陶志剛 曹國洪 王加奇 周健

肺癌是一種發(fā)病率和死亡率均增長最快的惡性腫瘤[1]，對人類的健康已經(jīng)構成了嚴重威脅。手術切除是早期肺癌的首選治療方法，但臨床確診患者多數(shù)已處于中晚期，失去了手術根治的最佳時機[2]。隨著介入治療方法的不斷推陳出新，包括射頻在內(nèi)的消融技術已被證實在臨床上可以達到接近甚至等同于外科切除術一樣的療效，并被廣泛用于包括肺癌在內(nèi)的多種實體瘤的臨床治療[3-4]。但射頻消融對于大體積腫瘤存在覆蓋面不全的缺陷，會影響治療效果，且對特殊位置腫瘤靶區(qū)消融不徹底，即存在殘存病灶[5]。近年來的臨床研究表明，放射性碘125（125I）粒子具有覆蓋范圍廣、殺傷腫瘤細胞徹底及對毗鄰正常臟器或組織損傷小等優(yōu)勢[6]，且3D 打印模板輔助125I 粒子植入能確保術前放射劑量要求和粒子植入病灶的精準度[7]。本研究采用3D 打印模板輔助125I 粒子植入聯(lián)合射頻消融治療中晚期肺癌，并與單純射頻消融治療作了比較，現(xiàn)將結果報道如下，以期為中晚期肺癌患者的臨床治療提供指導。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2020 年6 月至2022 年6 月于杭州市腫瘤醫(yī)院（10 例）和樹蘭（杭州）醫(yī)院（50 例）就診的中晚期肺癌患者共60 例。納入標準：（1）病理或影像學檢查確診晚期肺癌；（2）年齡18～80 歲；（3）患者無手術或再手術機會（因腫瘤原因不適合手術或患者身體狀況不耐受手術），或患者拒絕手術；（4）患者不適合外放療，或既往局部有放療史，不耐受再次外放療；（5）以往未做過消融術治療；（6）患者卡諾夫斯基健康狀況量表（Karnofsky performance scale，KPS）評分≥65 分，生存期超過6 個月；（7）單一病灶，3 cm≤病灶直徑＜7 cm。排除標準：（1）未按計劃治療的患者；（2）臨床檢測主要指標缺少、病理資料不全者；（3）不適宜行125I粒子植入或（和）消融術治療的患者。其中30 例患者采用單純射頻消融治療，為單純組；另30 例患者采用3D 打印模板輔助125I 粒子植入聯(lián)合射頻消融治療，為聯(lián)合組。兩組患者經(jīng)射頻消融或射頻消融聯(lián)合125I 粒子治療后，后續(xù)根據(jù)患者疾病進程給予全身治療，包括化療和靶向治療、免疫治療。兩組患者性別、年齡、病理類型、臨床分期和腫瘤轉移情況比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者性別、年齡、病理類型、臨床分期和腫瘤轉移情況比較

1.2 方法

1.2.1 單純組 采用單純射頻消融治療。患者術前通過CT 檢查確定入針位置、角度和深度。同時，根據(jù)腫瘤大小和位置設置相應的消融時間及溫度。然后，術者根據(jù)術前制定的方案，在CT 的引導下將射頻消融針穿刺進病灶合適部位后進行治療。最后，經(jīng)CT 檢查確認患者腫瘤病灶消融完全后，拔出消融針并進行包扎處理。

1.2.2 聯(lián)合組 在單純組的治療基礎上給予3D 打印模板輔助125I 粒子植入治療，即消融術后同時給予125I粒子植入治療。入組患者在手術前7 天行胸部CT（美國GE 公司）平掃和增強檢查，并將檢查圖像數(shù)據(jù)上傳治療計劃系統(tǒng)（北京飛天兆業(yè)科技有限公司）制定術前的詳細計劃，包括繪制腫瘤靶區(qū)域和容易危及的正常器官、穿刺路徑、深度和角度。隨后，制定3D 打印模板，設定處方劑量、計算粒子種植距離、植入數(shù)目和粒子空間分布等。待患者局部麻醉后，按照術前計劃制定的植入方案，選擇合適的125I 粒子（天津賽德生物制藥有限公司；粒子長4.5 mm，直徑0.8 mm，全封閉鈦殼，粒子活度0.5～0.7 mci，半衰期59.6 d；處方劑量110～150 Gy）在CT檢查確認3D打印模板與腫瘤區(qū)域位置一致后并固定，再通過模板上預設的插針通道將18 G 植入針（北京德邁特科技發(fā)展有限公司）和植入槍（天津賽德生物有限公司）經(jīng)皮穿刺植入125I粒子，并根據(jù)患者腫瘤大小差異實時保障粒子植入劑量。最后，CT 檢查確認植入成功后，拔出穿刺針，并進行包扎處理。

