高沿航

作者單位：130021 長春 吉林大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科

酒精性肝病(alcohol-associated liver disease, ALD)是全球備受關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。目前，全球酒精消耗整體呈現(xiàn)上升趨勢，從2005年全球15歲及以上人群純酒精消費(fèi)量為5.5 L、2016年為6.4 L，預(yù)計(jì)到2030年將會增至7.6 L[1-2]。全球飲酒人數(shù)也高達(dá)24億之多，過度飲酒者約2.8～3.7億，酒精性肝硬化代償期患者約2 360萬，失代償期患者約250萬人，酒精相關(guān)肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)患者約30萬人，ALD相關(guān)死亡患者占全球總死亡患病人數(shù)的1%[3]。在過去30年間，隨著我國經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展帶動了酒精消耗的增加。從2005年至2016年，我國15歲及以上人群人均純酒精消耗量增長了76%，根據(jù)2022年WHO統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示為6.0 L，高于全球平均水平5.8 L[1,4]，由此導(dǎo)致我國近年來ALD的發(fā)病及病死率情況也呈迅速增長趨勢。

長期慢性飲酒所導(dǎo)致的嚴(yán)重肝臟疾病負(fù)擔(dān)以及全身其他系統(tǒng)的多器官損害，尤其是惡性腫瘤發(fā)生引人注目。如何加強(qiáng)對過度飲酒人群及ALD人群的早期篩查，如何開展更為深入的機(jī)制探索為后續(xù)的臨床診斷及治療提供理論支撐，一直以來都是熱點(diǎn)難點(diǎn)領(lǐng)域。在辭舊迎新之際，現(xiàn)對既往一年間ALD領(lǐng)域較具代表性的成果從疾病負(fù)擔(dān)、機(jī)制探索、診斷、治療等四個方面進(jìn)行回顧，溫故知新，期待在新一年中有更多的進(jìn)步。

一、 疾病負(fù)擔(dān)

全球超過 50% 的肝臟疾病負(fù)擔(dān)與過度飲酒有關(guān)，亞太地區(qū)擁有全球一半以上的人口，同時覆蓋了全球 62.6%的肝病相關(guān)死亡病例，但亞洲地區(qū) ALD的流行特征尚缺乏系統(tǒng)描述。

我國學(xué)者對近20年亞洲地區(qū)ALD的流行特征開展系統(tǒng)評價和Meta分析[5]。結(jié)果顯示，ALD的總體患病率為4.81%(95%CI:3.67%、6.09%)，男性[7.80%(95%CI:5.70%～10.19%)]高于女性[0.88%(95%CI: 0.35%～1.64%)]；隨著時間的推移從2000—2010年的3.82% (95%CI: 2.74%～5.07%)顯著增加至2011—2020年的6.62%(95%CI: 4.97%～8.50%)。在469 640例肝硬化病例中，ALD占比為12.57%(95%CI10.20%, 15.16%)。在82 615例HCC病例中，ALD病因占比為 8.30%(95%CI: 6.10%,11.21%)。不同地域的肝硬化和HCC中酒精病因的占比存在顯著差異。其中肝硬化病例中酒精性病因占比最高的是印度[37.12%(95%CI:31.60%～42.82%)]，其次為韓國 [23.15%(95%CI:12.91%～35.31%)]、日本[19.11%(95%CI:15.04%～23.97%)]。中國、新加坡、馬來西亞和以色列四國或地區(qū)肝硬化中ALD病因占比接近，約為9.48%(7.5%，11.92%)。亞洲地區(qū)肝硬化病例中酒精性病因占比最低的國家是伊朗和土耳其[2.48%( 95%CI:2.00%～3.00%)]，這可能與這兩個國家的人多信奉禁止飲酒的伊斯蘭教有關(guān)。HCC病例中酒精性病因占比最高的也是印度[16.79%(95%CI:7.93%～28.06%)]，其次為新加坡[12.58%(95%CI:11.44%～13.81%)]，日本[8.79%(95%CI:5.66%, 13.67%)]，中國等五國HCC病例中ALD因占比最低，約為[5.80%(95%CI:4.04%～8.26%)]?？赡芘cHBV、HCV感染所致的HCC較多有關(guān)。隨著我國HBV、HCV防治取得較好效果，ALD相關(guān)肝硬化和HCC占比可能會進(jìn)一步升高。綜上，亞洲人群 ALD 患病率、肝硬化和HCC中酒精相關(guān)病因占比低于西方國家人群。然而，在21世紀(jì)過去的22年間，ALD 患病率隨時間推移呈現(xiàn)不斷上升趨勢，成為亞洲慢性肝病的主要原因之一。

