沈梓萱 李海

作者單位：200001 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科，上海市消化疾病研究所

因不同地區(qū)患者人群存在顯著差異，導(dǎo)致慢加急性肝衰竭(ACLF)存在不同疾病定義及相應(yīng)各類診斷標(biāo)準(zhǔn)。近年來各國學(xué)者通過開展覆蓋更廣泛人群的前瞻性隊(duì)列研究以更加全面和深刻理解疾病，并嘗試統(tǒng)一疾病定義。2022年完成了一項(xiàng)由美國和印度牽頭40個(gè)覆蓋六大洲國家的ACLF前瞻性隊(duì)列(CLEARED)研究入組工作。美國學(xué)者借助上述隊(duì)列提出更包容性的ACLF定義以及可逆性ACLF概念。2022年中國學(xué)者通過近年來建立的ACLF多中心前瞻隊(duì)列，在研究HBV相關(guān)ACLF進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素以及預(yù)測疾病發(fā)生方面取得了突破。本文對(duì)上述2022年ACLF研究的標(biāo)志性事件進(jìn)行回眸。

一、ACLF全球CLEARED研究完成入組

為了更全面地獲得全球ACLF患者及其高危人群的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，2021年美國的Bajaj和印度的Choudhury發(fā)起了一項(xiàng)在全球六大洲關(guān)于慢性肝病住院患者預(yù)后研究的多中心前瞻性隊(duì)列CLEARED研究[慢性肝病急性事件及失代償演變的全球登記研究(Chronic Liver disease Evolution And Registry for Event and Decompensation (CLEARED) Global Study of Liver Disease Outcomes in Inpatients)]。2022年下半年該項(xiàng)全球研究完成入組，共收集了來自40個(gè)國家、95家醫(yī)院合計(jì)3 884例因慢性肝病急性事件入院并完成出院后30 d隨訪的患者。中國(20家醫(yī)院)、美國(12家)和印度(10家)是入組最多的三個(gè)國家。中國貢獻(xiàn)總數(shù)23%的病例。該項(xiàng)研究的完成有望提供更均衡反映全球ACLF疾病負(fù)擔(dān)、定義和分型的信息。

二、基于部分CLEARED研究數(shù)據(jù)，美國胃腸病學(xué)院于2022年提出了更具包容性的ACLF定義[1]。

其定義ACLF為發(fā)生在伴或不伴肝硬化的慢性肝病基礎(chǔ)上的一種潛在可逆性疾病，在缺乏基礎(chǔ)肝病治療、肝臟支持系統(tǒng)治療或肝移植情況下，可能導(dǎo)致多器官衰竭和3個(gè)月內(nèi)病死。該定義在人群覆蓋上與WGO一致，將非肝硬化、肝硬化代償與失代償均作為ACLF發(fā)生的基礎(chǔ)性肝病。與歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)定義ACLF僅發(fā)生于代償或失代償肝硬化患者相比，更符合作為HBV高流行區(qū)的亞洲地區(qū)ACLF來源于大量慢性肝炎非肝硬化患者的真實(shí)情況。同時(shí)也補(bǔ)充了APASL定義[2]中沒有涉及的失代償性肝硬化患者。

該定義最大的亮點(diǎn)為提出了ACLF是一類潛在可逆性的疾病。經(jīng)過基礎(chǔ)肝病治療及肝臟支持治療，ACLF有逆轉(zhuǎn)的潛力。即一部分ACLF經(jīng)規(guī)范治療可以逆轉(zhuǎn)。相對(duì)應(yīng)是不可逆ACLF，即通過上述積極治療仍然進(jìn)展至病死或移植才能存活的患者。CLEARED研究第一篇即將發(fā)表文章為將經(jīng)充分基礎(chǔ)肝病及肝臟支持治療而存活A(yù)CLF患者定義為可逆ACLF的觀點(diǎn)提供了依據(jù)。在研究中，根據(jù)WHO所定義的低、中收入國家因較少途徑獲得以及較小比例患者可負(fù)擔(dān)利福昔明、白蛋白、生長抑素及特利加壓素等藥物以及缺少ICU治療，其住院期間死亡率和入院后30 d的死亡率分別為23%及30%，明顯高于可充分提供上述治療高收入國家的8%和14%(結(jié)果將于2023年發(fā)表)。高收入國家因充分基礎(chǔ)肝病和肝臟支持治療而減少死亡的那部分患者即屬于可逆ACLF。早期發(fā)現(xiàn)診斷ACLF并進(jìn)行及時(shí)干預(yù)是亞太和中國視角下逆轉(zhuǎn)ACLF策略，與美國學(xué)者提出的充分治療獲得逆轉(zhuǎn)的患者角度不同。但兩者結(jié)合是今后研究可逆性ACLF的方向，ACLF患者的早期診斷以及提供規(guī)范充分治療是逆轉(zhuǎn)ACLF的全病程管理策略。

此外，該定義提出了兼容亞太單獨(dú)肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)和歐洲及美國多器官衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)的嘗試。亞太單個(gè)肝衰竭(TBil升高及INR延長)可以較早診斷ACLF及具較好敏感性，但對(duì)90 d內(nèi)死亡判斷特異性較低。而EASL-CLIF和美國NASCED的多器官衰竭/損傷診斷的ACLF患者盡管具有較好特異性，但其缺點(diǎn)是診斷時(shí)間過晚。即使給予充分干預(yù)對(duì)疾病預(yù)后改善也不明顯。美國胃腸病學(xué)院的最新定義提出膽紅素升高及INR延長作為識(shí)別ACLF的早期標(biāo)志特征，在此基礎(chǔ)上發(fā)展為腎、呼吸、循環(huán)或神經(jīng)衰竭才最終達(dá)到ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)。這是統(tǒng)一東西方ACLF定義的一個(gè)概念性設(shè)想，把肝臟單器官衰竭和多器官衰竭進(jìn)行了先后次序的定義。后續(xù)需要全球大隊(duì)列扎實(shí)的證據(jù)驗(yàn)證定義的準(zhǔn)確性。

