李宇桐，黃海芳，李 雪，宋海文，董志鵬，郭慶春，張 越,2,3

(1.河北科技大學(xué) 化學(xué)與制藥工程學(xué)院，石家莊 050018；2.河北省藥物化工工程技術(shù)研究中心，石家莊 050018；3.河北省藥用分子化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，石家莊 050018；4.河北蘭升生物科技有限公司，河北晉州052260)

呋喃解草唑(furilazole，圖1)是孟山都公司(Monsanto)開發(fā)的一種二氯乙酰胺類除草劑安全劑[1]，化學(xué)名稱為3-(二氯乙?；?-5-(呋喃-2-基)-2,2-二甲基唑烷。其與異唑草酮、豆黃酮、磺酰脲類、咪唑啉酮類以及鹵代酰胺類除草劑聯(lián)合使用可有效降低除草劑對玉米、谷類作物的毒害影響[2-3]，對農(nóng)作物增產(chǎn)具有重要作用，其研究也越來越受到行業(yè)研究者的密切關(guān)注。本文對呋喃解草唑近年的合成研究進(jìn)行綜述。

圖1 呋喃解草唑結(jié)構(gòu)式

1 除草劑安全劑的發(fā)展歷程

1947 年，Hoffmann 觀察到只有被2,4,6-三氯苯氧乙酸(2,4,6-涕)處理過的番茄植株還存活在含有2,4-二氯苯氧乙酸(2,4-滴)的密閉環(huán)境中[4]。1953 年，Hoffmann 首次報(bào)道了2,4,6-涕對2,4-滴處理過的番茄葉片具有拮抗作用，并發(fā)現(xiàn)2,4,6-涕對萘乙酸(NAA)、吲哚乙酸(IAA)和2-苯并噻唑氧乙酸(BOA)等植物生長激素處理過的番茄植株也有著相似的拮抗作用[5]。1962 年，Hoffmann 發(fā)現(xiàn)被2,4,6-涕處理過的小麥能免受燕麥靈(barban)的藥害影響[6]，并在同年提出“安全劑”的概念。1969 年，Hoffmann 成功研發(fā)出安全劑 1,8-萘二甲酸酐(NA)[7]，并于1972 年由Gulfoil 公司商品化進(jìn)入市場，用于減少硫代氨基甲酸酯類和氯代乙酰胺類除草劑對玉米、高粱等作物的藥害影響。隨后，越來越多的企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)致力于除草劑安全劑的研究，并開發(fā)出解草安、解草酯、解草唑等除草劑安全劑。1989 年Monsanto 公司成功開發(fā)的呋喃解草唑[1]，可以有效解除硫代氨基甲酸酯類、乙酰胺類、咪唑啉酮類和磺酰脲類等除草劑對玉米、高粱等作物的藥害影響。

2 安全劑的解毒機(jī)理

除草劑在植物體內(nèi)的代謝較為復(fù)雜，普遍認(rèn)為經(jīng)歷以下幾個(gè)途徑[8-10]：⑴ 除草劑被植物吸收進(jìn)入體內(nèi)；⑵ 植物體內(nèi)的除草劑經(jīng)過不同酶的催化完成氧化、脫烷基化等反應(yīng)轉(zhuǎn)化為活性或非活性代謝物；⑶ 代謝物或者未代謝的外源物質(zhì)與植物體內(nèi)的內(nèi)源物質(zhì)偶聯(lián)成無毒軛合物；⑷ 軛合物繼續(xù)結(jié)合形成不溶的殘留物被隔離在植物的液泡中或結(jié)合在木質(zhì)素生物聚合物中。不同植物對除草劑的耐受性不同，在雜草防除過程中除草劑不可避免對農(nóng)作物產(chǎn)生一定的藥害影響，為了避免這種不利影響，除草劑中常常加入安全劑誘導(dǎo)農(nóng)作物的代謝過程[11]。

