樊曉婷 張俊

1 大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，大連 116044；2 泰州市人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，泰州 225300

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一類起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，可以發(fā)生于任何部位，但以胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN）最常見(jiàn)，好發(fā)部位依次為胰腺、直腸和胃，小腸少見(jiàn)，根據(jù)2019 年世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的消化系統(tǒng)NEN 分類和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[1]，其病理類型分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）、神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）和混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其中NET 包括G1、G2、G3 3 個(gè)級(jí)別。

手術(shù)是治愈NET 的唯一方法。然而，能否手術(shù)取決于腫瘤的大小、鄰近組織的浸潤(rùn)情況以及腹部主要血管的受累情況，進(jìn)展期的NET 往往失去了手術(shù)的機(jī)會(huì)。肽受體放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）是針對(duì)不能手術(shù)、系統(tǒng)性治療效果欠佳但生長(zhǎng)抑素受體（somatostatin receptors，SSTR）過(guò)表達(dá)的NET 患者的一種有效和安全的治療方法，其可明顯延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存（progression free survival，PFS）期和總生存（overall survival，OS）期[2]。然而PRRT 只能使少數(shù)患者達(dá)到疾病客觀緩解[3]，多數(shù)NET 患者的病情仍會(huì)進(jìn)展，治療策略需要進(jìn)一步改進(jìn)。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究報(bào)道了PRRT 聯(lián)合治療的新方案。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)臨床研究，對(duì)NET 的PRRT 新策略研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PRRT 原理和臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

生長(zhǎng)抑素（somatostatin，SST）是一種多肽，其主要存在于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道和內(nèi)分泌腺，對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)和包括細(xì)胞生長(zhǎng)在內(nèi)的多種生理功能產(chǎn)生抑制作用。目前，已發(fā)現(xiàn)有5 種SSTR 亞型，即SSTR1～SSTR5。絕大部分NET 過(guò)表達(dá)SSTR，主要是SSTR2，其已成為NET 治療的重要靶點(diǎn)之一[4]。PRRT 是通過(guò)放射性核素標(biāo)記SST 類似物與NET 細(xì)胞上的SSTR2 特異性結(jié)合，對(duì)腫瘤細(xì)胞造成輻射損傷，以殺死腫瘤細(xì)胞或抑制其生長(zhǎng)。

目前，歐洲國(guó)家和美國(guó)食品藥物管理局已經(jīng)批準(zhǔn)將發(fā)射β 射線的放射性核素標(biāo)記的SST 類似物177Lu-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-蘇氨酸8-奧曲肽（177Lu-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid-D-Phe1-Tyr3-octreotate，177Lu-DOTATATE）用于不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移的、分化良好、且SSTR 表達(dá)陽(yáng)性的GEP-NET 成人患者的治療[5]。德國(guó)一項(xiàng)對(duì)450 例NET患者的前瞻性研究結(jié)果表明，PRRT 對(duì)G1～G2 型NET 是一種有效的治療方法，無(wú)論患者之前是否接受過(guò)治療，PRRT較其他治療方法延長(zhǎng)了患者的生存期，且不良反應(yīng)輕微[6]。最近發(fā)表的NETTER-R 國(guó)際多中心回顧性研究結(jié)果顯示，110 例胰腺NET 患者接受177Lu-DOTATATE PRRT 后中位OS 期為41.4 個(gè)月，其中62 例可評(píng)估療效的患者中位PFS期為24.8 個(gè)月，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為40.3%，均為部分緩解，未出現(xiàn)導(dǎo)致治療終止的不良反應(yīng)[7]。

Zhang 等[8]對(duì)PRRT 治療NET 的療效進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果表明，PRRT 是一種有效的治療方法，各研究中心的PRRT 方案和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)有所不同，總體的疾病緩解率為20% ～30%，完全緩解患者仍然少見(jiàn)。因此，需要找到更好的PRRT 方案，以進(jìn)一步提高NET 患者的長(zhǎng)期療效。

