董測測，許茜

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)公布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌已首次取代肺癌成為全球第一大癌癥，并且在女性癌癥發(fā)病率及死亡率中遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他癌癥，嚴(yán)重威脅著女性生命健康[1]。乳腺癌不同的預(yù)后因素可影響疾病的進(jìn)展、治療效果及預(yù)后[2]。乳腺癌的預(yù)后因素主要包括病灶大小、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)狀態(tài)及分子相關(guān)因素，其中分子相關(guān)因素包括雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、Ki-67表達(dá)水平及分子分型[3]。目前上述多數(shù)預(yù)后因素狀態(tài)的確定仍依靠穿刺活檢或手術(shù)等有創(chuàng)方式獲得，因此通過影像檢查無創(chuàng)甚至定量地預(yù)測乳腺癌預(yù)后因素狀態(tài)具有重要的臨床價值。MR擴散加權(quán)成像（DWI）可以從活體水平反映人體內(nèi)水分子的運動狀態(tài)，但由于體內(nèi)組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，水分子的擴散呈現(xiàn)出異質(zhì)性。為了更“真實”地反映組織中水分子的擴散運動情況，一些研究者相繼建立了多種擴散相關(guān)數(shù)學(xué)模型，并且已應(yīng)用于乳腺良惡性病變的鑒別、乳腺癌的分級與分期、分子分型的預(yù)測及新輔助化療療效的評價[2，4-5]。此外，近些年提出的分?jǐn)?shù)階微積分（fractional order calculus，F(xiàn)ROC）模型[6]及連續(xù)時間隨機游走（continuous time random walk，CTRW）擴散模型[7]可以更真實地反映水分子擴散運動的時空特異性，其應(yīng)用潛能有待進(jìn)一步探究。本文就腫瘤相關(guān)擴散模型在乳腺癌相關(guān)預(yù)后因素中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 DWI模型及其主要參數(shù)

1.1 單指數(shù)模型 單指數(shù)模型是假設(shè)水分子在人體的擴散運動處于理想狀態(tài)（即水分子在人體中的運動遵循自由擴散原則，呈各向同性，并且滿足高斯分布）且影響MR信號變化的因素只有水分子擴散受限程度。該模型的主要參數(shù)為表觀擴散系數(shù)（ADC），ADC值越大，代表水分子擴散運動越自由；ADC值越小，代表水分子擴散運動越受限。單指數(shù)模型的數(shù)學(xué)表達(dá)式為：S（b）=S0exp（-bADC），其中S（b）代表擴散加權(quán)信號強度，S0代表未施加擴散梯度時的信號強度，b代表擴散敏感因子[下文數(shù)學(xué)表達(dá)式中符號S（b）、S0和b代表的含義與此相同]。

1.2 體素內(nèi)不相干運動（intravoxel incoherent motion magnetic resonance imaging，IVIM）模型1986年Le Bihan等[8]首次提出了該模型，即通過雙指數(shù)擬合的方式分離微循環(huán)灌注和水分子真性擴散，在b值較低時（b＜200 s/mm2）主要反映微血管灌注情況；b值較高時（b≥200 s/mm2）主要反映水分子的擴散受限情況。主要參數(shù)包括：①偽擴散系數(shù)（D*），反映灌注信息，主要代表灌注對擴散信號衰減的貢獻(xiàn)，與平均毛細(xì)血管長度及平均血流速度密切相關(guān)；②真實擴散系數(shù)（D），反映真實的擴散信息，主要代表真實擴散對擴散信號衰減的貢獻(xiàn)；③灌注分?jǐn)?shù)（f），可間接反映病變中新生血管數(shù)量。IVIM模型的數(shù)學(xué)表達(dá)式為：S（b）=S0（1-f）exp（-bD）+S0fexp[-b（D+D*)]。

1.3 擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）模型 在單位時間內(nèi)水分子在生物組織中從一個位置擴散到另一個位置的概率可以通過概率分布模型來反映；在單指數(shù)模型中，將其描述為高斯分布。然而，對于幾十毫秒量級的時間間隔，大多數(shù)組織的復(fù)雜結(jié)構(gòu)可能會導(dǎo)致擴散位移概率分布偏離高斯形式，2005年Jensen等[9]提出DKI模型，并將這種偏離高斯特性的程度用一種無量綱度量——峰度來量化。主要參數(shù)包括：峰度（K），可以量化水分子擴散位移偏離高斯分布的程度，大小取決于組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度，兩者呈正相關(guān)；擴散系數(shù)（D），為經(jīng)過非高斯分布校正以后的ADC值，表示單位時間內(nèi)水分子的擴散距離，反映組織水分子的整體擴散水平及擴散阻力。DKI模型的數(shù)學(xué)表達(dá)式為：S（b）=S0exp（-bD+b2D2K/6）。

