王彬 趙妍 陳旸 趙新明

1 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，石家莊 050011；2 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，石家莊 050011

陳旸作者現(xiàn)單位山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院腫瘤微創(chuàng)綜合治療科，濟(jì)南 250021

胃腸惡性腫瘤的發(fā)病率在全球呈不斷攀升的趨勢(shì)，其中，胃癌和結(jié)直腸癌（包括肛門(mén)癌）分別位居全球主要癌癥死亡原因的第4 和第2[1]。早期診斷和準(zhǔn)確分期對(duì)于胃腸腫瘤的治療策略有至關(guān)重要的意義。18F-FDG PET/CT 顯像對(duì)胃腸道惡性腫瘤的診斷和分期缺乏特異性，對(duì)某些組織病理學(xué)類(lèi)型腫瘤的診斷、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尤其是腹膜轉(zhuǎn)移的檢出靈敏度欠佳。

近年來(lái)，腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤治療效果的影響逐漸引起廣泛的關(guān)注。1988 年，Rettig 等[2]在多種類(lèi)型的惡性肉瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs），其存在于大多數(shù)實(shí)體腫瘤的基質(zhì)中，與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲、遷移、免疫和進(jìn)展密切相關(guān)，是許多腫瘤重要的預(yù)后因素。在結(jié)直腸癌患者中，CAFs 的存在是腫瘤復(fù)發(fā)的有效預(yù)測(cè)因子[3]。成纖維細(xì)胞激活蛋白（fibroblast activation protein, FAP）是CAFs 的標(biāo)志性蛋白，是一種兼具二肽基肽酶（DPP）和肽鏈內(nèi)切酶活性的Ⅱ型整合膜蛋白，參與調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的組織修復(fù)、纖維化反應(yīng)和細(xì)胞外基質(zhì)的降解。組織病理學(xué)研究結(jié)果表明，包括胃腸惡性腫瘤在內(nèi)的超過(guò)90%的上皮來(lái)源的腫瘤中的CAFs 有FAP 高表達(dá)[4]，F(xiàn)AP 可作為該類(lèi)腫瘤診治的理想靶點(diǎn)。因此，放射性核素68Ga 和（或）18F 等標(biāo)記的成纖維細(xì)胞激活蛋白抑制劑（fibroblast activation protein inhibitor, FAPI）PET/CT顯像在胃癌和結(jié)直腸癌的診斷和分期中具有重要價(jià)值。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于68Ga-FAPI 系列探針對(duì)胃腸腫瘤診斷效能的評(píng)估集中于68Ga-FAPI-04 PET/CT 與18F-FDG PET/CT 的對(duì)比研究。因此，本文重點(diǎn)就68Ga-FAPI-04 PET/CT 顯像在胃及結(jié)直腸腫瘤診療中的價(jià)值作一綜述。

1 FAPI 分子探針的發(fā)展

Loktev 等[5]的研究結(jié)果顯示，最先合成并實(shí)現(xiàn)125I 標(biāo)記的FAPI-01 的穩(wěn)定性和活性均不理想，而將螯合劑改變?yōu)?，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸（1，4，7，10-tetraazacyclododecane-1，4，7，10-tetraacetic acid, DOTA）后制備的FAPI-02 的藥代動(dòng)力學(xué)特性有所改善，但仍存在排泄速度過(guò)快的不足。Jansen 等[6]制備的（4 喹啉酰基）甘氨酰-2-氰基吡咯烷基FAPI（FAPI-04）的親和力、腫瘤攝取率、滯留時(shí)間及穩(wěn)定性均得到進(jìn)一步提高。Kratochwil等[7]通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，68Ga 標(biāo)記的FAPI-04 可在28 種不同類(lèi)型的實(shí)體腫瘤中呈現(xiàn)出良好的圖像對(duì)比度與清晰的腫瘤輪廓。此后，Loktev 等[8]通過(guò)修飾喹啉基與DOTA 之間的連接結(jié)構(gòu)，制備出包括FAPI-21 和FAPI-46 在內(nèi)的多種FAPIs 化合物。FAPI-46 在人體正常器官中的攝取較低，靶/本底比值（TBR）更高，圖像對(duì)比度也更佳，其在不同類(lèi)型腫瘤內(nèi)的滯留時(shí)間較長(zhǎng)。之后Lindner 等[9]又制備了可被188Re 和99Tcm標(biāo)記的FAPI-34，這為FAPI 實(shí)現(xiàn)內(nèi)照射治療與SPECT 顯像奠定了基礎(chǔ)。近年來(lái)，治療性核素68Ga 標(biāo)記FAPI 二聚體分子探針在延長(zhǎng)腫瘤滯留時(shí)間，提高治療效果方面顯示出廣闊前景。2019 年，68Ga-FAPI-PET 顯像相關(guān)的研究圖像被選為美國(guó)核醫(yī)學(xué)與分子影像學(xué)會(huì)（SNMMI）年會(huì)年度最佳圖像，引起了眾多學(xué)者的極大關(guān)注。