1.3 觀察指標 （1）臨床療效：評估兩組患者在治療3個月后的臨床療效。完全緩解（complete response，CR），所有病灶均完全消失，并維持至少為1 個月；部分緩解（partial response，PR），病灶體積縮小＞50%，無新增病灶，并維持至少1 個月；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），25%≤病灶體積縮小≤50%，并維持至少1 個月；疾病進展（progressive disease，PD），病灶體積增大＞25%?？陀^有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。（2）KPS 評分：根據(jù)KPS 評分標準[8]，滿分100 分，分值越高代表患者的生活功能狀態(tài)越好。（3）血常規(guī)指標水平：監(jiān)測兩組患者治療前和治療3 個月后血清中RBC、WBC、Hb。（4）血清中腫瘤標志物水平：收集兩組患者的治療前和治療3 個月后的外周血，并以4 000 r/min 離心5 min，取上清液，采用ELISA 試劑盒（上海碧云天生物技術有限公司）檢測血清中癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細胞角蛋白19 片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment 21-1，CYFRA21-1）和鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）的水平。（5）分析兩組患者治療前和治療3 個月后的腫瘤靶區(qū)消融體積改變情況，并隨訪患者1 年生存情況。（6）治療后不良反應發(fā)生情況：嚴格監(jiān)測兩組患者治療后不良反應的發(fā)生情況，包括氣胸、發(fā)熱、胸腔積液、胸部疼痛和咳血等。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療3 個月后，聯(lián)合組患者ORR 明顯高于單純組（P＜0.05）。同時，聯(lián)合組患者DCR 亦明顯高于單純組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組患者治療前后KPS 評分比較 治療前，兩組患者KPS 評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療3 個月后，兩組患者KPS 評分均高于治療前（P＜0.05），且聯(lián)合組KPS 評分高于單純組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后KPS 評分比較（分）

2.3 兩組患者治療前后血常規(guī)指標、血清腫瘤標志物水平比較 治療前，兩組患者血常規(guī)指標（RBC、WBC和Hb）和血清腫瘤標志物（CEA、CYFRA21-1 和SCCAg）水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。治療3 個月后，兩組患者血常規(guī)指標水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），血清腫瘤標志物水平均明顯低于治療前（均P＜0.05），且聯(lián)合組患者血清腫瘤標志物水平均低于單純組（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后血常規(guī)指標、血清腫瘤標志物水平比較

2.4 兩組患者腫瘤消融靶區(qū)體積控制情況比較 治療前，兩組患者腫瘤消融靶區(qū)體積比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療3 個月后，兩組患者腫瘤消融靶區(qū)體積較治療前均明顯縮小（均P＜0.05），且聯(lián)合組腫瘤消融靶區(qū)體積小于單純組（P＜0.05），見表5。

表5 治療后腫瘤消融靶區(qū)體積比較（cm3）

2.5 兩組患者治療后1 年生存情況比較 聯(lián)合組患者治療后1 年生存率為83.33%（25/30），高于單純組的56.67%（17/30），兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。且臨床隨訪發(fā)現(xiàn)，造成患者死亡的主要原因是中晚期肺癌遠處轉移或嚴重合并癥（如慢性阻塞性肺疾?。?。

2.6 兩組患者治療后不良反應發(fā)生情況比較 兩組患者治療后均有出現(xiàn)氣胸、發(fā)熱、胸腔積液、胸部疼痛和咳血的不良反應事件，但兩組患者治療后各不良反應發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表6。同時，以上并發(fā)癥給予相應的對癥治療后均癥狀消失或好轉。

表6 兩組患者不良反應情況比較[例（%）]