安全劑的作用機(jī)制可歸結(jié)為3 個(gè)假設(shè)理論：

⑴ 基于安全劑與除草劑的結(jié)構(gòu)相似性提出的結(jié)構(gòu)活性理論(QSAR)[2]。1978 年Stephenson 等[12]采用N,N-二烯丙基-2,2-二氯乙酰胺類化合物對玉米進(jìn)行處理，篩選對丙草丹(EPTC)具有良好解毒活性的化合物。研究發(fā)現(xiàn)，與EPTC 的化學(xué)結(jié)構(gòu)越相似的化合物的解毒活性越強(qiáng)。1982 年Ezra 等[13]在研究除草劑EPTC 和N,N-二烯丙基-2,2-二氯乙酰胺(DDCA)之間的相互作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)DDCA 能夠抑制玉米細(xì)胞對EPTC 的攝取，導(dǎo)致其競爭的主要原因是由于2 種物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似且作用部位相同。1990 年Yenne 等[14]使用計(jì)算機(jī)軟件對除草劑和其安全劑進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)模擬發(fā)現(xiàn)，安全劑和除草劑分子水平的相似性有利于2 者聯(lián)用的解毒效果。

⑵ 細(xì)胞色素P450 單氧酶催化的羥基化理論[15-16]。1969 年Frear 等[17]首次報(bào)道在棉花幼苗中存在含有細(xì)胞色素P450 的微粒體，能有效促進(jìn)非草隆進(jìn)行N-脫烷基化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為毒性更小的單甲基或脫甲基衍生物，這表明細(xì)胞色素P450 可能參與了非草隆的代謝；隨著研究的發(fā)展，細(xì)胞色素P450 的作用也逐漸清晰，尤其是安全劑對細(xì)胞色素P450 的影響。1994 年Cole[18]指出氯乙酰胺類除草劑在作物體內(nèi)可通過芳基或烷基羥基化代謝為無除草活性代謝物，在代謝過程中安全劑能通過提高細(xì)胞色素P450加氧酶含量促進(jìn)除草劑在作物體內(nèi)的代謝，Cole 認(rèn)為除草劑的代謝和作物體內(nèi)各種代謝酶有著重要的關(guān)系。2009 年劉惠君等[19]使用NA 等安全劑和R-異丙基甲草胺等除草劑處理玉米和水稻，檢測到經(jīng)安全劑和除草劑聯(lián)用處理的作物體內(nèi)細(xì)胞色素P450含量明顯高于只經(jīng)除草劑處理的對照作物，這證明安全劑能誘導(dǎo)作物產(chǎn)生細(xì)胞色素P450，從而促進(jìn)除草劑在作物體內(nèi)的代謝反應(yīng)以達(dá)到解毒效果。

⑶ 谷胱甘肽(GSH)軛合理論[20]。1970 年Shimabukuro等[21]在研究玉米解毒機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)莠去津和西瑪津能與玉米體內(nèi)的GSH 結(jié)合轉(zhuǎn)化為無生物活性的GS-莠去津和GS-西瑪津結(jié)合物，這表明植物體內(nèi)的GSH對除草劑具有一定解毒作用。 1976 年Lay 等[22]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)安全劑R-25788 處理過的玉米可以顯著提高GSH 的含量和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GSTs)的活性，從而促進(jìn)硫代氨基甲酸酯類除草劑及其亞砜代謝物在作物體內(nèi)軛合轉(zhuǎn)化成無毒物質(zhì)，證明了安全劑可通過促進(jìn)作物的谷胱甘肽軛合解除除草劑的藥害影響。1979 年 Robert 等[23]研究發(fā)現(xiàn)安全劑 R-25788 能夠提高除草劑在細(xì)胞膜上的亞磺化速率，并促進(jìn)亞砜和GSH 軛合，進(jìn)一步證明安全劑對除草劑與GSH軛合具有促進(jìn)作用。2013 年趙李霞等[24]研究對氯磺隆解毒過程中發(fā)現(xiàn)安全劑R-28725 同樣能提高玉米中GSTs和乙酰乳酸合成酶(ALS)的活性并增加GSH的含量，促進(jìn)作物體內(nèi)GSH 和氯磺隆的軛合作用而減輕除草劑對玉米的藥害影響。這些均表明在安全劑誘導(dǎo)的除草劑代謝中谷胱甘肽軛合理論具有一定合理性。