2 PRRT 聯(lián)合治療策略

2.1 聯(lián)合化療藥物提高腫瘤輻射敏感性

化療藥物能夠提高腫瘤細(xì)胞的輻射敏感性，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用亦隨之增加。對(duì)于細(xì)胞增殖核抗原Ki-67＜20%的低級(jí)別NET 患者，PRRT 可獲得較高的ORR 和較長(zhǎng)的PFS 期。隨著NET 分級(jí)的升高（Ki-67＞ 10%～20%），SSTR的表達(dá)降低，葡萄糖代謝增加，PET/CT 顯示18F-FDG 攝取增高，提示腫瘤具有更強(qiáng)的侵襲性[9]，此時(shí)PRRT 不足以控制疾病進(jìn)展，需要優(yōu)化治療策略?？ㄅ嗨麨I是5-氟尿嘧啶（5-FU）的前體藥物，對(duì)侵襲性或輻射抵抗性疾病有治療效果。盡管目前多數(shù)研究未對(duì)NET 患者進(jìn)行分層分析，但177Lu-PRRT 與卡培他濱聯(lián)合治療仍顯示了較低的不良反應(yīng)率和較高的疾病控制率（disease control rate，DCR）及較長(zhǎng)的PFS 期[9]。Parghane 等[10]的研究也發(fā)現(xiàn)，177Lu-DOTATATE聯(lián)合卡培他濱-替莫唑胺（Capecitabine-Temozolomide，CAPTEM）方案可以有效控制較高級(jí)別NET 患者的癥狀，PFS 期和OS 期延長(zhǎng)，且無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，對(duì)于高級(jí)別NET 患者，化療藥物聯(lián)合PRRT 可能是一個(gè)較好的選擇。

2.2 177Lu 與90Y 聯(lián)合治療

90Y 和177Lu 是PRRT 最常用的2 種放射性核素，可單獨(dú)使用或者聯(lián)合使用治療NET。90Y 發(fā)射的β 粒子能量較高（最大2.27 MeV），射程較長(zhǎng)（最大10 mm），腎臟毒副反應(yīng)較大；177Lu 發(fā)射的β 粒子能量較低（最大0.497 MeV），射程較短（最大2～4 mm），腎臟毒副反應(yīng)較小。2 種核素聯(lián)合應(yīng)用可以發(fā)揮它們的互補(bǔ)作用，提高對(duì)不同大小腫瘤的治療效果。Baum 等[11]對(duì)NET 患者進(jìn)行了177Lu 與90Y 聯(lián)合治療的研究，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療患者的中位PFS 期為64 個(gè)月，高于177Lu 單獨(dú)治療的44 個(gè)月和90Y 單獨(dú)治療的24 個(gè)月，提示二者聯(lián)合治療NET 具有優(yōu)勢(shì)。但在另一項(xiàng)納入782例NET 患者的研究中，50%的患者接受了177Lu 與90Y 聯(lián)合治療，結(jié)果顯示，患者中位OS 期為56 個(gè)月，177Lu 和90Y單獨(dú)治療的患者中位OS 期分別為48 個(gè)月和57 個(gè)月[12]。因此，2 種核素聯(lián)合治療的療效是否更好還需要更多的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.3 PRRT 用于術(shù)前的輔助治療

手術(shù)為NET 的首選治療方案，可行手術(shù)切除的GEP-NET患者的5 年生存率超過(guò)60%，而不可行手術(shù)切除患者的5 年生存率則下降至30%以下。對(duì)于不可行手術(shù)切除的原發(fā)腫瘤，可選擇先行PRRT，待腫瘤縮小后再行手術(shù)治療。最近Parghane 等[13]對(duì)57 例原發(fā)腫瘤因血管受累而無(wú)法切除的GEP-NET 患者進(jìn)行了177Lu-DOTATATE 治療，治療后有15 例（26.3%）患者的腫瘤可行手術(shù)切除。這意味著對(duì)于難以行手術(shù)切除的GEP-NET 患者，PRRT 可以作為新輔助治療手段降低腫瘤負(fù)荷，提高手術(shù)切除率。

2.4 聯(lián)合DNA 損傷修復(fù)抑制劑提高腫瘤細(xì)胞輻射敏感性

PRRT 的機(jī)制是將發(fā)射β 射線的放射性核素（如177Lu 或90Y）標(biāo)記SST 類似物與SSTR 表達(dá)陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞結(jié)合，發(fā)射的β 粒子導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)DNA 單鏈和雙鏈斷裂，阻礙DNA 轉(zhuǎn)錄和（或）復(fù)制，若其自身修復(fù)失敗會(huì)最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。因此，通過(guò)抑制損傷修復(fù)以增加腫瘤細(xì)胞輻射敏感性可能是提高PRRT 療效的策略之一。

