張小雪，張英姿，周 超，高佳欣，劉利貞，孫聰聰*

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科，濱州 256603)

卵巢絨毛膜癌是一種極為罕見的卵巢惡性腫瘤。其可分為兩大類：來源于滋養(yǎng)層組織，繼發(fā)于妊娠之后，稱為“繼發(fā)性絨癌”或“妊娠性絨癌”；來源于生殖細(xì)胞(單純或混合生殖細(xì)胞腫瘤的一部分)或低分化癌的體細(xì)胞，稱為“原發(fā)性絨癌” 或“非妊娠性絨癌”。非妊娠性絨毛膜癌可分為混合型(包含其他生殖細(xì)胞成分，如胚胎性癌、無性細(xì)胞瘤、畸胎瘤、內(nèi)胚竇瘤)和單純型(僅包含絨毛膜癌)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，單純非妊娠性絨癌的發(fā)生率<1%[1]。卵巢非妊娠性絨癌最常見于青少年和年輕女性，偶爾在絕經(jīng)后婦女中發(fā)現(xiàn)。與妊娠性絨癌不同，非妊娠性絨癌的發(fā)生與妊娠無關(guān)，且對化療的敏感性較低，預(yù)后較妊娠性絨癌差。卵巢非妊娠性絨癌的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常與卵巢扭轉(zhuǎn)和異位妊娠等難以鑒別[2]。在妊娠女性中，妊娠性絨癌占比約為1/3.69億，在所有類型的卵巢腫瘤中，卵巢非妊娠性絨癌占比約為0.6%甚至更少[3]。

1 發(fā)病學(xué)特點(diǎn)及組織來源

卵巢非妊娠性絨毛膜癌是一種少見的惡性腫瘤，發(fā)病高峰年齡12～25歲，國內(nèi)報(bào)道最小發(fā)病年齡為6個(gè)月[1]。目前醫(yī)學(xué)界對于其組織起源尚無一致性認(rèn)識(shí)，主要有以下幾種觀點(diǎn)：(1)起源于原始生殖細(xì)胞[4-5]：胚胎發(fā)生期間形成的中線結(jié)構(gòu)或出生后性腺中的原始生殖細(xì)胞表現(xiàn)出滋養(yǎng)層分化，形成單純性絨毛膜癌[6]或與胚胎性癌、無性細(xì)胞瘤、惡性或良性畸胎瘤、內(nèi)胚竇瘤等同時(shí)存在的混合性絨毛膜癌[2]；(2)起源于體細(xì)胞瘤的早期胚胎細(xì)胞階段的逆分化[7]。另還有學(xué)者認(rèn)為，腫瘤來源于性腺絨毛膜癌的轉(zhuǎn)移，而性腺原發(fā)腫瘤已自發(fā)性退變。

2 診斷

有文獻(xiàn)提出，子宮外非妊娠性絨癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)需具備以下四點(diǎn)[7]：(1)宮腔無病灶；(2)病理證實(shí)為絨癌；(3)除外葡萄胎妊娠發(fā)展而來；(4)除外同時(shí)存在的宮內(nèi)正常妊娠。但對于育齡期婦女來說，以上標(biāo)準(zhǔn)難以排除來源于忽略性流產(chǎn)、卵巢妊娠或前一次妊娠繼發(fā)的妊娠性絨癌，這些類型的絨毛膜癌從病理形態(tài)學(xué)和生化檢查上很難鑒別。以往，臨床上通常按照疾病的首發(fā)部位進(jìn)行區(qū)分：將繼發(fā)于葡萄胎或足月產(chǎn)、流產(chǎn)后，并且原發(fā)部位為子宮的絨毛膜癌診斷為妊娠性絨毛膜癌；將發(fā)生于卵巢且子宮無明確病灶的絨毛膜癌診斷為非妊娠性絨毛膜癌。隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，我們有了基因腫瘤檢測的可用性以及識(shí)別父系和母系遺傳成分的能力，可更好地診斷卵巢非妊娠性絨癌。