目前尚無呋喃解草唑解毒機(jī)制的詳細(xì)報(bào)道，根據(jù)黃啟鳳[25]總結(jié)的二氯乙酰胺類安全劑對磺酰脲類除草劑的解毒機(jī)理，推測其解毒機(jī)理可能存在以下過程：磺酰脲類除草劑通過抑制玉米植株內(nèi)ALS 的活性阻斷纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸的合成，并間接阻斷蛋白質(zhì)和DNA 的合成，使核苷二磷酸還原酶(RDP)的合成受到影響，由于ALS 和RDP 都屬于含硫酶，除草劑的使用導(dǎo)致作物中谷胱甘肽和硫的含量減少，造成除草劑在作物體內(nèi)的代謝受到抑制而產(chǎn)生蓄積。安全劑通過刺激玉米根部對硫酸鹽的利用，增加玉米體內(nèi)半胱氨酸和GSH 的含量，使得玉米植株內(nèi)ALS 的活性增加，并促進(jìn)除草劑和GSH軛合生成無毒的軛合物[8,26-28]。此外，陶波[26]對二氯乙酰胺類安全劑誘導(dǎo)的硫代氨基甲酸酯類除草劑解毒機(jī)制的研究表明，硫代氨基甲酸酯類除草劑在作物體內(nèi)代謝為有毒的亞砜化合物，安全劑通過增加作物體內(nèi)GSH 含量和提高GSTs 活性，促進(jìn)亞砜化合物與GSH 軛合成無毒化合物。推測同屬于二氯乙酰胺類安全劑的呋喃解草唑?qū)α虼被姿狨ヮ惓輨┚哂邢嗤慕舛緳C(jī)制。

3 呋喃解草唑的合成

1989 年孟山都公司首次報(bào)道了呋喃解草唑的合成[1](圖2)。室溫和氮?dú)鈼l件下，呋喃甲醛、三甲基氰硅烷和碘化鋅經(jīng)加成反應(yīng)后，蒸餾純化得到化合物2；化合物2 于無水無氧乙醚中，經(jīng)LiAlH4還原、二氯甲烷和乙醚體系重結(jié)晶得到化合物3；化合物3于二氯乙烷中與丙酮環(huán)合，再經(jīng)蒸餾分離得到化合物4；化合物4 在二氯甲烷中，于冰浴條件下，以10%NaOH 為縛酸劑，與二氯乙酰氯經(jīng)?；磻?yīng)后，先柱層析(乙酸乙酯/己烷=10∶90)、再由甲基環(huán)己烷重結(jié)晶得呋喃解草唑(1)，收率50%(以化合物4 計(jì))。

圖2 Monsanto 原研合成路線(1989 年)

1995 年孟山都公司再次報(bào)道了呋喃解草唑的新合成路線[29](圖3)。在堿性條件下，呋喃甲醛和硝基甲烷進(jìn)行Henry 反應(yīng)得到化合物5；研究指出在含有H2和催化劑的條件下胺類化合物可以用醛或酮進(jìn)行衍生化處理，生成伯胺、仲胺或叔胺，通過化合物5 經(jīng)過還原和衍生化處理后再完成環(huán)合反應(yīng)得到化合物4，既避免了副產(chǎn)物(N-烷基化合物)的生成，又解決了氨基醇難以分離的問題。在實(shí)際操作中，研究人員在室溫條件下將丙酮和活化后的Ni催化劑加入到不銹鋼高壓反應(yīng)器中，再將H2加壓到7.0 kg/cm2并劇烈攪拌，將含有化合物5 的甲基叔丁基醚(MTBE)溶液用高壓泵快速打入反應(yīng)器中，待反應(yīng)溫度升至34°C 后不再升高，再將反應(yīng)液加熱至40°C，并使用加壓泵緩慢打入相應(yīng)量的化合物5 繼續(xù)反應(yīng)“一鍋法”合成化合物4(純度為80.2%，GC)。該反應(yīng)體系中，丙酮還原會放出一定熱量，研究指出向反應(yīng)體系中多加入1/5 反應(yīng)用量的化合物5 會消除該體系中丙酮的還原，同時(shí)采用緩慢加料和快速攪拌的方法避免反應(yīng)體系升溫過快；使用氧化鈣除去反應(yīng)中生成的水后，再加入二氯乙酰氯反應(yīng)得到產(chǎn)物呋喃解草唑(純度為94.8%，GC)。值得注意的是環(huán)合反應(yīng)產(chǎn)物除使用干燥劑除水外還可使用共沸蒸餾等方法脫除反應(yīng)體系中的水。與1989 年的原研路線相比，硝基甲烷相較于三甲基腈硅烷價(jià)廉易得，采用“一鍋法”的反應(yīng)方式明顯提高工藝效率。