1.4 拉伸指數(shù)模型（stretched-exponential model,SEM）擴散的形式除了在細(xì)胞間隙內(nèi)、毛細(xì)血管內(nèi)之外，還有在細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外液之間、血管內(nèi)與組織間液之間的運動等。2003年Bennett等[10]提出SEM以量化體素內(nèi)擴散系數(shù)分布的異質(zhì)性，前提是假設(shè)體素內(nèi)質(zhì)子池的擴散系數(shù)是連續(xù)分布的，可以評估體素內(nèi)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性。主要參數(shù)有：α，反映體素內(nèi)擴散成分的不均質(zhì)性，代表組織的復(fù)雜程度，α越接近0，代表擴散不均質(zhì)性越高，反映組織結(jié)構(gòu)越復(fù)雜；分布擴散系數(shù)（distributed diffusion coefficient,DDC），代表體素內(nèi)平均擴散率，與組織細(xì)胞密度呈負(fù)相關(guān)。SEM的數(shù)學(xué)表達(dá)式為：S（b）=S0exp（-bDDC）α。

1.5 FROC及CTRW模型FROC模型于2010年被提出[6]，利用分?jǐn)?shù)階微積分理論對人體組織內(nèi)的擴散運動情況進(jìn)行了更詳盡的分析，可以反映生物組織的基本微觀結(jié)構(gòu)和拓?fù)涮卣?。主要參?shù)有擴散系數(shù)（D）、空間參數(shù)（μ）和空間分?jǐn)?shù)導(dǎo)數(shù)（β），其中D反映水分子擴散受限程度，μ及β反映體素內(nèi)水分子擴散運動的空間異質(zhì)性。FROC模型的數(shù)學(xué)表達(dá)式 為：S（b）=S0exp{-Dμ2（β-1）（γGdδ）2β[Δ-（2β-1）δ/（2β+1）]}，其中γ代表磁旋比，δ和Δ代表擴散梯度脈沖寬度和梯度分隔。

CTRW模型是在FROC模型的基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展而來，于2014年由Ingo等[7]提出，該模型假設(shè)水分子擴散位移的均方值和擴散時間之間是成比例的，其中擴散運動的跳躍距離和跳躍等待時間不再符合高斯分布。主要參數(shù)有：時間參數(shù)（α）、空間參數(shù)（β）及反常擴散系數(shù)（anomalous diffusion coefficient，Dm），其中α及β分別反映體素內(nèi)水分子擴散運動的時間及空間異質(zhì)性，Dm反映水分子擴散受限情況。CTRW模型的數(shù)學(xué)表達(dá)式為：S（b）=S0Eα[-（bDm）β]。

2 不同DWI模型的b值選擇

DWI數(shù)據(jù)在低b值（b＜200 s/mm2）時主要反映血流灌注情況，隨著b值升高（b＞1 000 s/mm2），所得到的結(jié)果就越接近真實的體內(nèi)微觀結(jié)構(gòu)及微環(huán)境的變化；單指數(shù)模型只需2個b值就可以進(jìn)行ADC值的計算，非單指數(shù)模型各參數(shù)的計算需要多個b值，可選擇的b值個數(shù)依賴于硬件的梯度性能；可選擇的b值越多，在進(jìn)行多維度分析時結(jié)果的精確度越高[11]。

另外，在b值選擇時需要注意以下幾點：①b值的選擇需要結(jié)合所掃描的器官。對于平均擴散系數(shù)較大的器官，應(yīng)選擇較低的b值，因為b值越大，水分子相位離散越重，信號降低越明顯，所以高b值會降低影像信噪比，反之亦然。②b值選擇與用于分析的擴散模型有關(guān)。例如，當(dāng)使用IVIM模型時，除了采用＞200 s/mm2的b值外，還建議采用6個b值（范圍0～200 s/mm2），以確保提取IVIM參數(shù)的可靠性和再現(xiàn)性[11]；使用DKI模型時，b＞2 000 s/mm2時參數(shù)準(zhǔn)確度更高，并且要求施加15個以上的非共線且非共面的擴散梯度方向；使用CTRW或FROC模型時，通常需要10～15個b值，并且b值的上限通常應(yīng)超過3 000 s/mm2[12]。③b值的選擇還應(yīng)同時考慮信噪比和擴散對比度。盡管較高的b值產(chǎn)生更好的擴散對比度，但由于高b值所需的掃描時間較長，更易造成偽影，并且較長的采集時間引起的信號衰減會使影像信噪比顯著降低。平衡影像信噪比和對比度之間最佳b值的選擇通常由醫(yī)師經(jīng)驗確定。

