楊蕊旭 范建高

作者單位：200092 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科

在2023年春節(jié)來臨之際，我們?yōu)榇蠹冶P點(diǎn)2022年度非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)臨床診療領(lǐng)域發(fā)生的大事件、聚焦的熱點(diǎn)話題和重磅研究結(jié)果，以及2023年需要關(guān)注的重點(diǎn)。

一、2022年NAFLD領(lǐng)域大事件

全球NAFLD疾病負(fù)擔(dān)日益嚴(yán)峻，亞洲特別是中國更加明顯[1-3]。最新系統(tǒng)綜述和薈萃分析表明，全球NAFLD估測的總體患病率為32.4%，男性高于女性(39.7%對 25.6%)；NAFLD估測的總體發(fā)病率為每1000人年46.9例，也是男性高于女性(70.8例對29.6例)；并且，近20年全球NAFLD患病率逐年增高，目前高達(dá)37.8%的人口有NAFLD[3]。然而，占全球86%人口的102個國家有關(guān)NAFLD衛(wèi)生政策、診療指南、民間社會參與度、臨床管理路徑和流行病學(xué)資料等維度的百分制評分顯示，世界衛(wèi)生組織(world health organization, WHO)和各成員國對NAFLD至今都重視不夠，排名第一和第二的印度(42.7分)和英國(40.0分)的評分也不理想，多達(dá)32個國家的得分竟然為零[4]。為此，2022年1月全球多學(xué)科專家組發(fā)布《非酒精性脂肪性肝病全球公共衛(wèi)生共識聲明》，建議WHO及其成員國將NAFLD作為公共衛(wèi)生危害和慢性非傳染性流行病來對待，需要制定相應(yīng)的國際、國家或地區(qū)層面的公共衛(wèi)生對策[5]。

2022年4月英國肝臟研究協(xié)會聯(lián)合英國胃腸病學(xué)會共同發(fā)布了《非酒精性脂肪性肝病管理質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)共識建議》，強(qiáng)調(diào)通過無創(chuàng)方法篩查肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)等高風(fēng)險(xiǎn)人群脂肪肝、肝纖維化和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，并加強(qiáng)NAFLD患者代謝心血管危險(xiǎn)因素的規(guī)范化診治及隨訪和監(jiān)測[6]。2022年4月美國心臟協(xié)會(American Heart Association, AHA)發(fā)布《非酒精性脂肪性肝病與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的科學(xué)聲明》，明確提出NAFLD是動脈硬化性心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，需加強(qiáng)NAFLD患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的評估和防治[7]。2022年5月美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會發(fā)布了《針對基層醫(yī)療和內(nèi)分泌科醫(yī)生的非酒精性脂肪性肝病診療的臨床實(shí)踐指南》，建議對高風(fēng)險(xiǎn)人群篩查NAFLD并評估其肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)調(diào)通過治療肥胖、T2DM、高血壓病、血脂紊亂來兼顧預(yù)防心血管疾病和肝硬化[8]。2022年8月美國學(xué)者建議結(jié)合T2DM病史改良無創(chuàng)評估美國NAFLD患者顯著肝纖維化危險(xiǎn)分層策略[9]。2022年8月中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會慢病管理分會聚焦肝硬化患者糖尿病的分型和血糖管理，制定了《肝硬化合并糖尿病患者血糖管理專家共識》[10]。以上這些重要文獻(xiàn)的發(fā)布極大推動了NAFLD篩查、診療、隨訪和監(jiān)測的實(shí)施。

二、2022年NAFLD診療領(lǐng)域熱點(diǎn)話題

2022年在NAFLD的臨床認(rèn)知方面強(qiáng)調(diào)心血管疾病與進(jìn)展期肝纖維化的評估和防治同等重要，NAFLD不再被認(rèn)為是單純的慢性肝病，而是肥胖、T2DM 、代謝綜合征在肝臟的表型。對于絕大多數(shù)肝臟貯備功能正常或無肝硬化的NAFLD患者而言，肝病進(jìn)展相對較慢且肝病不良結(jié)局少見，而動脈硬化性心腦血管疾病的有效防治是降低NAFLD患者疾病負(fù)擔(dān)和病死率的重要舉措[1,11]。

(一)NAFLD更名爭議中 2020年，來自全球肝病領(lǐng)域30余位專家倡議將NAFLD更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)，并建議改用肯定性的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。其后，亞太地區(qū)、中東和北非、拉丁美洲等肝病協(xié)會以及中國、馬來西亞等國家的肝病學(xué)會及相關(guān)組織紛紛發(fā)表立場聲明支持NAFLD更名為MAFLD[13-15]。然而，這一更名至今仍有爭論[13,16]。美國肝病學(xué)會和歐洲肝病學(xué)會聯(lián)合發(fā)起的NAFLD更名調(diào)查及對策的線上和線下會議貫穿2022全年，最終結(jié)論2023年下半年可能才會發(fā)布。2022年12月亞太肝病學(xué)會專門成立MAFLD專家委員會，旨在捍衛(wèi)MAFLD更名以來所獲得的一系列學(xué)術(shù)成果。中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會原計(jì)劃2022年發(fā)布的MAFLD防治指南由于更名的爭議只好暫緩?fù)七M(jìn)。