2 68Ga-FAPI-04 PET/CT 對(duì)胃及結(jié)直腸惡性腫瘤原發(fā)灶的診斷價(jià)值

18F-FDG PET/CT 在胃及結(jié)直腸惡性腫瘤的診斷、分期和術(shù)前評(píng)估中的效能受限于腫瘤大小[10]、浸潤(rùn)深度[11-12]、組織病理學(xué)類(lèi)型和胃腸道生理攝取等多方面的影響。

18F-FDG 在不同病理組織學(xué)類(lèi)型胃癌中的攝取存在差異，由于彌漫型胃腺癌、黏液腺癌和印戒細(xì)胞癌存在較低的18F-FDG 攝取，因此18F-FDG PET/CT 在上述3 種胃癌周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移和腹膜轉(zhuǎn)移的評(píng)價(jià)中作用有限[11-13]。不同的顯像原理使68Ga-FAPI-04 PET/CT 對(duì)不同組織病理學(xué)類(lèi)型胃原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶具有更好的顯像效果。Lin 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌68Ga-FAPI PET/CT 顯像的SUVmax和靶/本底比值（TBR）均與原發(fā)腫瘤的浸潤(rùn)深度呈正相關(guān)。Qin 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，68Ga-FAPI-04 PET/MR 與18F-FDG PET/MR 對(duì)胃原發(fā)腫瘤的檢出率分別為100.00%和71.43%。此外，68Ga-FAPI-04 PET/MR 所檢出的原發(fā)灶和全身各處轉(zhuǎn)移灶均具有更高的SUVmax。Jiang 等[15]及Kuten 等[16]的研究結(jié)果表明，68Ga-FAPI-04 PET/CT 與18F-FDG PET/CT 所測(cè)得的胃原發(fā)灶的平均SUVmax無(wú)明顯差異，但68Ga-FAPI PET/CT 的T/NT值顯著高于18F-FDG PET/CT（P＜0.05），68Ga-FAPI PET/CT 提高了胃癌診斷與分期的準(zhǔn)確性。多項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)，對(duì)18F-FDG PET/CT 顯像靈敏度較低的胃癌患者對(duì)68Ga-FAPI 的攝取顯著高于18F-FDG[12,15-17]。但是，目前關(guān)于多種組織病理學(xué)類(lèi)型胃癌的系統(tǒng)研究和報(bào)道還較少，良惡性胃腫瘤的鑒別診斷也鮮有研究報(bào)道。68Ga-FAPI-04 PET/CT 顯像對(duì)胃腫瘤的診斷價(jià)值有待于更大規(guī)模的系統(tǒng)研究。

結(jié)直腸腫瘤患者大多伴有結(jié)締組織增生和FAP 高表達(dá)[18]。因此，68Ga-FAPI-04 PET/CT 顯像在腸道腫瘤患者的診斷、分期、治療方案的制定，以及提高患者的生活質(zhì)量、改善預(yù)后等方面有不可比擬的優(yōu)勢(shì)。