3 腫瘤相關(guān)DWI模型在乳腺癌預(yù)后因素預(yù)測中的應(yīng)用

3.1 分子生物標(biāo)志物因素與分子分型 乳腺癌的分子生物標(biāo)志物包括：ER、PR、HER2及Ki-67，在臨床實踐中，基于以上標(biāo)志物表達(dá)的免疫組織化學(xué)分型為乳腺癌的預(yù)后評估提供了重要信息，也為臨床系統(tǒng)性、個體化治療提供了必要的指導(dǎo)[13]。根據(jù)2011年St．Gallen國際乳腺癌大會的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在免疫組化水平可以將乳腺癌分為以下4種亞型：管腔A型（Luminal A型）、管腔B型（Luminal B型）、HER2過表達(dá)型及三陰型[14]。

3.1.1 管腔型乳腺癌 管腔型是乳腺癌最常見的亞型（＞70%），又分為Luminal A型（ER和/或PR（+）、HER2（-）、Ki-67低表達(dá)）及Luminal B型[ER和/或PR（+）、HER2（-）、Ki-67高表達(dá)]。管腔型被視為低增殖亞型，此型乳腺癌細(xì)胞的分化程度高，異型性及惡性程度相對較低，對內(nèi)分泌治療更敏感，預(yù)后較好，其中Luminal A型預(yù)后最好，5年總生存率可達(dá)95．1%[15]。

Chen等[16]對116例乳腺癌病人進(jìn)行DWI研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ADC值不能用于鑒別管腔型及非管腔型乳腺癌。這一發(fā)現(xiàn)與先前研究[2]結(jié)果一致，推測可能是由于管腔型與非管腔型腫瘤的細(xì)胞密度均較高，導(dǎo)致水分子擴散受限；盡管ER/PR陽性會抑制腫瘤血管生成，導(dǎo)致灌注減少，突出擴散受限的差異，但僅ADC值并不能反映這種差異。IVIM成像通過施加多個b值可以區(qū)分?jǐn)U散效應(yīng)及灌注效應(yīng)，Wang等[2]研究發(fā)現(xiàn)管腔型乳腺癌具有更低的D及D*值，與Ma等[17]研究結(jié)果一致，可能與該型病變具有較高細(xì)胞密度及相對低的血管密度有關(guān)，并且該研究還發(fā)現(xiàn)Luminal B型具有最低的D值，推測與該亞型ER/PR陽性和較高的Ki-67指數(shù)下調(diào)了血管內(nèi)皮生長因子的水平，抑制了血管生成途徑，細(xì)胞數(shù)量增加，從而限制了水的擴散有關(guān)。Kang等[18]對383例乳腺癌病人行乳腺DKI檢查，研究發(fā)現(xiàn)，管腔型乳腺癌較非管腔型顯示出更高的K值。有研究者[19]推測這可能與其特有的形態(tài)模式有關(guān)，管腔型乳腺癌更容易表現(xiàn)為邊緣毛刺，在細(xì)胞水平上毛刺可能代表腫瘤浸潤、相鄰間質(zhì)的粘連、增生反應(yīng)或乳腺導(dǎo)管周圍的纖維化，從而增加管腔型乳腺癌顯微結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和異質(zhì)性，導(dǎo)致該亞型乳腺癌的峰度值較高。但也有研究[2,20]得出了相反的結(jié)果。上述差異需統(tǒng)一掃描標(biāo)準(zhǔn)后進(jìn)一步研究。

