陳麗新，梁偉

（哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150076）

玄參又名元參、黑參，為玄參科植物玄參（Scrophularia ningpoensis Hemsl.）的干燥根，最早記載于東漢《神農(nóng)本草經(jīng)》[1]，但沒有詳細(xì)說明其藥用部位，后于《名醫(yī)別錄》[2]中記載了玄參干燥根為藥用部位。

玄參分布廣泛，變異性較大，多產(chǎn)于河北南部、湖南、湖北、安徽、山西等地。其味甘、苦、咸，性微寒；具有清熱養(yǎng)陰、軟堅(jiān)散結(jié)的功效，用于溫毒發(fā)斑、熱病、便秘、目赤、白喉、津傷和瘰疬等癥[3]。玄參的活性成分有環(huán)烯醚萜苷、苯丙素、多糖、黃酮和有機(jī)酸等，具有保護(hù)心腦血管、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、肝保護(hù)和降血糖等現(xiàn)代藥理學(xué)作用。臨床用于治療心腦血管疾病、糖尿病和甲亢[4,5]等。

1 化學(xué)成分

1.1 環(huán)烯醚萜苷類

環(huán)烯醚萜苷是玄參中含量豐富且結(jié)構(gòu)獨(dú)特的一類成分，具有抗癌、抗炎和肝保護(hù)等作用。根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)，可將環(huán)烯醚萜苷類化合物分為環(huán)戊烷型環(huán)烯醚萜苷、環(huán)戊烯型環(huán)烯醚萜苷、環(huán)氧環(huán)戊型環(huán)烯醚萜苷和變異環(huán)烯醚萜苷。

環(huán)戊烷型環(huán)烯醚萜苷成分主要有哈巴苷、哈巴俄苷、6-O--D-吡喃半乳糖哈巴俄苷、6” -O-乙酰基哈巴苷、6” -O-咖啡酰哈巴苷和6” -O-阿魏酰哈巴苷等[6,7]。環(huán)戊烯型環(huán)烯醚萜苷成分主要有桃葉珊瑚苷、京尼平苷酸、單蜜力特苷[8]和scrophulninoside A等。環(huán)氧環(huán)戊型環(huán)烯醚萜苷成分包含梓醇、地黃苷A、二氫梓醇、6-O-甲基梓醇、methoxylscrophuloside B4、scrophuloside A4和scrophuloside A5等[8-10]。

1.2 苯丙素類

作為玄參的活性成分之一，苯丙素類化合物多以苷的形式存在，具有抗氧化、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用。有研究表明浙玄參中苯丙素苷的功效成分主要為毛蕊花糖苷和安格洛苷C[11]。劉洪毓等[12]采用UPLC-MS技術(shù)檢測玄參中苯丙素類化合物，通過對比保留時(shí)間與質(zhì)荷比，從玄參中發(fā)現(xiàn)9個(gè)苯丙素苷類化合物分別為柳杉酚、毛蕊花糖苷、斬龍劍苷A、3-O-乙?；?2-O-阿魏?；?-L-鼠李糖、安格洛苷C、賽斯坦苷F、賽斯坦苷D和4-甲氧基甲基苯酚。Chen等[13]采用HPLC/ESI-QTOF-MS/MS技術(shù)從玄參中鑒定出acretoside、6-O-caffeoyl--D-fructofurano-syl-(2→1)--D-glucopyranoside、sibirioside A、ningposide C、angoroside C、ningposide A、ningposide B、cis-martynoside、cistanoside D、decaffeoylacteoside、cistanoside F、darendoside B和isoangoroside C等19個(gè)苯丙素苷類化合物。

1.3 黃酮類

黃酮類化合物在自然界中廣泛存在，其生物活性豐富，如肝保護(hù)作用、抗腫瘤及抗氧化等。劉鵬等[14]基于多種色譜技術(shù)從玄參中分離出4種黃酮類化合物，包括柰素、木犀草素、5,6,7,4′-四甲氧基黃酮和6′-羥基-2′,3′,4,4′-四甲氧基查爾酮。Li等[15]從玄參葉片中首次分離出2種黃酮類化合物nepitrin和homoplantaginin。