2.1 臨床表現(xiàn) 卵巢非妊娠性絨癌的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常與異位妊娠、卵巢腫瘤扭轉(zhuǎn)等常見婦科急腹癥混淆[2]，通常見于青春期及育齡期女性[8]，且發(fā)現(xiàn)時(shí)常伴隨其他部位的轉(zhuǎn)移。卵巢非妊娠性絨癌可表現(xiàn)為卵巢癌的癥狀及體征，如腹脹、腹痛、腹腔積液及盆腔腫塊等，也可因腫瘤壞死、破裂出血、蒂扭轉(zhuǎn)等引發(fā)婦科急腹癥就診。妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞的特點(diǎn)是產(chǎn)生絨毛膜促性腺激素(HCG) ，青春期前兒童常因陰道出血、性早熟或腹痛就診，育齡期女性常表現(xiàn)為月經(jīng)不規(guī)則或閉經(jīng)、子宮異常出血、惡心、嘔吐、下腹痛、腹脹等類似妊娠或異位妊娠的癥狀[6,9]，伴有轉(zhuǎn)移時(shí)可表現(xiàn)為各種轉(zhuǎn)移部位的出血，如肺部轉(zhuǎn)移所致的咯血[10]，腦轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的頭痛、嘔吐、昏迷等顱內(nèi)高壓癥狀。發(fā)病晚期高腫瘤負(fù)擔(dān)、伴有嚴(yán)重轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤標(biāo)志物升高的患者也可能出現(xiàn)絨毛膜癌綜合征，這是一種罕見但可能致命的并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)通常包括肺出血和急性呼吸窘迫綜合征，以及胃腸道出血、肝內(nèi)或腹腔內(nèi)出血、血?dú)庑睾湍X出血等[4,11]。

2.2 輔助檢查 血清β-人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)水平可能是診斷非妊娠絨毛膜癌和監(jiān)測療效及預(yù)后的最敏感指標(biāo)。HCG主要由合胞體滋養(yǎng)層部分的中間體滋養(yǎng)層產(chǎn)生的糖蛋白。含有滋養(yǎng)細(xì)胞的腫瘤能產(chǎn)生 HCG，故原發(fā)性絨毛膜癌HCG常異常升高。多項(xiàng)研究指出，非妊娠性絨毛膜癌患者的血HCG均存在不同程度的升高，常為正常妊娠的3～100倍[12]，高者可達(dá)1000000mIU/mL[6]，而血清腫瘤標(biāo)志物大多在正常范圍內(nèi)[7]。卵巢非妊娠性絨癌患者的影像學(xué)檢查亦缺乏特異性，彩超及MRI檢查常見伴隨豐富血流信號的非特異性實(shí)性或混合性包塊。

2.3 病理學(xué) 組織學(xué)上，妊娠絨毛膜癌和非妊娠絨毛膜癌具有相似的形態(tài)學(xué)特征。典型的絨癌具有3種分化方向的滋養(yǎng)細(xì)胞，即單核的大的中間型滋養(yǎng)細(xì)胞、較小的細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞和胞質(zhì)豐富嗜雙色性的多核合體滋養(yǎng)細(xì)胞。絨毛膜癌是3種滋養(yǎng)細(xì)胞相間分布而形成的腫瘤，大體上具有明顯的出血和壞死。鏡下細(xì)胞多形性明顯，分裂象多，由合體細(xì)胞圍繞而形成血管樣腔隙和血竇是重要特點(diǎn)。細(xì)胞增生指標(biāo)Ki-67可達(dá)90%以上[13]。混合型非妊娠性絨癌通常與無性細(xì)胞瘤、畸胎瘤、卵黃囊腫瘤和其他生殖細(xì)胞腫瘤同時(shí)存在。細(xì)胞形態(tài)學(xué)只能診斷卵巢絨癌，而無法進(jìn)一步區(qū)分亞型。鑒于非妊娠性絨癌具有更差的預(yù)后，對以甲氨蝶呤為基礎(chǔ)的化療不敏感，需更為積極的治療，故而區(qū)分兩者十分必要。