三、HBV相關(guān)ACLF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及相關(guān)預(yù)測模型

2022年中國兩個(gè)ACLF前瞻性隊(duì)列CATCH-LIFE[3-4]和COSSH[5]隊(duì)列闡述HBV相關(guān)ACLF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及相關(guān)預(yù)測模型[6-7]。CATCH-LIFE隊(duì)列按照EASL的ACLF的predict研究模式，分析了852例HBV相關(guān)肝硬化急性失代償(acute decompensation，AD)住院患者的短期轉(zhuǎn)歸[6]。11%患者住院期間進(jìn)展為ACLF(EASL-CLIF診斷標(biāo)準(zhǔn))，29%患者為不穩(wěn)定肝硬化(出院后的3個(gè)月內(nèi)至少因AD再入院一次)，60%患者為穩(wěn)定肝硬化(出院后3個(gè)月內(nèi)無AD發(fā)生)。其中進(jìn)展為ACLF的其中50%患者進(jìn)展發(fā)生在7 d內(nèi)，表明HBV肝硬化AD進(jìn)展至器官衰竭發(fā)生較為迅速。對(duì)AD進(jìn)展至ACLF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析發(fā)現(xiàn)，肝內(nèi)外誘因、全身炎癥反應(yīng)以及肝損傷的嚴(yán)重度是HBV相關(guān)肝硬化ACLF由AD進(jìn)展至器官衰竭的三大獨(dú)立危險(xiǎn)因素組合。其中，肝內(nèi)誘因包括(核苷類似物耐藥或停藥后)HBV再激活導(dǎo)致肝損傷、高HBV病毒載量(>106/mL)導(dǎo)致肝損傷及HBV重疊HEV感染。肝外誘因包括細(xì)菌感染和食管胃底靜脈曲張破裂出血。粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率(NLR)在HBV患者中是反映全身炎癥最好的指標(biāo)。總膽紅素和INR反映肝損傷嚴(yán)重度。本研究的一個(gè)新發(fā)現(xiàn)是HBV再激活或HBV高載量必須導(dǎo)致ALT>5倍正常值上限(ULN)的急性肝損傷才是ACLF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而僅具備HBV再激活或HBV高載量卻未導(dǎo)致急性肝損傷(ALT<5 ULN)并不對(duì)ACLF發(fā)展產(chǎn)生明顯影響。這是對(duì)HBV再激活導(dǎo)致重癥肝損傷或肝衰竭意義的一個(gè)新認(rèn)識(shí)。對(duì)于臨床治療指導(dǎo)意義在于對(duì)HBV肝硬化住院患者存在HBV再激活或HBV DNA>106患者，除了立即抗病毒治療外，對(duì)ALT>5 ULN患者需要進(jìn)行積極保護(hù)肝細(xì)胞治療，使轉(zhuǎn)氨酶盡快低于5 ULN，以減少發(fā)展至ACLF的風(fēng)險(xiǎn)。乙型肝炎肝硬化住院患者中肺部感染和自發(fā)性腹膜炎(SBP)是最為常見的感染類型，因此盡快控制肺部感染和SBP有助于降低ACLF住院期間發(fā)生率。CATCH-LIFE最后根據(jù)獲得的由HBV再激活導(dǎo)致肝損傷、高HBV病毒載量導(dǎo)致肝損傷、HBV重疊HEV感染、細(xì)菌感染、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、總膽紅素及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)七個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建了由預(yù)測乙型肝炎肝硬化AD患者進(jìn)展為ACLF的模型，在458例的外部驗(yàn)證中C-index為0.86。在cutoff以上預(yù)測ACLF發(fā)生患者，其陽性預(yù)測值為40%(40%準(zhǔn)確度)。

中國的另一個(gè)COSSH隊(duì)列同樣以住院期間ACLF進(jìn)展為終點(diǎn)事件，對(duì)HBV相關(guān)包括肝硬化及非肝硬化的慢性肝病非ACLF住院患者進(jìn)行獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析，以COSSH作為診斷ACLF的標(biāo)準(zhǔn)。研究獲得了包括總膽紅素、INR、ALT和鐵蛋白(Ferritin)組成的預(yù)測乙型肝炎相關(guān)慢性肝病進(jìn)展至ACLF的模型。外部隊(duì)列預(yù)測28 d內(nèi)發(fā)展至ACLF的C-index為0.89。在cutoff值以上的高危人群較以下的低危人群HR為12.6(7).

中國是傳統(tǒng)的HBV高流行區(qū)，HBV相關(guān)ACLF占據(jù)全球發(fā)病數(shù)量大多數(shù)。早期診斷ACLF以實(shí)現(xiàn)早診早治是我國學(xué)者在該領(lǐng)域長期致力的重要方向。上述兩篇通過中國大規(guī)模前瞻性隊(duì)列獲得的HBV相關(guān)ACLF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和精準(zhǔn)預(yù)測ACLF發(fā)生模型文章的發(fā)表，以及中國團(tuán)隊(duì)積極參加全球ACLF大隊(duì)列研究代表中國的數(shù)據(jù)和聲音逐漸在ACLF舞臺(tái)上展現(xiàn)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。