交替，下利膿血，里急后重，舌淡苔白，脈沉細(xì)等寒熱錯(cuò)雜癥狀。其病機(jī)錯(cuò)綜復(fù)雜，總體屬正虛邪實(shí)，若陰寒極盛，陽(yáng)氣衰微，則可能出現(xiàn)陰盛格陽(yáng)證，陰陽(yáng)離決，屬危重之候，提示醫(yī)家這一階段當(dāng)從厥陰辨治[7-9]。

3.2 藏象與五行生克藏象學(xué)說(shuō)以陰陽(yáng)五行學(xué)說(shuō)為基石，闡釋了臟腑生理、病理變化之間的聯(lián)系，臟腑病邪的傳變與五行生克制化規(guī)律有密切聯(lián)系。

臟腑的生理特性是決定其是否會(huì)成為腫瘤轉(zhuǎn)移偏嗜器官的重要因素?！邦^為諸陽(yáng)之會(huì)”“腦為髓之?！保X部氣血匯聚，因此極易成為腫瘤轉(zhuǎn)移的靶器官；肺朝百脈且為嬌臟，所以通過(guò)血脈傳舍的腫瘤細(xì)胞極易到達(dá)肺臟并在此生長(zhǎng)；中醫(yī)藏象學(xué)說(shuō)認(rèn)為肝藏血，其內(nèi)血行緩慢，癌毒稽留，易成瘀血。血瘀證既是臨床上常見(jiàn)的腫瘤證型，也是最易發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤證型之一。研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤晚期患者高凝狀態(tài)與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)在臨床防治腫瘤轉(zhuǎn)移中已得到充分體現(xiàn)。活血化瘀類中藥能夠有效改善腫瘤患者的血流動(dòng)力學(xué)，減少癌栓形成及改善局部微循環(huán)障礙，有效抑制腫瘤細(xì)胞向遠(yuǎn)處侵襲[10-11]。

在具有生理功能聯(lián)系的一對(duì)臟腑中，惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移常表現(xiàn)出由里入表，由腑及臟的規(guī)律，提示預(yù)后不佳。如肺與大腸互為表里，結(jié)直腸癌易出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，而肺癌卻較少發(fā)生腸轉(zhuǎn)移。而存在生克關(guān)系的臟腑中，惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移常遵循“母病及子”的規(guī)律。如腎為肺之子臟，且主骨生髓，而腦為髓之海，臨床可見(jiàn)腦、骨為肺癌轉(zhuǎn)移偏嗜器官，實(shí)為母病及子的表現(xiàn)[12-13]。而結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移則體現(xiàn)了乘侮傳變：肺與大腸互為表里，同屬金系，肝屬木系為金所克。腸癌初起邪毒熾盛，金旺乘木，此時(shí)癌毒易傳變至肝，形成轉(zhuǎn)移灶；至疾病后期正氣耗損，金不能克木反被其制，則見(jiàn)肝木乘土侮金，提示疾病惡化，預(yù)后不佳[14]。因此，可在腸癌早期“治土護(hù)木”，保肝以預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移。

3.3 衛(wèi)氣營(yíng)血傳變?nèi)~天士著《溫?zé)嵴摗?，建立衛(wèi)氣營(yíng)血辨證體系，總結(jié)出“衛(wèi)之后方言氣，營(yíng)之后方言血”的疾病傳變規(guī)律，反映了溫?zé)岵“l(fā)展過(guò)程病邪由淺入深的傳變趨勢(shì)，指出在病變由微觀改變到出現(xiàn)宏觀表現(xiàn)的病程中，臟腑功能由亢奮走向衰竭[15]。

以胃癌為例，長(zhǎng)期飲食不節(jié)、情志失調(diào)容易導(dǎo)致氣滯、痰濕、瘀血蘊(yùn)結(jié)胃脘，若再受到“幽門螺桿菌”等外邪入侵，久之正氣不足，則致使黏膜潰爛，難以修復(fù)。在微觀下表現(xiàn)出胃黏膜的腸上皮化生、異型增生等病變，形成癌前病變的基礎(chǔ)[16]。與病邪侵入衛(wèi)氣，衛(wèi)氣失守，病邪由衛(wèi)轉(zhuǎn)氣的過(guò)程相應(yīng)。邪在氣分，正氣不足以?shī)^起抗邪，則病邪向營(yíng)分傳變，氣滯、痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物堆積，逐漸形成有形病灶，阻礙津液輸布、血液暢行，導(dǎo)致痰凝血瘀。此時(shí)病邪深入血分，表現(xiàn)為病灶增長(zhǎng)甚至循經(jīng)轉(zhuǎn)移。而作為胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移偏嗜的主要途徑，淋巴系統(tǒng)參與人體水液代謝與免疫功能調(diào)節(jié)，屬中醫(yī)膜系[17]。機(jī)體的膜系與脈絡(luò)廣布全身，共同起到運(yùn)行營(yíng)衛(wèi)氣血、充養(yǎng)全身的重要生理作用，而一旦受到癌毒侵襲，便極易成為其向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的通道。臨床可觀察到，進(jìn)展期胃癌的淋巴轉(zhuǎn)移率高達(dá)70%，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和原發(fā)癌灶的浸潤(rùn)深度呈正相關(guān)。故防治胃癌轉(zhuǎn)移當(dāng)從調(diào)暢營(yíng)血、氣血輸布運(yùn)行著手，重視扶助正氣以抗邪。