2.4 遺傳學(xué)分析 近年來，多種遺傳檢測方法用于卵巢絨癌的鑒別。Fisher等[14]最早提出對腫瘤基因組進(jìn)行多態(tài)性分析，即采用特異位點(diǎn)的微衛(wèi)星探針進(jìn)行 DNA 限制片段長度多態(tài)性分析(restriction fragment length polymorphisms，RFLP)，并與取自患者及其配偶的血樣進(jìn)行比較，如腫瘤成分僅來自于患者本身，則可確診為原發(fā)的非妊娠性絨癌。反之，如腫瘤內(nèi)有父源成分存在，則為妊娠性絨癌，此法還可鑒別妊娠性絨癌來自哪次妊娠。目前已有多例絨毛膜癌患者采取RFLP的方式明確診斷的報(bào)道[15]。Ahn等認(rèn)為選取5個(gè)微衛(wèi)星探針即可獲得較為可靠的診斷，但目前對于需多少標(biāo)志物來準(zhǔn)確診斷非妊娠性絨癌需進(jìn)一步的共識(shí)[16]。還有研究應(yīng)用熒光原位雜交(FISH)分析技術(shù)，通過識(shí)別父系Y染色體著絲粒來區(qū)分妊娠性和非妊娠性絨癌[17]。β2微球蛋白mRNA的存在也被用來鑒別診斷[18]。LncRNAs在女性生殖系統(tǒng)癌癥的細(xì)胞凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移和細(xì)胞增殖中發(fā)揮著關(guān)鍵的生理作用[19]，但其作為絨癌患者診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物還有待進(jìn)一步研究。最近，有病例報(bào)道提出在卵巢非妊娠性絨癌組織中檢測出2個(gè)意義未明的融合基因[20]：NTRK1及MLH1，對未來治療是否有指導(dǎo)作用還有待后續(xù)研究證實(shí)。鑒于這兩種疾病有不同的治療和預(yù)后結(jié)果，在早期的確診十分重要，我們希望這些分子在未來可更容易和更快地區(qū)分妊娠性和非妊娠性絨毛膜癌。

3 鑒別診斷

早期鑒別診斷是避免誤診的關(guān)鍵，由于該疾病的罕見性及不具有特異性的臨床表現(xiàn)，臨床患者在術(shù)前常不能得到確診，故需與卵巢妊娠、黃體囊腫卵、巢囊腫扭轉(zhuǎn)或卵巢腫瘤相鑒別。因該疾病分泌HCG，患者出現(xiàn)陰道出血等癥狀時(shí)，需排除子宮及陰道病變。卵巢非妊娠性絨癌與妊娠性絨癌的病理組織學(xué)特征極其相似，故病理學(xué)只能診斷卵巢絨癌，難以進(jìn)一步鑒別其具體分型。

4 分期

卵巢非妊娠性絨癌的惡性程度極高，與妊娠性絨癌易通過血液播散不同，卵巢非妊娠性絨癌不但易通過血液轉(zhuǎn)移，更易轉(zhuǎn)移到淋巴系統(tǒng)并在腹腔內(nèi)擴(kuò)散[16]。在疾病發(fā)現(xiàn)時(shí)常伴有遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，如肺、肝、腦、腎、胃腸等，預(yù)后更差。Liu等[21]回顧分析39例卵巢非妊娠性絨癌患者，80%的患者轉(zhuǎn)移到肺部，30%轉(zhuǎn)移到骨盆，20%轉(zhuǎn)移到陰道，10%轉(zhuǎn)移到肝臟，少數(shù)發(fā)生了胃腸道、脾臟和腎臟轉(zhuǎn)移。由于其罕見性，非妊娠性卵巢絨癌的分期仍不清楚，因其是一種特殊類型的卵巢生殖細(xì)胞惡性腫瘤，大多數(shù)病例應(yīng)用FIGO卵巢癌臨床分期系統(tǒng)進(jìn)行分期，但該分期方式在預(yù)后評估方面與非妊娠性絨癌有一定差別。另外，非妊娠性絨癌的一些特征在妊娠性絨癌中也是常見的，如肺轉(zhuǎn)移率高(約為40.5%)，且對治療有反應(yīng)，預(yù)后樂觀，故而也有學(xué)者推薦采用絨毛膜癌的分期分類[7]。

5 治療

國內(nèi)外學(xué)者對于卵巢非妊娠性絨癌的治療還沒有達(dá)成共識(shí)，治療策略主要包括完全分期手術(shù)、腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、保留生育功能手術(shù)、化療、放療或支持治療。