2.4.1 聯(lián)合哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑

mTOR 是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，是惡性腫瘤的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白之一，磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/mTOR（PI3K/Akt/mTOR）通路的激活對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖和腫瘤的進(jìn)展至關(guān)重要。mTOR 抑制劑除了具有抗腫瘤細(xì)胞增殖、促細(xì)胞凋亡的作用外，還能抑制DNA 損傷修復(fù)，提高腫瘤細(xì)胞的輻射敏感性。

依維莫司是一種強(qiáng)效的mTORC1 抑制劑，目前美國(guó)食品藥物管理局已經(jīng)批準(zhǔn)其用于治療不可手術(shù)切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性的、分化良好的進(jìn)展期胰腺、非功能性胃腸道和肺源NET 成人患者。mTORC1 是mTOR 形成的復(fù)合體之一，控制蛋白質(zhì)翻譯、抑制細(xì)胞自噬、調(diào)節(jié)DNA 轉(zhuǎn)錄和DNA 損傷的修復(fù)。Exner 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)放療相比，依維莫司與放療聯(lián)合應(yīng)用療效更好，因此推測(cè)依維莫司可能具有輻射增敏作用，對(duì)PRRT 結(jié)果產(chǎn)生有利影響。此外，依維莫司的治療不會(huì)增加177Lu-DOTATATE PRRT 的腎臟和血液學(xué)毒性，兩者聯(lián)合使用安全，這已經(jīng)在Zellmer等[15]的研究中得到證實(shí)。

新型的PI3K 和mTOR 雙重抑制劑PF-04691502 可抑制PI3K/Akt/mTOR 通路中的多個(gè)靶點(diǎn)，與依維莫司相比可能更具優(yōu)勢(shì)，但多個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其不良反應(yīng)較大[16]，作為單一藥物應(yīng)用于臨床受限。但是由于其具有輻射增敏作用，可以與放療聯(lián)合應(yīng)用于腫瘤的治療。Chow 等[16]發(fā)現(xiàn)，與PF-04691502 或單獨(dú)放療相比，PF-04691502 聯(lián)合放療可以提高對(duì)NET 細(xì)胞的殺傷作用，并通過(guò)減少給藥劑量來(lái)減少不良反應(yīng)。因此，PRRT 聯(lián)合PF-04691502 是一種潛在的治療方法，或可以改善GEP-NET 患者的DCR 和延長(zhǎng)PFS 期。

2.4.2 聯(lián)合聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑

PARP 是一種關(guān)鍵的DNA 修復(fù)酶，研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PARP 家族中的PARP-1 可被不同類型的DNA 損傷激活，包括單鏈斷裂、DNA 交聯(lián)、復(fù)制叉停滯和雙鏈斷裂[17]。PARP 抑制劑可以抑制DNA 損傷的修復(fù)，從而提高腫瘤細(xì)胞對(duì)PRRT 的輻射敏感性[3]。Cullinane 等[3]對(duì)表達(dá)SSTR2的大鼠胰腺外分泌腫瘤AR42J 模型的研究結(jié)果表明，與單獨(dú)使用177Lu-DOTA-奧曲肽相比，177Lu-DOTA-奧曲肽與分子PARP-1 抑制劑他拉唑帕尼（talazoparib）聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致了DNA 雙鏈斷裂的增加，明顯延長(zhǎng)了對(duì)AR42J 腫瘤的抑制時(shí)間，進(jìn)一步提高了大鼠的中位生存期，這為PARP 抑制劑聯(lián)合PRRT 治療NET 的臨床轉(zhuǎn)化提供了依據(jù)。