圖3 Monsanto 新合成路線(1995 年)

1996 年Mehrsheikh[30]為得到能在環(huán)境化學(xué)和動植物中做代謝研究的呋喃解草唑，使用13C 和14C 標(biāo)記的 KCN 分別與(Me3Si)2SO4、Me3SiCl 反應(yīng)得到13C和14C 標(biāo)記的三甲基氰硅烷(圖4)，采用原研路線合成13C 和14C 標(biāo)記的呋喃解草唑。與原研路線反應(yīng)方案不同，研究人員在含有對甲苯磺酸的無水甲苯中完成化合物3 和丙酮的環(huán)合反應(yīng)得到化合物4，反應(yīng)過程中生成的水通過回流共沸除去，避免干燥劑的使用；?；磻?yīng)中使用三乙胺(TEA)作為縛酸劑，在無水甲苯中化合物4 與二氯乙酰氯進(jìn)行?；磻?yīng)得到13C 和14C 標(biāo)記的呋喃解草唑，全程收率分別為28%和34%(以呋喃甲醛計(jì))。

圖4 Mehrsheikh 報(bào)道的合成路線(1996 年)

2012 年黃啟鳳[25]采用與原研專利相同的路線合成呋喃解草唑(圖2)，并對各步反應(yīng)進(jìn)行了工藝優(yōu)化，篩選出最優(yōu)反應(yīng)條件。以0.23%的ZnI2作為催化劑，呋喃甲醛和三甲基氰硅烷比為1∶1.3(物質(zhì)的量之比，下同)投料，在15～20°C 條件下反應(yīng) 6 h 合成化合物2；化合物2 和LiAlH4以1∶1.1 投料，在無水乙醚中回流反應(yīng)1.5 h 得到化合物3，確定最佳結(jié)晶溶劑為DCM；環(huán)合反應(yīng)中以化合物3 和丙酮比為1∶5，對甲苯磺酸的用量為2.6%，苯為溶劑，反應(yīng)時(shí)間為4 h 作為優(yōu)選條件合成化合物4；?；磻?yīng)優(yōu)選NaOH 為縛酸劑，化合物4、二氯乙酰氯和NaOH 的投料比為 1∶1.2∶2.4，0～5 °C 反應(yīng) 12 h 合成呋喃解草唑，結(jié)晶溶劑優(yōu)選乙醇，全程收率41.9%(以呋喃甲醛計(jì))。與原研方案相比，優(yōu)化路線在親核加成階段未采用無氧環(huán)境，后處理時(shí)也未使用原研專利中通過蒸餾的方式獲得化合物2，而是使用過濾操作，相比于原工藝條件更加簡單。此外，還完成不同堿(甲醇鈉、三乙胺、氫氧化鈉等)催化下呋喃甲醛和硝基甲烷進(jìn)行Henry 反應(yīng)合成化合物5 的探索實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示在此條件下，主產(chǎn)物是2-(2-硝基乙烯基)-呋喃(6)，而化合物5 的收率很低。

同年公布的專利中，黃啟鳳等[31]指出在第3 步加成環(huán)合反應(yīng)中溫度過高不利于唑烷的生成，之后采用苯代替甲苯進(jìn)行回流反應(yīng)使收率得到提高。

2013 年丁一等[32]對原研路線進(jìn)行研究，指出?；磻?yīng)中NaOH 是最優(yōu)選的縛酸劑，增加其用量和?；磻?yīng)時(shí)間可以提高呋喃解草唑的產(chǎn)率。