5.1 手術(shù)治療 關(guān)于保留生育能力治療的許多數(shù)據(jù)都是從惡性卵巢生殖細(xì)胞腫瘤沿用而來的，對卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤患者行保留生育功能的全面分期手術(shù)已達(dá)成共識(shí)[22]。考慮到卵巢非妊娠性絨癌的發(fā)病高峰是女性生育早期/高峰期，臨床醫(yī)生可考慮保留生育能力的手術(shù)，包括病變切除、對側(cè)卵巢活檢、網(wǎng)膜切除術(shù)、腹膜活檢和腹膜后淋巴結(jié)切除術(shù)。Liu等[2]建議疑似I期疾病的患者行保留生育能力的手術(shù)。然而，晚期患者可否行保留生育能力的手術(shù)是有爭議的。Yang等[23]研究顯示，保留生育能力的手術(shù)對患者的預(yù)后或生育能力幾乎沒有影響。

處于疾病晚期、絕經(jīng)后或雙側(cè)卵巢受累無生育要求的患者，可考慮全面分期手術(shù)或腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。Shao等[7]報(bào)道了37例接受細(xì)胞減滅術(shù)(切除子宮、雙側(cè)卵巢、雙側(cè)輸卵管、大網(wǎng)膜、盆腔和主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)、闌尾以及腹部、盆腔轉(zhuǎn)移瘤)或保留生育功能手術(shù)的患者，由于β-HCG下降不理想或復(fù)發(fā)，最初接受保留生育能力手術(shù)治療的6例患者再次接受了細(xì)胞減滅術(shù)。對于術(shù)前接受化療的晚期疾病患者(即FIGO Ⅳ期)，細(xì)胞減滅術(shù)也有益處，據(jù)統(tǒng)計(jì)，R0患者的3年總生存率為92%，而未達(dá)到R0切除患者的3年總生存率為73%[2]。

5.2 全身化療 有學(xué)者提出，對卵巢絨癌患者的處理應(yīng)依據(jù) FIGO分期及預(yù)后評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期及預(yù)后評分，化療方案可參照滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的治療方案。然而 FIGO評分系統(tǒng)適合子宮病變，卵巢絨癌在運(yùn)用該預(yù)后評分系統(tǒng)時(shí)，會(huì)存在一些難以界定的問題，所以化療方案亦不便于做統(tǒng)一界定。由于該疾病的罕見性，學(xué)術(shù)界尚未確定治療非妊娠性絨癌首選的化療方案。Jiao等[24]對21例卵巢非妊娠性絨癌患者進(jìn)行臨床分析，表明采用以EMA/CO方案(依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素D+環(huán)磷酰胺+長春新堿)和FAEV方案(長春新堿+氟尿苷+放線菌素D+依托泊苷)為主的聯(lián)合化療方案結(jié)合手術(shù)治療，完全緩解率達(dá)71.4%。BEP方案(博萊霉素+依托泊苷+順鉑)是2021 FIGO妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病診治指南推薦的惡性生殖細(xì)胞腫瘤一線化療方案[25]，化療效果可觀。Liu等[2]報(bào)告了14例接受BEP方案治療的患者，該化療方案的總體有效性為93%。還有其他化療方案包括VAC方案(長春新堿+放線菌素D+環(huán)磷酰胺)、PVB方案(博萊霉素+長春新堿+順鉑)和ICE方案(異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷)等，均獲得不同程度的效果[7]。

5.3 免疫治療 腫瘤免疫治療在清除少量殘余腫瘤細(xì)胞方面有作用，常在手術(shù)、化療和放療后再應(yīng)用免疫治療。腫瘤免疫治療主要分為非特異性免疫刺激、細(xì)胞因子治療、腫瘤疫苗治療、腫瘤過繼性細(xì)胞免疫治療和腫瘤分子靶向治療。免疫組化分析表明，在妊娠及非妊娠性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤中，程序性死亡受體-1(programmed cell death-1，PD-1)/程序性死亡受體配體-1(programmed cell death ligand-1，PD-L1)表達(dá)呈強(qiáng)陽性[26]。近年來國內(nèi)外均有報(bào)道PD-1/PD-L1抑制劑對于絨毛膜癌的治療作用[27-28]，包括PD-1抑制劑的納武利尤單抗(nivolumab)和帕博利珠單抗(pembrolizumab)以及 PD-L1 抑制劑的阿維魯單抗(avelumab)、度信利尤單抗(duralumab)和阿替利珠單抗(atezolizumab)。目前PD-1/PD-L1 抑制劑在大型臨床試驗(yàn)中的有效率<25%[29]，臨床使用仍有局限性，對于非妊娠性絨毛膜癌的治療效果也有待大量臨床資料支持。