在首次評(píng)估多種惡性腫瘤對(duì)68Ga-FAPI-04 攝取的研究中，結(jié)直腸癌和肛門(mén)癌顯示出對(duì)顯像劑高攝取的特征[7]。Koerber等[19]檢測(cè)了22 例下消化道腫瘤患者共72 個(gè)68Ga-FAPI-04陽(yáng)性轉(zhuǎn)移病灶，結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移灶的平均SUVmax為8.6，以肛門(mén)癌對(duì)68Ga-FAPI-04 的攝取最高（SUVmax=13.9），68Ga-FAPI-04 改變了50%未經(jīng)治療的下消化道腫瘤患者的TNM 分期與73%患者的后續(xù)治療方案，這與Pang 等[20]的研究結(jié)果一致。此外，Chen 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，68Ga-FAPI-04 PET/CT 可檢出18F-FDG 顯像陰性的結(jié)直腸癌患者的第二原發(fā)惡性腫瘤，從而改變治療策略。Chen 等[22]的研究結(jié)果表明，68Ga-FAPI-04 PET/CT 對(duì)于發(fā)現(xiàn)常規(guī)影像學(xué)方法不能定位的未知來(lái)源的惡性腫瘤具有輔助作用，并有助于腫塊性質(zhì)的鑒別。多項(xiàng)研究結(jié)果也表明，與18F-FDG PET/CT 相比，胃及結(jié)直腸癌68Ga-FAPI-04 PET/CT 顯像的T/NT 值更高，有助于原發(fā)病灶和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的檢出，表明68Ga-FAPI-04 PET/CT 在胃腸惡性腫瘤的診斷方面具有優(yōu)勢(shì)[7,22-24]。

3 68Ga-FAPI-04 PET/CT 對(duì)胃及結(jié)直腸惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值

盡管18F-FDG PET/CT 顯像可以檢出常規(guī)檢查難以發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶，較直觀地評(píng)估胃和結(jié)直腸惡性腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并檢出復(fù)發(fā)，評(píng)價(jià)患者的生存及預(yù)后。但由于18F-FDG PET/CT 顯像的局限性，胃癌及結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷也存在靈敏度和特異度不高的問(wèn)題。多項(xiàng)關(guān)于68Ga-FAPI-04 PET/CT 和18F-FDG PET/CT 對(duì)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N 分期）的對(duì)比研究結(jié)果表明，68Ga-FAPI-04 PET/CT 對(duì)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出靈敏度較高，但與18F-FDG 相比無(wú)明顯差異[12,15-16]。但在涉及結(jié)直腸癌的下消化道研究中，68Ga-FAPI-04 PET/CT對(duì)于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的診斷具有較高的靈敏度（79%vs.54%，P＜0.001）與較高的中位SUVmax（6.7vs.2.4,P＜0.001）[20]。這一結(jié)論在Elboga 等[24]對(duì)胃及結(jié)直腸腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的相關(guān)研究中也得到了驗(yàn)證。上述研究結(jié)果證實(shí)了68Ga-FAPI-04 PET/CT 顯像對(duì)胃及結(jié)直腸惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值。Lin 等[12]對(duì)胃癌患者的回顧性研究結(jié)果也顯示，68Ga-FAPI PET/CT 在檢測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度（19.2%vs.15.4%,P=0.463）以及評(píng)估腫瘤N 分期（47.1%vs.23.5%，P=0.282）方面與18F-FDG PET/CT 并無(wú)明顯差異。然而，在17 例接受手術(shù)治療的胃癌患者切除的625 個(gè)淋巴結(jié)中，18F-FDG PET/CT 診斷出16 個(gè)真陽(yáng)性淋巴結(jié)和12 個(gè)假陽(yáng)性淋巴結(jié)，68Ga-FAPI 診斷出20 個(gè)真陽(yáng)性淋巴結(jié)且未出現(xiàn)假陽(yáng)性淋巴結(jié)。68Ga-FAPI-04 PET/CT 在胃癌再分期患者中可以檢測(cè)到更多陽(yáng)性復(fù)發(fā)病灶，并可顯示出更清晰的腫瘤輪廓。上述研究結(jié)果表明，68Ga-FAPI-04 PET/CT 可以為胃癌再分期提供更多的信息。

此外，炎性淋巴結(jié)也可能攝取68Ga-FAPI-04。但有研究結(jié)果表明，68Ga-FAPI-04 PET/CT 對(duì)可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)檢測(cè)的特異度較高，18F-FDG PET/CT 顯像陽(yáng)性而68Ga-FAPI PET/CT顯像陰性的淋巴結(jié)可能為反應(yīng)性淋巴結(jié)增生[25-26]。然而，這一結(jié)論還需在胃腸腫瘤患者的臨床研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 68Ga-FAPI-04 PET/CT 對(duì)胃及結(jié)直腸惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值