3.1.2 HER 2過表達(dá)型乳腺癌HER2過表達(dá)型乳腺癌[ER及PR（-）、HER2（+）、Ki-67任何水平]常與較高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、較高腫瘤級別以及較高增殖活性有關(guān)，雖然對靶向治療較敏感，但HER2水平越高，腫瘤的侵襲性越強，預(yù)后越差[21]。近年已有多項研究[2，5，22]發(fā)現(xiàn)HER2（+）乳腺癌具有較高的ADC值。一方面這可能與HER2可促進(jìn)腫瘤組織中血管內(nèi)皮因子生成及血管和淋巴管的生長，從而增加灌注效應(yīng)有關(guān)；另一方面HER2（+）乳腺癌中常見的微鈣化降低了細(xì)胞密度，也可導(dǎo)致擴散增加，從而使ADC值升高[22]。Uslu等[23]對51例乳腺癌病人進(jìn)行IVIM成像，研究發(fā)現(xiàn)HER2過表達(dá)型乳腺癌的f及D*值均較高，反映了該亞型腫瘤具有較強的血管生成能力，與Ma等[17]研究結(jié)果相近。但也有研究[2]顯示，IVIM成像相關(guān)參數(shù)在HER2過表達(dá)與其他亞型乳腺癌之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，該研究使用的最高b值高達(dá)2 000 s/mm2，而前述研究[23]最高b值為1 000 s/mm2，可見b值選擇的差異可能會對最終定量結(jié)果產(chǎn)生影響。一些有關(guān)乳腺DKI的研究[2，18]發(fā)現(xiàn)，HER2過表達(dá)型乳腺癌的D值高于其他亞型，推測這可能與較高的血管生成比例導(dǎo)致細(xì)胞間隙相對增加有關(guān)。Wang等[2]研究還發(fā)現(xiàn)HER2過表達(dá)型乳腺癌的K值低于其他亞型，但目前未發(fā)現(xiàn)與其類似的研究結(jié)果。

3.1.3 三陰型乳腺癌 三陰型乳腺癌[ER和PR（-）、HER2（-）、Ki-67任何水平]具有高度侵襲性、高度異質(zhì)性，易早期復(fù)發(fā)，是預(yù)后最差的亞型[24]。一些研究[2，16-17]發(fā)現(xiàn)三陰型乳腺癌的ADC值低于其他亞型，表明該亞型細(xì)胞增殖旺盛。也有研究者[25]采用半自動提取影像學(xué)特征的方法，篩選出了12個對診斷三陰型乳腺癌有意義的DWI影像特征，分析其診斷效能，結(jié)果顯示訓(xùn)練組和驗證組受試者操作特征曲線下面積（AUC）值分別高達(dá)0.817和0.804。近年一些乳腺IVIM成像相關(guān)研究[2，17]發(fā)現(xiàn)，三陰型乳腺癌的D*及f值均高于其他亞型，分析原因可能與腫瘤高侵襲性所致的腫瘤新生血管增加有關(guān)，但也有研究[23]發(fā)現(xiàn)乳腺癌三陰型組的f值低于其他亞型，可能與病變壞死導(dǎo)致的低灌注有關(guān)。有研究者[2，20]應(yīng)用DKI對乳腺癌分子分型進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三陰型乳腺癌的K值高于其他亞型，可能是由于三陰型乳腺癌具有高度異質(zhì)性，而Kang等[18]研究結(jié)果與之相反。綜上，更大的樣本量、統(tǒng)一的ROI勾畫及掃描方案有助于獲得更準(zhǔn)確的研究結(jié)果。

3.2 組織學(xué)分級因素 根據(jù)腺管形成的比例、細(xì)胞的異型性以及核分裂象3項指標(biāo)將浸潤性乳腺癌分為高、中、低3級，隨著組織學(xué)等級升高，浸潤性導(dǎo)管癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、復(fù)發(fā)率及死亡率均增高。

細(xì)胞密度是影響腫瘤內(nèi)水分子擴散運動的重要因素之一，這使得通過分析ADC值預(yù)測乳腺癌組織學(xué)分級成為可能。Santucci等[26]研究發(fā)現(xiàn)病變組織學(xué)分級與ADC值呈負(fù)相關(guān)。李等[27]對ADC值與乳腺浸潤性導(dǎo)管癌惡性程度的相關(guān)性研究中亦發(fā)現(xiàn)，ADC值與乳腺癌組織學(xué)分級呈負(fù)相關(guān)。Yuan等[28]通過建立貝葉斯判別模型進(jìn)行研究，結(jié)果表明ADC值對組織學(xué)分級有較好的預(yù)測效果，錯誤率僅約9.69%。

一些有關(guān)乳腺癌IVIM成像的研究[3，23，29]顯示，D值隨病理級別的升高而降低，D*隨病理級別的升高而升高。分析原因是由于乳腺癌惡性程度越高，細(xì)胞增殖越旺盛，細(xì)胞外容積越小，并且不成熟的腫瘤血管越多，從而導(dǎo)致上述變化。安等[30]研究發(fā)現(xiàn)IVIM單雙指數(shù)模型分別測得的D值和D*值與腫瘤分級呈負(fù)相關(guān)，并且Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示D值與腫瘤分級的相關(guān)性較傳統(tǒng)的單指數(shù)DWI測得的ADC值與腫瘤分級的相關(guān)性明顯要高，主要是由于D值排除了組織微循環(huán)灌注的影響，因此在鑒別乳腺癌惡性程度上優(yōu)于ADC值。