(二)關(guān)注代謝功能障礙和肝外不良結(jié)局 2022年肝臟病學(xué)家與內(nèi)分泌科和心血管內(nèi)科專家對加強(qiáng)NAFLD患者肝外合并癥和肝外不良結(jié)局的評估和防治基本達(dá)成共識[6-8]。NAFLD與代謝綜合征和T2DM相互影響，共同增加肝硬化、心腦血管疾病、慢性腎臟病以及肝臟內(nèi)外惡性腫瘤發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)[10]。對于超重/肥胖、T2DM /糖尿病前期、以及滿足兩項(xiàng)及以上代謝心血管危險(xiǎn)因素的群體，需要通過肝臟超聲和生化指標(biāo)篩查NAFLD，建議常規(guī)評估并及時(shí)藥物干預(yù)NAFLD患者代謝心血管疾病等肝外合并癥，治療舉措強(qiáng)調(diào)兼顧預(yù)防動脈硬化性心腦血管疾病與肝硬化及其并發(fā)癥[6-8]。

(三)評估進(jìn)展期肝纖維化和臨床顯著門脈高壓 對于NAFLD患者除了應(yīng)常規(guī)評估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)以及篩查和監(jiān)測糖尿病并發(fā)癥外，最重要的關(guān)注點(diǎn)是進(jìn)展期肝纖維化和臨床顯著門脈高壓的無創(chuàng)評估?；诖殴舱窈退矔r(shí)彈性成像的肝臟硬度值(liver stiffness measurements，LSM)及其動態(tài)變化與NAFLD患者肝病相關(guān)不良結(jié)局密切相關(guān)[17]。LSM與FIB-4、T2DM等其他指標(biāo)聯(lián)合使用不但可以提高進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化診斷的準(zhǔn)確性以及對肝臟失代償風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值[9,18]。對于代償期肝硬化或進(jìn)展期NAFLD患者，LSM和血小板計(jì)數(shù)加或不加脾臟彈性值可以無創(chuàng)評估臨床顯著門脈高壓，后者與肝病并發(fā)癥和肝病相關(guān)死亡密切相關(guān)[19]。

(四)減重的肝臟獲益 2022年美國、歐洲、亞太肝病學(xué)會年會的專題報(bào)告、壁報(bào)等都聚焦NAFLD治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)在于關(guān)注生活方式干預(yù)的數(shù)字療法、有減重作用的降糖藥物或針對肝臟能量代謝的藥物以及代謝手術(shù)的肝臟獲益。當(dāng)改變生活方式和藥物治療不足以有效控制超重/肥胖患者的代謝紊亂和脂肪性肝炎時(shí)，代謝手術(shù)可以有效減重、緩解NASH，甚至逆轉(zhuǎn)并存的肝纖維化和T2DM[11,20-21]。

三、2022年NAFLD診療重磅進(jìn)展和新年展望

(一)無創(chuàng)診斷 第一，2022年肝活檢已不再被視為診斷和評估NAFLD的“白金標(biāo)準(zhǔn)”，充其量只是“鍍金標(biāo)準(zhǔn)”用于指導(dǎo)臨床診療，因肝活檢存在取樣誤差以及病理醫(yī)生閱片能力的主觀因素干擾。2022年美國肝病年會已有研究通過探索磁共振肝臟脂肪定量與肝活檢診斷之間的差異，對肝活檢的金標(biāo)準(zhǔn)地位提出挑戰(zhàn)。如何借助人工智能更加準(zhǔn)確地進(jìn)行與肝病不良結(jié)局相關(guān)的肝脂肪變、炎癥損傷、纖維化的評估也是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)且進(jìn)展順利。第二，無創(chuàng)肝纖維化評估已不再“神化”任何一種檢測手段，盡可能聯(lián)合多種有用指標(biāo)綜合評估是未來發(fā)展方向，目前在肝脂肪變和纖維化分期的無創(chuàng)診斷領(lǐng)域不再認(rèn)可肝臟瞬時(shí)彈性或磁共振檢測技術(shù)的“單打獨(dú)斗”。第三，肝臟脂肪變程度、炎癥損傷與纖維化分期相互影響，“組合拳”、序貫組合綜合判斷以發(fā)現(xiàn)NASH、進(jìn)展期纖維化、臨床顯著門脈高壓的高風(fēng)險(xiǎn)NAFLD群體是未來發(fā)展方向，由此引申出如“FAST、MAST、MEFIB”等影像檢查結(jié)果聯(lián)合血清學(xué)無創(chuàng)診斷指標(biāo)的新參數(shù)[9,18,19]。