2013 年 Ye 等[33]通過使用α-(氨基甲基)-2-芳基甲醇“一鍋法”合成了呋喃解草唑及其系列衍生物(圖5，1a-k)。先將化合物3 和丙酮加入苯中，在33～35°C下短暫攪拌后繼續(xù)升溫至回流使反應(yīng)體系中的水與苯通過共沸除去；反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻至0°C再加入33%NaOH 溶液，并在冰浴條件下逐滴加入二氯乙酰氯反應(yīng)2 h 得到粗產(chǎn)品；經(jīng)乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑結(jié)晶得到呋喃解草唑，收率為91%(以化合物3 計(jì))。此外，Ye 等還考察了在玉米雜草防除中該系列化合物對氯磺隆的解毒效果，結(jié)果表明化合物1h 對氯磺隆的解毒效果最好；還通過化合物1b 單晶的X 射線衍射獲得了呋喃解草唑及其衍生物的晶體學(xué)信息。

圖5 Ye Fei 報(bào)道的合成路線(2013 年)

2017 年賈慶山等[34]同樣對原研路線進(jìn)行研究，并對反應(yīng)條件進(jìn)行了改進(jìn)。其中包括使用三氟化硼代替ZnI2作為催化劑，并將第1 步親核加成反應(yīng)與第2 步還原反應(yīng)做成“一鍋法”反應(yīng)。將三氟化硼、呋喃甲醛和三甲基氰硅烷混合均勻后滴加到含有LiAlH4的非質(zhì)子溶劑中回流反應(yīng)(50～60 °C)，反應(yīng)液經(jīng)NaOH 淬滅后，通過過濾、干燥、蒸餾等處理得到含化合物3 的固體，無需重結(jié)晶；在加成環(huán)合反應(yīng)中，研究人員在含化合物3 和丙酮的苯溶液中加入甲苯磺酸回流反應(yīng)，同時(shí)向反應(yīng)體系中通入15%～25%的SO2催化該反應(yīng)得到化合物4；隨后直接向上一步反應(yīng)液中加入NaOH 和二氯乙酰氯進(jìn)行反應(yīng)，結(jié)束后在低溫下萃取、濃縮得到呋喃解草唑。

2019 年張?jiān)降萚35]公開的專利中的合成路線與孟山都公司1995 年專利的合成路線相同。在合成過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)并鑒定了一個(gè)重要雜質(zhì)2,2-二氯-N-[2-(2-呋喃基)-2-羥基乙基]乙酰胺，推斷了該雜質(zhì)的生成原因，并對其合成方法做了研究。

4 中間體α-(硝基甲基)-2-呋喃甲醇(5)的合成研究

1995 年孟山都公司合成呋喃解草唑的專利中報(bào)道了化合物5 可以通過呋喃甲醛和硝基甲烷在催化劑存在下發(fā)生Henry 反應(yīng)進(jìn)行制備。一般情況下，Henry 反應(yīng)的催化劑是金屬氧化物或金屬氫氧化合物，如氫氧化鈉[36]、氫氧化鉀[37]和氧化鈣[38]等，也可以是三乙胺等[39-42]有機(jī)胺類。2012 年黃啟鳳[25]在呋喃解草唑的合成研究中使用了甲醇鈉、三乙胺、氫氧化鈉等常見的堿性催化劑對Henry 反應(yīng)進(jìn)行了探索性實(shí)驗(yàn)，但化合物5 的收率較低。

呋喃甲醛與硝基甲烷發(fā)生Henry 反應(yīng)制備化合物5，不僅是合成呋喃解草唑的重要反應(yīng)，也是很多藥物和精細(xì)化學(xué)品合成中的常見反應(yīng)，近年來，很多學(xué)者對其催化劑進(jìn)行了較為深入的研究。