Meng等[29]應(yīng)用DKI對76例乳腺癌病人進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)K值與乳腺癌組織學(xué)分級呈正相關(guān)，D值與組織學(xué)分級呈負(fù)相關(guān)，與Huang等[3]研究結(jié)果一致；分析原因可能是由于組織學(xué)分級高的病變腫瘤細(xì)胞密度高，核異型性明顯，組織壞死多，進(jìn)而影響內(nèi)部水分子的擴散分布。

3.3 腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)因素 腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)與乳腺癌治療順序、治療類型(內(nèi)分泌、化療和/或靶向治療)以及使用的藥物種類和周期密切相關(guān)，是乳腺癌重要的預(yù)后因素之一。

Tezcan等[31]對83例乳腺癌病人的DWI研究發(fā)現(xiàn)，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者病灶A(yù)DC值低于腋窩淋巴結(jié)未受累者，與Ren等[32]研究結(jié)果一致?？赡艿淖饔脵C制是轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)腫瘤細(xì)胞密度較高而壞死少見，細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)間隙減小，限制水分子的移動導(dǎo)致ADC值降低[33]。Chai等[34]對120例乳腺癌病人進(jìn)行MR多參數(shù)影像組學(xué)特征的對比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DWI診斷腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確度及受試者操作特征曲線下面積分別為79%和0.85。

一項關(guān)于IVIM-DWI在乳腺腫瘤鑒別診斷中診斷效能的Meta分析研究[7]顯示，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病灶比無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶的D*值和f值更高，分析原因是由于腫瘤中新生血管所致的豐富血流灌注促進(jìn)淋巴轉(zhuǎn)移。但You等[35]對145例HER2（+）乳腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，IVIM相關(guān)參數(shù)與腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)之間無相關(guān)性。上述研究結(jié)果不一致的原因可能是由于影響腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的因素較多，如脈管瘤栓、腫瘤大小及組織學(xué)級別等[36]。

Huang等[3]對50例乳腺癌病人進(jìn)行DKI研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)受累的乳腺病灶比沒有淋巴結(jié)受累的乳腺病灶的K值更高、D值更低，與Kang等[18]研究結(jié)果一致，可能是由于轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)具有較高的異質(zhì)性及腫瘤細(xì)胞密度。此外，Huang等[3]研究還發(fā)現(xiàn)K值在檢測淋巴結(jié)狀態(tài)時較ADC值的效能更高（AUC分別為0.724和0.634）。

3.4 其他 近些年提出的FROC及CTRW模型可以量化時間及空間上的體素內(nèi)擴散異質(zhì)性，基于此獨特優(yōu)勢，已有研究[37-39]將這兩種模型用于兒童及成人的腦膠質(zhì)瘤分級、胃腺癌Lauren分類以及胃腸道間質(zhì)瘤的靶向治療療效評估。未來也將逐步應(yīng)用于乳腺腫瘤的研究。

4 局限性與展望

綜上所述，基于不同數(shù)學(xué)模型的腫瘤相關(guān)DWI從不同角度反映了生物組織中水分子的運動情況，在乳腺癌預(yù)后因素的無創(chuàng)檢測中具有一定價值，為臨床治療方案的選擇及預(yù)后判斷提供依據(jù)。應(yīng)用研究中比較突出的問題是不同研究中采用同一模型評估診斷效能的結(jié)果存在差異。分析可能的原因：①不同病理類型的乳腺癌異質(zhì)性不同，DWI表現(xiàn)各異，需針對乳腺癌病理類型擴大樣本量并進(jìn)行細(xì)化的分層研究；②不同的ROI勾畫方法對定量參數(shù)值的測量有影響，進(jìn)一步比較不同ROI勾畫方法的診斷效能及結(jié)合腫瘤異質(zhì)性深入挖掘各參數(shù)圖的直方圖、紋理特征等可能為現(xiàn)有數(shù)據(jù)提供新的分析思路；③DWI參數(shù)設(shè)置的標(biāo)準(zhǔn)化及可重復(fù)性是影響研究結(jié)果準(zhǔn)確性和一致性的主要因素，尤其是b值優(yōu)化、采樣策略及擬合方法的選擇等仍需大樣本、多中心的對比聯(lián)合研究。隨著MRI技術(shù)的不斷發(fā)展及研究深入，相信基于不同數(shù)學(xué)模型的DWI技術(shù)也會進(jìn)一步得到優(yōu)化，為乳腺癌的臨床診治提供更多有價值的信息。