胃癌及結(jié)直腸癌腹盆腔轉(zhuǎn)移的發(fā)病率和病死率均較高[15,19]，提高胃腸道腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的診斷水平對(duì)患者的治療決策和生活質(zhì)量至關(guān)重要。18F-FDG PET/CT 對(duì)包括印戒細(xì)胞癌和黏液腺癌在內(nèi)的胃腸腫瘤原發(fā)灶及腹膜轉(zhuǎn)移的診斷靈敏度較低[10,27]，這限制了其在腫瘤分期和外科治療計(jì)劃中的應(yīng)用[28]。68Ga-FAPI-04 在腹膜腔的非特異性攝取較低[7,22-23]，有助于腹膜轉(zhuǎn)移灶的檢出。

Pang 等[20]的研究結(jié)果顯示，68Ga-FAPI-04 PET/CT 檢出胃癌及結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的SUVmax均高于18F-FDG PET/CT（8.4vs.3.6，P＜0.001），且其對(duì)結(jié)節(jié)性腹膜轉(zhuǎn)移與較小的腹膜轉(zhuǎn)移灶均有更好的診斷效能。Zhao 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，相較于18F-FDG PET/CT 顯像，68Ga-FAPI-04 PET/CT 在多種類(lèi)型腫瘤（尤其是胃癌）的腹膜轉(zhuǎn)移灶中呈現(xiàn)出更高的攝取、顯示出更大的病變范圍、更高的腹膜癌指數(shù)（PCI）評(píng)分（6 分vs.18 分，P＜0.001），減少了漏診與誤診的比例。Chen 等[22-23]及Lin 等[12]的回顧性研究得到相同結(jié)果。Elboga 等[24]的研究結(jié)果也表明，68Ga-FAPI-04 PET/CT 顯像的原發(fā)灶、腹膜轉(zhuǎn)移灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移的平均SUVmax均高 于18F-FDG PET/CT，在68Ga-FAPI PET/CT 比18F-FDG PET/CT 多檢測(cè)到的37 個(gè)惡性病灶中，12 個(gè)是腹膜轉(zhuǎn)移灶。68Ga-FAPI-04 PET/CT 在檢測(cè)原發(fā)于胃腸的腫瘤腹膜受累方面表現(xiàn)出較高的準(zhǔn)確率。68Ga-FAPI-04 PET/CT 對(duì)于胃腸道腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的檢測(cè)優(yōu)勢(shì)未顯著改變胃癌患者的分期，但有利于更準(zhǔn)確地判定腹膜受累程度以及評(píng)估治療反應(yīng)。

肝臟、肺和骨骼是胃腸腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的靶器官。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，68Ga-FAPI-04 PET/CT 檢測(cè)肝轉(zhuǎn)移的效能也優(yōu)于18F-FDG PET/CT[12,17,20,23,29-30]。18F-FDG PET/CT對(duì)于微小肝轉(zhuǎn)移灶（病灶長(zhǎng)徑＜1 cm）的檢測(cè)靈敏度不足，可導(dǎo)致假陰性結(jié)果[31]。與18F-FDG PET/CT 和MRI 相比，68Ga-FAPI-04 PET/CT 可檢出更多的肝轉(zhuǎn)移灶[23,32]，微小肝轉(zhuǎn)移灶的檢出率也更高[7,20,23]。Pang 等[20]的研究結(jié)果表明，肺轉(zhuǎn)移灶（中位病灶長(zhǎng)徑為0.9 cm）在68Ga-FAPI-04 PET/CT顯像中的SUVmax明顯高于18F-FDG PET/CT（4.4vs.1.9，P=0.01），因此68Ga-FAPI-04 PET/CT 更有利于胃癌肺轉(zhuǎn)移灶的檢出。他們的研究結(jié)果還表明，68Ga-FAPI-04 PET/CT 較18F-FDG PET/CT 能夠檢出更多的骨轉(zhuǎn)移灶（67vs.55，P＜0.001）。Giesel 等[17]初期研究的結(jié)果還表明，人體正常腦組織對(duì)68Ga-FAPI-04 幾乎無(wú)攝取，這有利于腦轉(zhuǎn)移灶的檢出。覃春霞等[33]研究發(fā)現(xiàn)，68Ga-FAPI-04 PET/CT 檢出結(jié)直腸惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率、靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值均明顯高于常規(guī)影像學(xué)檢查方法，可使50%患者的腫瘤分期上調(diào)，這與之前的研究結(jié)果[19,22-23]基本一致。