2.4.3 聯(lián)合DNA 依賴性蛋白激酶（DNA-dependent protein kinase，DNA-PK）抑制劑

DNA-PK 是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在放療后DNA 損傷的非同源末端連接修復(fù)中起著關(guān)鍵作用[18]。M3814是一種新型的DNA-PK 抑制劑，能有效、選擇性地阻斷DNA 雙鏈斷裂的非同源末端連接修復(fù)[19]。Rychahou 等[19]在裸鼠QGP-1 和BON GEP-NEN 腫瘤模型中評(píng)估了M3814聯(lián)合X 線外照射治療（X radiotherapy, XRT）的療效，結(jié)果顯示，M3814 在500 nmol/L 濃度時(shí)對(duì)QGP-1 和BON 細(xì)胞有很強(qiáng)的輻射增敏作用；與單獨(dú)的XRT 相比，M3814 聯(lián)合XRT 可明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，且未引起明顯的不良反應(yīng)。最近Wang 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，抗程序性細(xì)胞死亡受體-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）與放療和DNA-PK抑制劑聯(lián)合使用可提高胰腺癌模型中的抗腫瘤免疫效應(yīng)，使免疫力降低的胰腺癌患者對(duì)免疫治療的敏感性增加。因此，利用PRRT 聯(lián)合DNA-PK 抑制劑和（或）免疫治療可能為晚期NET 提供一種新的治療方法。

2.4.4 聯(lián)合蛋白酶體抑制劑

泛素-蛋白酶體系統(tǒng)負(fù)責(zé)真核生物中絕大部分蛋白質(zhì)的降解，此外還高度參與DNA 損傷反應(yīng)的調(diào)控[21]。蛋白酶體抑制劑通過(guò)促細(xì)胞凋亡和抗細(xì)胞增殖機(jī)制顯示出抗腫瘤活性；也可以通過(guò)抑制DNA 損傷修復(fù)提高腫瘤細(xì)胞的輻射敏感性。目前，蛋白酶體抑制劑硼替佐米已被證實(shí)可以在抑制DNA 損傷晚期修復(fù)的同時(shí)維持其早期的損傷[21]。Briest等[21]分析了臨床前硼替佐米在GEP-NET 模型中的效果，硼替佐米聯(lián)合PRRT 方案在體外實(shí)驗(yàn)和三維絨毛尿囊膜模型中可以增加SSTR2 陽(yáng)性的NET 細(xì)胞對(duì)PRRT 的敏感性，提高PRRT 療效；但在體內(nèi)小鼠模型實(shí)驗(yàn)中，與PRRT 單獨(dú)治療相比，二者聯(lián)合治療未能延長(zhǎng)小鼠的生存時(shí)間，但總體安全性良好。

2.4.5 聯(lián)合核糖核酸還原酶（ribonucleotide reductase，RNR）抑制劑

RNR 是DNA 合成和修復(fù)的限速酶，因此抑制RNR 可能會(huì)提高NET 對(duì)PRRT 的輻射敏感性。Chauhan 等[22]假設(shè)RNR 抑制劑triapine 是一種有效的輻射增敏劑，可以提高177Lu-DOTATATE 的抗腫瘤作用，目前該方法正在進(jìn)行GEP-NET 患者的多中心Ⅰ期臨床試驗(yàn)。最近Chow 等[23]評(píng)估了另一種RNR 抑制劑3-氨基吡啶-2-甲醛硫代氨基甲酸酯（3-aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone, 3-AP）的療效，3-AP 聯(lián)合XRT 使BON 細(xì)胞的凋亡率提高了5 倍；3-AP 單獨(dú)治療組小鼠腫瘤未見(jiàn)明顯縮小，XRT 單獨(dú)治療組腫瘤明顯縮小，3-AP 聯(lián)合XRT 組腫瘤大小較XRT單獨(dú)治療組進(jìn)一步縮小48%，證實(shí)聯(lián)合治療效果更好。3-AP 對(duì)RNR 的選擇性抑制為進(jìn)展期GEP-NET 的治療提供了一種新方法。

2.5 聯(lián)合SSTR 表達(dá)上調(diào)劑

Feijtel 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，PRRT 導(dǎo)致的DNA 損傷與SSTR2 的高表達(dá)之間有很強(qiáng)的相關(guān)性，但由于腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性和SSTR2 表達(dá)水平的不同，治療反應(yīng)也不同。通過(guò)上調(diào)SSTR2 的表達(dá)增加PRRT 在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的輻射劑量，從而提高靶向治療效果可能是較好的策略。Klomp 等[25]的研究結(jié)果表明，組蛋白脫乙酰酶抑制劑可明顯上調(diào)NET 細(xì)胞NCI-H727 中SSTR2 的表達(dá)，這為組蛋白脫乙酰酶抑制劑和PRRT 的聯(lián)合治療提供了可能。