2000 年 Youn 等[43]通過使用 LiAlH4作為催化劑，在0°C 的條件下催化呋喃甲醛和硝基甲烷反應(yīng)，以84%的收率得到化合物5。2001 年Choudary 等[44]通過使用Mg/Al 水滑石制備的催化劑催化呋喃甲醛和硝基甲烷的反應(yīng)，化合物5 的收率為73%，指出其催化機(jī)理是Mg/Al 水滑石內(nèi)部含有可溶性堿性中心，該催化劑的優(yōu)勢是反應(yīng)后容易從反應(yīng)體系中濾除，避免了復(fù)雜的后處理過程。2009 年Majhi 等[45]使用四甲基乙二胺(TMEDA)作為催化劑在室溫條件下催化該反應(yīng)，以79%的收率得到化合物5。2012 年 Devi 等[46]通過 KF 浸漬法提高 NaY 和 KL2 種沸石的堿性強(qiáng)度，并在甲醇/水體系中使用改性后的NaY 沸石催化呋喃甲醛與硝基甲烷反應(yīng)得到化合物5，收率為72%。同年P(guān)andi 等[47]使用八水合氫氧化鋇催化硝基甲烷和呋喃甲醛反應(yīng)，收率為82%。2014 年 Sarma 等[48]使用 Lewis 堿催化劑[聚(4-乙烯基吡啶)]以及 Lodh 等[49]使用陰離子交換樹脂(Ambersep 900 OH)均成功催化了呋喃甲醛和硝基甲烷的Henry 反應(yīng)，收率分別為80%和72%，該陰離子交換樹脂循環(huán)使用3次后收率無明顯降低。2016年Sharma 等[50]使用一種存在于鴨嘴花中的喹唑啉生物堿(vasicine，圖6-a)，催化Henry 反應(yīng)合成了化合物5，收率95%。2022 年 Vishwakarma 等[51]使用氟磷灰(FPA)催化該反應(yīng)以77%收率得到化合物5。除此之外，Phukan 等[52]使用咪唑、Allizadeh 等[53]使用雙胍功能化的磁鐵礦納米顆粒、Haring 等[54]使用從鮭魚精子中提取的ssDNA均成功催化了呋喃甲醛和硝基甲烷反應(yīng)，雖然收率較低，但卻拓展了Henry反應(yīng)催化劑的種類。

此外，電解催化的Henry 反應(yīng)也引起了研究人員的關(guān)注。2004 年P(guān)alombi 等[55]在氬氣條件下使用電極電解硝基甲烷后在陰極池中加入呋喃甲醛完成Henry 反應(yīng)得到化合物5，收率63%。2008 年Elinson 等[56]在NaI-MeOH 的電解液體系中電解硝基甲烷完成Henry 反應(yīng)，收率59%。2009 年Feroci等[57]通過鉑電極在氬氣條件下電解咪唑陽離子得到N-雜環(huán)卡賓，該化合物催化呋喃甲醛和硝基甲烷完成Henry 反應(yīng)，收率79%。這些用于合成化合物5 的電化學(xué)方法無疑給Henry 反應(yīng)提供了新的研究方向。

此外，原研專利中雖有提到呋喃解草唑是具有旋光異構(gòu)體的化合物，卻未能給出該化合物旋光異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)信息。在此后的研究中，也沒有報(bào)道呋喃解草唑旋光異構(gòu)體的合成文章，但有關(guān)化合物5的旋光異構(gòu)體合成卻被廣泛提到。2010 年Kanagaraj等[58]根據(jù)環(huán)糊精內(nèi)腔具有疏水性的特性，對環(huán)糊精進(jìn)行化學(xué)修飾得到大分子手性主體催化劑per-6-ABCD(圖6-b)，并成功將該催化劑應(yīng)用于呋喃甲醛和硝基甲烷的Henry 反應(yīng)中，R-5 收率為99%(92%ee)。該催化劑重復(fù)使用7 次后仍具有較高的收率和對映體選擇性。2012 年Cheng 等[59]設(shè)計(jì)并合成了一種手性主鏈連接的亞砜-席夫堿(圖 6-c)，在含有 Cu(OAc)·H2O 和手性席夫堿配體c1的叔丁醇溶液中呋喃甲醛和硝基甲烷發(fā)生Henry 反應(yīng)，R-5 收率為91%(95%ee)。2013 年 Liu 等[60]研究獲得一種新穎的 Cu(Ⅱ)配體(圖6-d)，該配體與Cu(OAc)2·H2O 和三乙胺組成的催化體系在-40°C 條件下催化該Henry 反應(yīng)，S-5 收率為99%(87%ee)。雖然目前呋喃解草唑以消旋體獲得應(yīng)用，但是具有旋光性的化合物5 的合成方法有望為呋喃解草唑旋光異構(gòu)體的合成提供一些數(shù)據(jù)支持。