(二)減重治療 2022年包括代謝手術(shù)在內(nèi)的減重手段對NAFLD治療的研究結(jié)果喜人。第一，改變生活方式和數(shù)字治療。間歇性斷食結(jié)合有氧運(yùn)動可以降低NAFLD患者體重、體脂含量、肝臟脂肪含量，以及血清轉(zhuǎn)氨酶水平和胰島素抵抗指數(shù)，但仍需更多研究證明聯(lián)合干預(yù)是否比單獨(dú)輕斷食更有效以及上述獲益的持久性[22]。2022年美國肝病年會報(bào)告顯示，低碳高脂飲食比低脂飲食更能改善糖尿病合并NAFLD患者的脂代謝；新型市售移動健康提供的生活方式干預(yù)計(jì)劃對NAFLD患者安全可行且療效優(yōu)于傳統(tǒng)的生活方式干預(yù)治療；國內(nèi)也有多家單位在通過APP等軟件管理患者的飲食和運(yùn)動，以最大程度提高生活方式干預(yù)效果，并幫助指導(dǎo)患者合理用藥[23]。第二，減重降糖藥物。目前特別關(guān)注具有減重、降糖和心臟獲益的胰高血糖素樣肽-1受體激動劑和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑對NASH的治療效果和安全性，現(xiàn)有這方面的研究證據(jù)仍有限。第三，代謝手術(shù)。接受各種腹腔鏡下代謝手術(shù)的重度肥胖青少年患者并存的肝酶異常和NAFLD組織學(xué)改變顯著改善，代謝手術(shù)還可以降低成人NAFLD患者心血管疾病發(fā)病率和全因死亡率。當(dāng)然，代謝手術(shù)宜早不宜晚，否則難以保證其能緩解T2DM和逆轉(zhuǎn)肝硬化及安全性。

(三)NASH的新藥研發(fā) 由于NASH發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，大多數(shù)治療藥物的Ⅱb期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果并未達(dá)到肝臟組織學(xué)終點(diǎn)，主要原因可能是當(dāng)前對NASH異質(zhì)性缺乏足夠認(rèn)識以及多數(shù)治療靶點(diǎn)聚焦下游(肝臟炎癥損傷和纖維化)，即使不同靶點(diǎn)的藥物聯(lián)用也未必能夠提高藥物療效。至今尚無藥物被美國和歐洲等監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于治療NASH，目前推進(jìn)到臨床III期的產(chǎn)品包括核受體激動劑，如FXR激動劑、PPAR激動劑、趨化因子受體抑制劑、甲狀腺激素受體-β激動劑，以及胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑、硬脂酰輔酶A去飽和酶-1抑制劑等藥物單用或聯(lián)用[24-27]。此外，治療T2DM、血脂紊亂、高血壓病、抗血小板聚集的老藥(二甲雙胍、他汀、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、阿斯匹林等)對NAFLD患者的肝臟獲益及其對惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響亦是大家關(guān)注和研究的熱點(diǎn)[28-29]。

總體而言，不同靶點(diǎn)藥物聯(lián)合應(yīng)用，甚至聯(lián)合改變生活方式的數(shù)字醫(yī)療，可能是提高NAFLD及其相關(guān)疾病治療效果和安全性的發(fā)展方向。多靶點(diǎn)藥物在安全性保證的前提下聯(lián)合治療NASH及并存的進(jìn)展期肝纖維化和臨床顯著門脈高壓，也是將來臨床研究需關(guān)注的目標(biāo)。此外，NAFLD更名對新藥研發(fā)提出挑戰(zhàn)。更名后新藥研發(fā)目的要聚焦MAFLD的駛動因素“代謝功能障礙”，藥物治療需要重點(diǎn)關(guān)注肥胖、胰島素抵抗、代謝性炎癥、糖脂代謝紊亂以及肝脂肪變程度的顯著改善，而不一定要比較肝活檢前后的炎癥和纖維化的改善，治療NAFLD的藥物需要兼顧降低心血管疾病和惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并改善患者生活質(zhì)量[11,19,30]。NASH的臨床診療歷經(jīng)40余年而新藥研發(fā)也已10年有余，至今仍無可以依靠的無創(chuàng)診斷方法和理想的治療藥物，值得廣大研究者反思和尋求新策略。更名MAFLD并取消NASH或代謝相關(guān)脂肪性肝炎這一術(shù)語，未必不是取得突破的可行之路。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。