3 基于α 核素的PRRT

α 粒子的傳能線密度（linear energy transfer，LET）較高，可以造成DNA 雙鏈損傷[26]。與低LET 形式的β-輻射相比，α-輻射對(duì)細(xì)胞殺傷的相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)更高，可以產(chǎn)生更多的氧自由基，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯[26-27]。Kratochwil 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，β-PRRT 抵抗的患者對(duì)α-PRRT可以產(chǎn)生良好的反應(yīng)，α 核素213Bi 標(biāo)記的SSTR 靶向藥物顯示了良好的治療效果并且毒副作用很小。

225Ac 是使用最廣泛的α 核素，與213Bi 相比，225Ac 的半衰期更長(zhǎng)，α 粒子能量更高，細(xì)胞殺傷力更強(qiáng)。Ballal 等[29]對(duì)GEP-NET 患者進(jìn)行225Ac-DOTATATE 治療的前瞻性研究結(jié)果顯示，進(jìn)展期GEP-NET 患者對(duì)225Ac-DOTATATE表現(xiàn)出較高的DCR，生活質(zhì)量改善，OS 期延長(zhǎng)，藥物安全性好，不良反應(yīng)低且短暫。最近Peng 等[30]報(bào)道了225Ac-DOTATATE 用于治療嗜鉻細(xì)胞瘤全身轉(zhuǎn)移的病例，經(jīng)過(guò)3 次治療，病灶對(duì)示蹤劑的攝取量均明顯減少，臨床癥狀得到有效控制，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。副神經(jīng)節(jié)瘤（paragangliomas，PGL）是罕見(jiàn)的NET，其中30%為惡性，具有高度的侵襲性，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后很差[31]。Yadav 等[32]的研究結(jié)果顯示，應(yīng)用225Ac-DOTATATE 聯(lián)合卡培他濱治療進(jìn)展期PGL 的DCR 為87.5%，ORR 為50%，即使是177Lu-PRRT 難治的患者臨床癥狀也明顯減輕，未發(fā)現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ級(jí)的血液學(xué)、腎臟和肝臟毒性。因此，225Ac-DOTATATE聯(lián)合卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性PGL 是一個(gè)有效且安全的選擇。

212Pb 同時(shí)發(fā)射用于治療的α 射線和可用于成像的γ 射線，半衰期為10.6 h[33]。Stallons 等[33]的研究結(jié)果表明，212Pb-DOTAMTATE 具有較好的治療潛力，臨床前研究結(jié)果顯示，低劑量單次治療、多周期治療以及與5-FU 聯(lián)合應(yīng)用均能使NET 模型小鼠獲益，且不良反應(yīng)可接受。最近Delpassand 等[26]的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受推薦方案行212Pb-DOTAMTATE 治療的10 例NET 患者的ORR 為80%，且耐受性良好。但這項(xiàng)研究的樣本量較小，還需要在更大的群體中驗(yàn)證。

4 其他PRRT 方法

4.1 SSTR 拮抗肽

近年來(lái)，具有SSTR 拮抗特性的多肽的研發(fā)受到關(guān)注。與SSTR 激動(dòng)劑相比，拮抗肽可能具有更好的生物特性，可以與更多的位點(diǎn)結(jié)合，腫瘤攝取量更高[34]。Wild等[35]進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，與177Lu-DOTATATE 比較，新型SSTR2 拮抗劑177Lu-DOTA-JR11 的藥代動(dòng)力學(xué)特性理想，在腫瘤內(nèi)停留時(shí)間更長(zhǎng)，有效劑量更高。Behnammanesh等[34]設(shè)計(jì)并合成了一種新的SSTR 拮抗肽177Lu-DOTAPeptide 2，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，其在體內(nèi)和體外穩(wěn)定性良好，血液、腎臟清除速度快，在肝臟中無(wú)明顯滯留，注射4 h 后SPECT/CT 顯像可以看到腫瘤病灶。最近Baum 等[36]評(píng)估了177Lu 標(biāo)記的SSTR 拮抗劑177Lu-DOTA-LM3 在轉(zhuǎn)移性NET 患者中的作用，結(jié)果顯示，大多數(shù)患者耐受性良好，腫瘤輻射劑量比SSTR 激動(dòng)劑更高，一些患者甚至可以達(dá)到完全緩解。因此，對(duì)SSTR 激動(dòng)劑結(jié)合率低或無(wú)結(jié)合的患者，SSTR 拮抗劑介導(dǎo)的PRRT 可能是潛在的治療選擇。