1.4 苯甲醇苷類及苯乙醇苷類

周夢楠等[16]從玄參中分離出的化合物中鑒定出1個(gè)新的苯甲醇苷類化合物，即芐基--D-(3” ,6” -二-O-乙?；?葡萄糖苷?；粲穹宓萚17]采用多種柱色譜法從玄參中分離鑒定出6個(gè)苯乙醇苷類化合物，分別為6” -O-桂皮?；蛙铡哺缌_苷B、安哥羅苷C、玄參苷B1、2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)乙基-O--L-吡喃阿拉伯糖基-(1→6)-O--L-吡喃鼠李糖基-(1→3)--D-吡喃葡萄糖苷和達(dá)倫代黃芩苷B，其中玄參苷B1是首次從玄參中發(fā)現(xiàn)。陳向陽等[10]采用UPLC-LTQ-Orbitrap HRMS法從玄參水提物中鑒定出1個(gè)苯甲醇苷類化合物，即苯甲基-6-O--L-吡喃阿拉伯糖--D-吡喃葡萄糖苷；3個(gè)苯乙醇苷類化合物，即-(3-羥基-4-甲氧基苯)-乙基-6-O--L-吡喃鼠李糖-(1→3)-O--D-吡喃葡萄糖苷、去阿魏?；投碥蘸蚿henethyl-primeveroside。

1.5 多糖類

玄參多糖是由半乳糖醛酸、葡萄糖、甘露糖、鼠李糖、半乳糖和阿拉伯糖這6種單糖成分組成[18,19]，具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤等作用。馬舒?zhèn)サ萚20]采用苯酚硫酸法和高效液相色譜法研究不同提取方法對玄參多糖的提取率、純度和單糖組分的影響，發(fā)現(xiàn)酶輔助提取法獲得的多糖得率（7.35%±0.43%）最高，純度為54.43%±3.43%，單糖中葡萄糖醛酸（12.1%）和半乳糖酸（8.8%）含量也最高。玄參多糖經(jīng)炮制后其含量發(fā)生變化，方學(xué)敏等[21]采用苯酚硫酸法測定出玄參生品多糖含量為64.89%，炮制品多糖含量為65.90%，表明玄參經(jīng)炮制后，多糖含量升高。

1.6 其他成分

有研究表明，除上述6種成分外，在玄參中還發(fā)現(xiàn)其他成分，如有機(jī)酸類（咖啡酸、對香豆酸、肉桂酸及阿魏酸）[22,23]，二萜類（麥冬皂苷D、Scrodentoid G和Scrodentoid F）[9,24]，生物堿類（尿嘧啶、ningpoensine A、ningpoensine B、pterolactam、methyl-L-pyroglutamate及11-isopropylcytisine）[14,25]，揮發(fā)油（-Hydroxylauric acid、Linalyl propionate及-Copaen-4--ol）[26]，香豆素（東莨菪苷、hymexelsin及8-羥基香豆素）[12]等也作為玄參的生物活性成分存在。

2 藥理作用

2.1 保護(hù)心血管系統(tǒng)

有研究表明，玄參提取物對自發(fā)性高血壓心衰大鼠的降壓作用主要通過降低血管壁厚度，抑制SRH大鼠血管活性因子NA、AngⅡ、TXB2和ET-1，以及抑制ERK 1/2、JNK和p38 MAPK 3種途徑來發(fā)揮降壓及抗動(dòng)脈硬化作用并預(yù)防高血壓心室重構(gòu)[27,28]。李亞娟等[29]研究發(fā)現(xiàn)玄參提取物預(yù)處理后，對AngⅡ、PGF 2、DA和血管加壓素產(chǎn)生抑制作用，并抑制無鈣高鉀液中Ca2+內(nèi)流引起的血管收縮作用，其作用機(jī)制與血管平滑肌鉀通道、鈣通道及細(xì)胞內(nèi)鈣濃度相關(guān)。此外玄參總黃酮苷元也具有降壓，改善微循環(huán)及毛細(xì)血管通透性的作用[30]。

玄參環(huán)烯醚萜苷具有抗腦缺血損傷作用。環(huán)烯醚萜苷通過降低腦梗死體積，抑制神經(jīng)元凋亡，改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超微結(jié)構(gòu)損傷，降低GRP78、CHOP和Caspase-12表達(dá)，發(fā)揮其對腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[31,32]。Ye等[33]采用MTT法、蛋白印跡法及實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄PCR法研究玄參環(huán)烯醚萜苷的神經(jīng)保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)其機(jī)制是通過增加SERCA2 mRNA表達(dá)、維持鈣的平衡及抑制細(xì)胞凋亡來減輕大鼠腦缺血再灌注損傷。