多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，68Ga-FAPI-04 PET/CT 檢出原發(fā)腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨骼及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移灶的靈敏度優(yōu)于18F-FDG PET/CT，且對(duì)肝、腹膜和腦轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值更高[12,15,20,22-23]。因此，68Ga-FAPI-04 PET/CT 可能有助于胃癌及結(jié)直腸癌患者的精準(zhǔn)分期。但68Ga-FAPI-04 PET/CT 的假陽(yáng)性結(jié)果可能會(huì)導(dǎo)致其對(duì)轉(zhuǎn)移灶診斷的特異度稍低[8,20,22]。

5 靶向FAP 的核素治療在胃及結(jié)直腸惡性腫瘤治療中的研究

靶向FAP 分子影像探針的性能不斷提升，為診療一體化奠定了基礎(chǔ)。近年來(lái)，177Lu-DOTA.SA（方酸）.FAPI、225Ac-FAPI-04、153Sm-FAPI-46 已被用于多種惡性腫瘤的治療[34-35]，表明其有望成為核素靶向內(nèi)照射治療的良好的分子探針。

177Lu 是一種發(fā)射β 電子與γ 射線(xiàn)的放射性藥物前體，半衰期為6.7 d，最大能量為0.5 MeV，在組織中的平均射程為670 μm，由于其發(fā)射β 粒子的能量相對(duì)較低，相較于其他治療性核素更安全且優(yōu)勢(shì)獨(dú)特，已應(yīng)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、前列腺癌、乳腺癌等多種腫瘤的放療。近年來(lái)的研究結(jié)果顯示，177Lu-DOTAGA（四叔丁酯）.（SA.FAPI）2二聚體具有內(nèi)化快、親和力強(qiáng)、腫瘤滯留時(shí)間長(zhǎng)、非靶器官清除快速等優(yōu)點(diǎn)[36]。其在人體內(nèi)的生物分布、藥代動(dòng)力學(xué)特性和劑量學(xué)特性良好，展示了靶向FAP 的放射性核素治療的應(yīng)用前景。

α 核素（如225Ac、211At、213Bi 等）可以在超短距離內(nèi)發(fā)射高能射線(xiàn)，導(dǎo)致DNA 雙鍵斷裂，在更高效地殺傷腫瘤的同時(shí)對(duì)周?chē)＝M織的損傷較小。靶向FAP 的α 核素治療或?qū)⒕哂懈玫膽?yīng)用前景，其中211At 有望成為最具應(yīng)用價(jià)值的核素。然而，靶向FAP 的放射性核素治療胃及結(jié)直腸腫瘤的可行性、安全性和劑量學(xué)研究數(shù)據(jù)卻鮮有報(bào)道，Rathke 等[37]對(duì)1 例轉(zhuǎn)移性乳腺癌、結(jié)直腸癌雙原發(fā)癌患者行90Y-FAPI-46 的試驗(yàn)性治療結(jié)果顯示 ，示蹤劑90Y-FAPI-46攝取與患者臨床治療反應(yīng)之間的關(guān)系仍不明確，靶向FAP的放射性核素治療胃及結(jié)直腸腫瘤和腹膜遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的效果有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。

6 小結(jié)與展望

68Ga-FAPI-04 PET/CT 顯像是一種非常有價(jià)值的影像學(xué)檢查方法，可實(shí)現(xiàn)胃腸道腫瘤的早期診斷和精準(zhǔn)分期，從而指導(dǎo)治療決策，提高患者的生存質(zhì)量，改善患者的預(yù)后。68Ga-FAPI-04 PET/CT 顯像的診斷效能優(yōu)于18F-FDG PET/CT，與18F-FDG PET/CT 聯(lián)合應(yīng)用或可以發(fā)揮更大價(jià)值。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于68Ga-FAPI PET/CT 在胃腸道腫瘤的臨床應(yīng)用還處于起步階段，大多是以68Ga-FAPI-04 為分子影像探針開(kāi)展的針對(duì)胃腸惡性腫瘤的小樣本研究與個(gè)案報(bào)道。應(yīng)用68Ga-FAPI-04 PET/CT 顯像對(duì)胃腸腫瘤患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)估仍需進(jìn)一步研究。核素靶向FAP 治療在胃腸腫瘤中的療效和安全性仍需深入探索。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明王彬負(fù)責(zé)選題的設(shè)計(jì)、綜述的撰寫(xiě)；趙妍、陳旸負(fù)責(zé)綜述的修改；趙新明負(fù)責(zé)選題的指導(dǎo)、綜述的審閱與修訂