4.2 67Cu-PRRT

使用同一元素進(jìn)行顯像和治療是放射性核素靶向診療的一個(gè)重要方向。64Cu 和67Cu 是一對(duì)診療核素。64Cu 發(fā)射正電子可用于PET 顯像，67Cu 發(fā)射β 射線可用于PRRT，同時(shí)67Cu 發(fā)射的γ 射線的能量與177Lu 相似，適合治療后的SPECT 全身掃描[37]。相較于常用的正電子核素68Ga，64Cu的物理半衰期較長(zhǎng)（12.7 h），給藥后24 h 內(nèi)均可以通過(guò)顯像了解示蹤劑分布情況，較68Ga 更有優(yōu)勢(shì)[38]。Hicks 等[38]對(duì)10 例NET 患者的64Cu-SARTATE PET 顯像進(jìn)行了評(píng)估，并與68Ga-DOTATATE 比較，結(jié)果表明，64Cu-SARTATE 是安全的，較68Ga 更適合用于NET 的診斷和67Cu-SARTATE PRRT 吸收劑量的估算。Cullinane 等[37]在AR42J 腫瘤動(dòng)物模型中應(yīng)用67Cu-CuSarTATE 顯示了與177Lu-LuTATE 類似的療效。因此，這種新型放射性藥物值得進(jìn)一步臨床評(píng)估。

4.3 尋找新的分子靶點(diǎn)

在NET 患者中，177Lu-PRRT 已經(jīng)取得了較好的療效，然而，約2/3 的腫瘤在SSTR 顯像中有較高的攝取。因此，迫切需要在NET 中尋找新的分子靶點(diǎn)。既往研究結(jié)果表明，胃抑制性多肽受體在NET 中表達(dá)，開(kāi)發(fā)與DOTA 結(jié)合的胃抑制性多肽類似物可用于核素顯像和治療[39]，這可能是一個(gè)潛在的手段。

5 小結(jié)與展望

PRRT 可使進(jìn)展期NET 患者獲得良好的治療反應(yīng)，且不良反應(yīng)小，但單獨(dú)使用完全緩解率低。為了進(jìn)一步提高療效、減少?gòu)?fù)發(fā)，PRRT 聯(lián)合治療策略被廣泛研究，包括PRRT 聯(lián)合化療、177Lu 與90Y 聯(lián)合治療、PRRT 術(shù)前新輔助治療等已在臨床中有不少探索，且部分研究已經(jīng)顯示了較好的效果；此外，多種抑制DNA 損傷修復(fù)的藥物提高腫瘤細(xì)胞對(duì)PRRT 的輻射敏感性、通過(guò)上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面SSTR 的表達(dá)提高PRRT 輻射劑量也處于臨床前研究階段，初步展示了較好的療效與安全性。由于α 核素較β 核素有更高的LET 和輻射生物學(xué)效應(yīng)，因此α-PRRT 對(duì)NET 具有更好的療效，且安全性良好，展現(xiàn)了較好的應(yīng)用前景。同時(shí)，放射性核素標(biāo)記SST 拮抗肽、67Cu-PRRT、尋找NET新的分子靶點(diǎn)等其他方法亦有少量研究。綜上所述，PRRT聯(lián)合治療策略、α-PRRT 等將是今后NET 治療重要的方向，值得進(jìn)一步研究。與國(guó)外相比，我國(guó)的PRRT 臨床和研究工作還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，這可能與放射性藥物的可及性有關(guān)。隨著國(guó)家對(duì)放射性核素研發(fā)工作的大力支持，今后會(huì)有更多的放射性藥物走向臨床，PRRT 也將成為核醫(yī)學(xué)科的常規(guī)診療工作之一，我們對(duì)PRRT 的應(yīng)用和理解會(huì)更加深入。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明樊曉婷負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的檢索、綜述的撰寫(xiě)；張俊負(fù)責(zé)研究命題的提出、綜述的審閱與修訂