玄參活性成分保護(hù)心血管系統(tǒng)作用還體現(xiàn)在抗氧化、抗心肌凋亡等。Woo等[34]研究發(fā)現(xiàn)玄參治療后使TAC引起的壓力過載性心衰小鼠死亡率降低，心臟抗氧化防御系統(tǒng)活性增強(qiáng)。梁儉等[35]研究玄參環(huán)烯醚萜總苷抑制心肌梗死模型大鼠心肌細(xì)胞凋亡作用，發(fā)現(xiàn)環(huán)烯醚萜總苷通過抑制Caspase-8、Caspase-9和Caspase-12相關(guān)的3條凋亡通路，從而抑制Caspase-3的激活，起到抗心肌細(xì)胞凋亡作用。

2.2 抗炎

玄參提取物通過多種途徑發(fā)揮抗炎作用。有研究發(fā)現(xiàn)，玄參提取物影響IL-6、IL-5、IL-13、IL-17、IL-1和TNF-等炎癥因子表達(dá)，并且可能與調(diào)控NF-B信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化有聯(lián)系[19,36]。吳庭等[37]研究發(fā)現(xiàn)玄參提取物可以使UVB誘導(dǎo)的光損傷HaCaT細(xì)胞的NLRP3、Caspase-1、IL-1和ASC蛋白表達(dá)降低，從而抑制NLRP3/IL-1信號通路發(fā)揮抗炎作用。玄參提取物中2-乙酰安格洛苷C、安哥羅苷B和安哥羅苷C對脂多糖誘導(dǎo)的BV2細(xì)胞有抗炎作用，并進(jìn)行NO抑制試驗(yàn)，其抑制率分別為60.79%、61.29%和60.52%[16]。

2.3 抗氧化

近年來，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)玄參多糖具有抗氧化能力。丁平剛等[38]采用復(fù)合酶法提取玄參多糖并研究其抗氧化活性，發(fā)現(xiàn)多糖濃度在0.5~2.5 mg/mL范圍內(nèi)與DPPH清除率具有較強(qiáng)的量效關(guān)系，具有一定的抗氧化能力。馬舒?zhèn)サ萚20]發(fā)現(xiàn)采用酶輔助法獲得的玄參多糖具有較強(qiáng)的DPPH自由基清除能力、超氧陰離子自由基清除能力和還原能力，而羥基自由基清除不穩(wěn)定，且與多糖含量不成正比，表明其抗氧化能力可能與單糖組分比例相關(guān)。Azadeh等[39]研究了玄參中flavaioside的抗氧化能力，以DPPH清除活性、ABTS清除活性、磷鉬法和金屬螯合活性為指標(biāo)進(jìn)行體外抗2型糖尿病實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)flavaioside對DPPH和ABTS清除效果好，并抑制-葡萄糖苷酶活性，發(fā)揮其抗2型糖尿病潛能和抗氧化作用。

2.4 抗腫瘤

冷地玄參提取物對人乳腺癌細(xì)胞具有抗腫瘤作用，其作用機(jī)制是下調(diào)HER2和MCL-1的表達(dá)，上調(diào)Caspase-3和Caspase-9的表達(dá)，阻滯細(xì)胞周期并抑制腫瘤細(xì)胞生長[40]。另有研究發(fā)現(xiàn)玄參提取物對甲狀腺癌SW479細(xì)胞增值有抑制作用，且BCL-2和C-myc基因水平下調(diào)趨勢和藥物濃度呈比例，表明玄參抗甲狀腺癌作用與BCL-2和C-myc表達(dá)有關(guān)[41]。周夢楠等[16]通過評估玄參化學(xué)成分對HepG2、A549和4 T1 3種腫瘤細(xì)胞系的體外抗腫瘤活性，發(fā)現(xiàn)反式-咖啡酸甲酯（IC50=19.46±0.48mol/L）和反式-對羥基肉桂酸甲酯（IC50=46.10±1.21mol/L）對HepG2有細(xì)胞毒性。