3.4 癌毒特性與轉(zhuǎn)化“證”轉(zhuǎn)歸可闡釋腫瘤轉(zhuǎn)移器官偏嗜的一般規(guī)律，然不同患者體質(zhì)與受邪情況各有差異，腫瘤轉(zhuǎn)移的器官偏嗜性也會(huì)受到癌毒本身的特性與轉(zhuǎn)化規(guī)律等影響。

臨床上可觀察到，大多數(shù)腫瘤轉(zhuǎn)移相較于三陽(yáng)經(jīng)，更偏嗜三陰經(jīng)所主臟器：如三陰經(jīng)所主的肺、心包、肝等器官較三陽(yáng)經(jīng)所主的大腸、小腸、膽等臟器更易成為腫瘤轉(zhuǎn)移偏嗜之處。這與可能與腫瘤形成“陽(yáng)化氣，陰成形”的特性密切相關(guān)，因腫瘤的形成賴“陰成形”，癌毒更容易在陽(yáng)衰陰盛的部位聚集。此外，癌毒熾盛，喜穿膜侵襲、附膜生長(zhǎng)，故臨床惡性腫瘤亦常見(jiàn)心包與胸膜、腹膜腔等轉(zhuǎn)移。

現(xiàn)代研究認(rèn)為，轉(zhuǎn)移前微環(huán)境(pre-metastatic niches，PMNs)的形成是導(dǎo)致惡性腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。腫瘤細(xì)胞來(lái)源的外泌體既是靶器官微環(huán)境重塑而形成PMNs的必要物質(zhì)，也是在PMNs中誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移器官偏嗜的重要因素。Zeng[21]等發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌細(xì)胞來(lái)源的外泌體miR-25-3p通過(guò)靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞的KLF2/4，可促進(jìn)血管生成，增加血管通透性，進(jìn)而增加誘導(dǎo)結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移至肝、肺二臟的概率。中醫(yī)古籍中對(duì)PMNs雖無(wú)明確論述，但如“邪之所湊，其氣必虛”實(shí)已揭示了PMNs在癌毒影響下“正虛”的本質(zhì)。諸多研究已證實(shí)中醫(yī)藥對(duì)PMNs具有顯著的調(diào)節(jié)作用，干預(yù)PMNs或可成為中醫(yī)藥防治腫瘤轉(zhuǎn)移的“靶點(diǎn)”[22]。

4 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，隨著對(duì)腫瘤病理生理以及發(fā)生發(fā)展機(jī)制理解的加深，對(duì)腫瘤的藥物干預(yù)逐漸從單純細(xì)胞毒性攻擊過(guò)渡到分子靶向調(diào)節(jié)的“個(gè)體精準(zhǔn)治療”模式。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)辨證論治，在個(gè)體治療上具有天然的優(yōu)勢(shì)。目前中西醫(yī)在臨床上均無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)腫瘤將轉(zhuǎn)移的部位，但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已證明，中醫(yī)藥對(duì)抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)甚至減滅癌細(xì)胞有積極作用，同時(shí)通過(guò)改善免疫功能，調(diào)整臟腑功能以及機(jī)體微環(huán)境，改變腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的“土壤”，起到延緩復(fù)發(fā)、防治轉(zhuǎn)移的作用。靈活應(yīng)用中醫(yī)“證”轉(zhuǎn)歸規(guī)律，分析腫瘤轉(zhuǎn)移偏嗜的一般規(guī)律，有利于指導(dǎo)中醫(yī)藥防治腫瘤轉(zhuǎn)移：一是對(duì)易發(fā)生轉(zhuǎn)移的原發(fā)病灶演變進(jìn)程進(jìn)行阻斷，二是改善轉(zhuǎn)移靶器官微環(huán)境以“先安未受邪之地”。