值得注意的是，在呋喃甲醛和硝基甲烷進(jìn)行Henry 反應(yīng)的過程中，由于反應(yīng)條件和化合物本身性質(zhì)的影響，化合物5 非常容易發(fā)生分子內(nèi)脫水形成更加穩(wěn)定的化合物6，在一定條件下該化合物還會進(jìn)一步反應(yīng)生成其他雜質(zhì)。2004 年Ballini 等[61]報(bào)道了雜質(zhì)化合物6 的生成，并且在過量的硝基甲烷體系中，化合物6 會繼續(xù)與硝基甲烷進(jìn)行Michael 加成反應(yīng)生成雜質(zhì)2-(2-呋喃基)-1,3-二硝基丙烷(7)(圖7-A)。此研究指出反應(yīng)溫度、堿性環(huán)境和較高的硝基甲烷濃度都是影響化合物5 轉(zhuǎn)化為化合物6 和化合物7 的主要因素。此外，2006 年Ooi 等[62]在含有醛/酮和過量硝基烷烴的己烷或苯的反應(yīng)液中使用三乙胺或甲醇鈉催化Henry 反應(yīng)得到一些低聚合化合物，證明是1,3-二硝基化合物(9)作為親核反應(yīng)供體繼續(xù)與硝基乙烯基化合物反應(yīng)生成硝基乙烯基的聚合物(圖7-B)，較高的反應(yīng)溫度會促進(jìn)該聚合物的形成。

圖7 Henry 反應(yīng)的副反應(yīng)

在合成呋喃解草唑中間體化合物5 的過程中，化合物6、7、10 都可能作為反應(yīng)的雜質(zhì)出現(xiàn)，因此，降低反應(yīng)溫度、減少硝基甲烷的用量以及合適的堿性催化劑將會有利于抑制這些雜質(zhì)的生成，進(jìn)而提高化合物5 的選擇性。

5 安全劑呋喃解草唑的應(yīng)用

在現(xiàn)代農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中，安全劑一直以除草劑添加劑的身份出現(xiàn)在商用除草劑中。當(dāng)安全劑與除草劑聯(lián)合使用時(shí)，可提供良好的植物相容性，從而減少甚至防止除草劑對作物的損害。最初，呋喃解草唑主要與磺酰脲類和咪唑啉酮類等除草劑聯(lián)合使用解決除草劑對作物的藥害影響[63]，近些年，對新型除草劑與呋喃解草唑組合物的研究和應(yīng)用越來越廣泛。

2021 年呋喃解草唑已被成功運(yùn)用到嘧啶羧酸芐酯類[64]、苯甲酰胺類[65]、取代異唑甲酰胺類[66]等除草劑中組合使用。到2022 年，有關(guān)呋喃解草唑與不同除草劑配伍使用的配方不斷被開發(fā)[67-70]。這些組合制劑不但能用于防止除草劑對玉米和谷類等作物的藥害，提高選擇性[70]，還可有效控制植物病原真菌、細(xì)菌等微生物和害蟲對作物的不利影響[67-68]。鑒于安全劑呋喃解草唑的良好表現(xiàn)預(yù)計(jì)未來會有更多的除草劑制劑配方獲得應(yīng)用。

6 總結(jié)與展望

自1962 年Hoffmann 提出“安全劑”概念，除草劑安全劑的研究開發(fā)、生產(chǎn)與應(yīng)用一直是研究人員關(guān)注的熱點(diǎn)之一。呋喃解草唑作為一種廣泛使用的除草劑安全劑，具有較好的市場前景，獲得高效催化劑及優(yōu)化反應(yīng)條件以提高呋喃解草唑反應(yīng)收率是其工業(yè)化生產(chǎn)中面臨的主要問題；由于硝基甲烷的危險(xiǎn)性，呋喃解草唑的連續(xù)化工藝開發(fā)對實(shí)現(xiàn)其經(jīng)濟(jì)生產(chǎn)、環(huán)境友好工業(yè)化生產(chǎn)同樣具有重要意義。