2.5 肝保護(hù)

肝臟是調(diào)節(jié)人體代謝功能的主要器官，具有生物轉(zhuǎn)化和解毒的功能，肝臟損傷會(huì)影響人體健康。有研究發(fā)現(xiàn)[42-44]，玄參水提物對小鼠急性肝損傷具有保護(hù)作用，作用機(jī)制為降低肝臟指數(shù)、ALT、AST、MAD及鈣蛋白酶Ⅰ水平等，增強(qiáng)GSH、Bcl-2、SOD和GSH-Px活性，并通過抑制肝細(xì)胞LPO、細(xì)胞凋亡及脂質(zhì)過氧化等發(fā)揮肝保護(hù)作用。劉青坡等[8]采用MTT法檢測出玄參桃葉珊瑚苷作用于人肝細(xì)胞HL-7702后其成活率為77%，表明其具有肝保護(hù)作用。玄參中苯丙素苷對急性肝損傷大鼠的肝保護(hù)作用，可能與調(diào)控肝細(xì)胞凋亡有關(guān)，其可能的機(jī)制為上調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，下調(diào)Fas/Fas L的表達(dá)[45]。

2.6 降血糖

玄參多糖具有降血糖作用，高劑量的玄參多糖可以顯著改善2型糖尿病大鼠的糖脂代謝功能、提高機(jī)體氧化能力、增加胰島素分泌量[46]。鄭園園等[47]通過Western blotting法檢測肝胰島素通路相關(guān)蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)玄參多糖可以通過調(diào)節(jié)肝胰島素信號通路來改善2型糖尿病大鼠代謝功能，主要表現(xiàn)為玄參多糖使2型糖尿病大鼠FBG、GHb、ALT、AST和CREA等水平降低，HDL-C、FINS、C-肽和SOD等水平升高，從而活化IRS-2/PI3K/Akt信號通路，升高（PPAR-）和GLUT-4表達(dá)水平。田金鳳等[48]采用HepG2葡萄糖消耗和MTT實(shí)驗(yàn)檢測玄參提取物的降糖作用，發(fā)現(xiàn)哈巴俄苷對葡萄糖消耗能力最強(qiáng)，降糖活性最好。

2.7 其他藥理作用

除上述作用外，玄參還具有抗菌活性、免疫調(diào)節(jié)等作用。Anna等[49]研究發(fā)現(xiàn)玄參提取物的最小抑菌濃度在6.25~50.00 mg/mL范圍內(nèi)，且對腸桿菌O157:H7和植物乳桿菌敏感性最強(qiáng)。Valadbeigi等[50]采用圓盤擴(kuò)散瓊脂法和稀釋法測定玄參不同濃度的提取物對大腸埃希菌的抑菌活性，發(fā)現(xiàn)濃度為800 mg/mL和400 mg/mL的乙醇提取物以及高濃度沸水提取物具有抗菌作用。李自輝等[51]通過計(jì)算正常生理狀態(tài)和環(huán)磷酰胺所致免疫功能低下小鼠胸腺和脾腺指數(shù)，測定其免疫功能及血清溶血素含量等，結(jié)合體外測定脾細(xì)胞增殖反應(yīng)及炎癥因子的分泌量，發(fā)現(xiàn)玄參水提物增強(qiáng)了正常生理狀態(tài)和環(huán)磷酰胺所致免疫低下小鼠的免疫功能。

3 展望

玄參是大宗常用藥材，來源廣泛，化學(xué)成分豐富，具有清熱養(yǎng)陰、軟堅(jiān)散結(jié)的功效，被廣泛用于治療心腦血管疾病、糖尿病、腎病和甲狀腺功能亢進(jìn)等，在醫(yī)藥領(lǐng)域的市場不斷擴(kuò)展。目前，玄參的活性成分研究主要集中于環(huán)烯醚萜苷類成分和苯丙素類成分，并取得了顯著的成果，而對其他化學(xué)成分研究較為局限；其藥理作用研究不夠深入，且作用機(jī)制有待完善。故今后可以利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)結(jié)合中醫(yī)藥理論指導(dǎo)，對玄參成分、作用機(jī)制及安全性進(jìn)行深入研究，為中藥玄參的新藥研發(fā)及藥用資源合理利用奠定基礎(chǔ)。