6 預(yù)后

研究表明，年齡、腫瘤大小、血清HCG水平、組織學(xué)類型(單純型和混合型)、FIGO分期、手術(shù)治療—非手術(shù)或不完全手術(shù)(肉眼可見殘留病灶)、完全手術(shù)(無肉眼可見殘留病灶)、化療后其他臟器(肝、脾、腸、子宮、腦)有無肺轉(zhuǎn)移可能是重要的預(yù)后因素[2]。卵巢單純型非妊娠絨癌對化療敏感，即使采用保留生育能力的手術(shù)，也可使疾病得到長期緩解，混合型病例比單純型預(yù)后明顯更差，這可能是因其他共存的腫瘤成分在生物學(xué)上更具侵襲性和對化療的抵抗力。也有研究表明，混合型和單純型非妊娠性絨癌表現(xiàn)出相似的治愈率和生存率[7]。

7 治療后隨訪

對卵巢非妊娠性絨癌的隨訪策略通常是由惡性生殖細(xì)胞腫瘤推斷出來的。目前國內(nèi)外普遍采用血清β-HCG水平作為療效判定的主要標(biāo)準(zhǔn)，通常將血清β-HCG≤2U/L作為滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤治療的正常值。但血清β-HCG達(dá)到正常值并不等同于滋養(yǎng)細(xì)胞均已被清除，有指南指出接受系統(tǒng)治療后行至少5年的跟蹤監(jiān)測，前2年內(nèi)每3個(gè)月檢測1次血β-HCG水平。影像學(xué)隨訪持續(xù)2年。以后每年1次直至終身[30]。對于有生育要求者，化療結(jié)束1年后隨訪血HCG水平正常者，可解除避孕。也有學(xué)者提出如下隨訪方案[18]：(1)0～3個(gè)月，每月進(jìn)行一次血清β-HCG定量檢查，同時(shí)進(jìn)行胸部、腹部和盆腔CT檢查；(2)4～12個(gè)月，每3個(gè)月進(jìn)行一次血清β-HCG定量檢查，同時(shí)進(jìn)行胸部、腹部和盆腔CT檢查；(3)13～36個(gè)月，每6個(gè)月進(jìn)行一次血清定量β-HCG與胸部、腹部和骨盆的CT檢查；(4)37～60個(gè)月，每年進(jìn)行一次血清定量β-HCG與胸部、腹部和骨盆的CT檢查；此后，每2年進(jìn)行一次血清定量β-HCG與胸部、腹部和骨盆的CT檢查。根據(jù)目前有限的隨訪數(shù)據(jù)和病例報(bào)告，該方案似乎最保守，可密切觀察疾病的復(fù)發(fā)可能。據(jù)此隨訪統(tǒng)計(jì)，F(xiàn)IGOⅠ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者的 3 年累積總生存率分別為100%、100%、100%和25%。純型和混合型非妊娠絨毛膜癌的3年累積總生存率分別為94%和50%。據(jù)Shao等報(bào)道[7]，在接受積極的手術(shù)治療及多藥物聯(lián)合化療后，非妊娠性絨癌的3年和5年總生存率分別為80.0%和75.5%。

8 結(jié)語

卵巢非妊娠性絨癌較罕見，與妊娠性絨癌相比，其對化療的敏感度低，預(yù)后更差。臨床表現(xiàn)與卵巢其他惡性腫瘤相似，對于有性生活史及妊娠、生育史的女性，鑒別診斷較困難。與卵巢妊娠性絨毛膜癌的鑒別診斷和早期確診是患者獲得正確個(gè)性化治療的關(guān)鍵。目前卵巢非妊娠性絨癌的診斷主要依靠術(shù)后病理證實(shí)，早期確診可明確分期，盡早確定化療方式或手術(shù)等治療方法，指導(dǎo)術(shù)中重點(diǎn)探查可能轉(zhuǎn)移的器官或者是原發(fā)器官，以免延誤病情或減少二次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。了解非妊娠性卵巢絨毛膜癌的相關(guān)診斷與治療進(jìn)展，有利于為該病的預(yù)防和探索有效的治療方法提供幫助。