3 討論

目前，臨床上肺癌患者確診時多數(shù)已發(fā)展至中晚期，且部分患者年齡偏大不適宜手術，常規(guī)的放化療又存在較大的不良反應[9]，因此尋找中晚期肺癌的有效治療方式是臨床上亟待解決的關鍵問題。本研究結果發(fā)現(xiàn)，3D 打印模板輔助125I 粒子植入聯(lián)合射頻消融可有效提高中晚期肺癌患者KPS 評分，降低血清腫瘤標志物水平，縮小腫瘤消融靶區(qū)體積，有效延長患者生存期。

射頻消融是一種利用交變流電產(chǎn)生的射頻熱療（溫度60～90 ℃左右）策略，通過熱能導致腫瘤病灶的癌細胞壞死，從而達到腫瘤治療的目的[10-11]。以往研究表明，射頻消融可有效縮小肺癌腫瘤體積，延長患者的生存期，且具有較好的安全性[12-13]，治療肺癌具有肯定的臨床療效。然而，射頻消融對于一些瘤體體積較大和多發(fā)病灶易出現(xiàn)遺漏病灶或殺滅不徹底，且術后1 年復發(fā)率可達20%左右[14]。125I 粒子植入可有效解決射頻消融的不足，且其作為微創(chuàng)治療具有覆蓋面全、安全性高和作用持久等特點[15]。同時，放射性粒子植入治療肺癌已有臨床應用專家共識[16]。李展等[17]研究表明，125I 粒子植入聯(lián)合同步放化療治療晚期非小細胞肺癌患者的ORR 和DCR 分別為91.07%和96.43%。本研究結果顯示，射頻消融聯(lián)合3D 打印模板輔助125I粒子植入治療中晚期肺癌患者的ORR（83.33%）和DCR（93.33%）均顯著高于單純射頻消融，這一結果也與林志偉等[18]研究相符。此外，射頻消融聯(lián)合125I 粒子植入治療腫瘤患者不僅具有顯著的臨床療效，還能明顯改善患者的生活質(zhì)量和KPS 評分[19]。本研究結果顯示，聯(lián)合組患者治療3 個月后患者的KPS 評分明顯高于單純組，這與于福全等[20]研究結果一致。

以往研究也表明，125I 粒子植入治療可有效縮小腫瘤體積和降低患者血清腫瘤標志物水平。本研究結果顯示，聯(lián)合組患者的血常規(guī)指標（RBC、WBC 和Hb）與單純組比較差異均無統(tǒng)計學意義，說明聯(lián)合治療對患者的血常規(guī)無影響，具有一定的安全性。同時，聯(lián)合組患者的血清腫瘤標志物（CEA、CYFRA21-1 和SCC-Ag）水平和腫瘤消融靶區(qū)體積均明顯低于單純組，表明125I 粒子植入聯(lián)合射頻消融可有效抑制肺癌進展。臨床實踐表明，患者血清中CEA、CYFRA21-1 和SCC-Ag 水平越高，提示患者罹患肺癌風險高和腫瘤進展[21]。張靖全等[22]研究發(fā)現(xiàn)，射頻消融聯(lián)合125I 粒子植入治療非小細胞肺癌骨轉移患者可有效降低患者血清中CEA 和CYFRA21-1 水平，且提高了患者的生活質(zhì)量。同時，聯(lián)合組患者的1 年生存率為83.33%，明顯高于單純組的56.67%，再次表明125I 粒子植入聯(lián)合射頻消融的臨床療效顯著，可控制肺癌進展，延長患者生存期。此外，本研究兩組患者均出現(xiàn)氣胸、發(fā)熱、胸腔積液、胸部疼痛、咳血和皮緣壞死的不良反應，但發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義，這也可能與本研究樣本量較小有關。

綜上所述，3D 打印模板輔助125I 粒子植入聯(lián)合射頻消融治療中晚期肺癌患者的臨床效果顯著，可有效提高患者KPS評分，降低血清腫瘤標志物水平，縮小腫瘤消融靶區(qū)體積，同時延長患者的生存期，這為中晚期肺癌患者的臨床治療提供了一種可行的治療策略。然而，本研究也存在一些不足，樣本量小、聯(lián)合治療對肺功能和免疫功能的影響等未研究，后續(xù)研究需要考慮以上不足點，以期為125I 粒子植入聯(lián)合射頻消融治療包括肺癌在內(nèi)的惡性腫瘤提供更科學的參考依據(jù)。