來自瑞士一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的全國性隊(duì)列研究[6]顯示，3 453例經(jīng)肝活檢證實(shí)的ALD患者在肝臟特異性病死率、心腦血管疾病相關(guān)病死率以及惡性腫瘤病死率等方面均顯著高于一般人群。長期飲酒所導(dǎo)致的惡性腫瘤疾病負(fù)擔(dān)引人注目，在3 410例包括各個疾病階段的ALD患者中[7]，HCC的10年累積發(fā)生率為3.7%，全身各系統(tǒng)癌癥10年累積發(fā)生率為12.0%；進(jìn)一步，在酒精性肝硬化的群體中，HCC 10年累積發(fā)生率增加至5.0%，全身各系統(tǒng)癌癥10年累積發(fā)生率為12.8%。

ALD疾病負(fù)擔(dān)日益沉重的一個重要原因在于這一特殊患者群體對因治療的復(fù)雜性和艱巨性。目前，全球范圍內(nèi)降低酒精消耗的策略包括征稅、減少供給及限制促銷；同時，從社區(qū)衛(wèi)生中心開始即早期篩查過度飲酒人群和ALD患病人群[3]。社會因素的變遷也會顯著影響ALD的患病率和病死率。自2020年3月開始，隨著COVID-19在歐美的大流行，居家、隔離、失業(yè)、醫(yī)療擠兌以及對疫情的恐懼等諸多因素導(dǎo)致因酒精性肝炎和肝硬化失代償以及酒精相關(guān)慢加急性肝衰竭住院患者顯著增加[8-10]。經(jīng)模型預(yù)測COVID-19大流行后的1、3、5年間，酒精消耗量、酒精相關(guān)病死以及失代償期肝硬化發(fā)生率都呈現(xiàn)上升趨勢[11]。

二、 發(fā)病機(jī)制

ALD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚存諸多未知領(lǐng)域，炎癥與免疫、腸道微生態(tài)及宿主遺傳易感性等方面近年頗受關(guān)注。白細(xì)胞介素-11 (IL-11)是一種促纖維化、促炎癥的細(xì)胞因子，對實(shí)質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞具有較高毒性。在一項(xiàng)包括50例酒精性肝炎(alcoholic hepatitis, AH)患者、110例肝硬化患者及19名健康志愿者的隊(duì)列中測定IL-11血清濃度和組織表達(dá)水平，并在另外一個獨(dú)立的患者隊(duì)列中重復(fù)了前述結(jié)果(n=186)；體外研究中，將原代人肝細(xì)胞暴露于酒精。對酒精喂養(yǎng)的野生型小鼠，用中和性小鼠IL-11受體抗體(抗IL-11RA)治療，并監(jiān)測反映ALD嚴(yán)重程度的標(biāo)記物。結(jié)果顯示，IL-11血清濃度及肝臟表達(dá)水平隨肝病嚴(yán)重程度的增加而升高，以AH患者多見。在多變量cox回歸中，血清水平高于6.4 pg/mL是代償性和失代償性肝硬化患者無移植生存的終末期肝病獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在小鼠中，酒精誘導(dǎo)的肝臟炎癥的嚴(yán)重程度與肝臟IL-11和IL11RA表達(dá)的增強(qiáng)相關(guān)。在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中，抗IL11RA降低了致病信號通路(細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶，c-Jun N端激酶，NADPH氧化酶4)，并保護(hù)肝細(xì)胞和小鼠肝臟免受酒精誘導(dǎo)的炎癥和損傷。肝細(xì)胞中致病性IL-11信號通路在ALD發(fā)病機(jī)制中起重要作用，可作為無移植生存的獨(dú)立預(yù)后因素，阻斷IL-11信號可能是治療人類ALD，特別是AH的一種治療選擇[12]。

近年，腸道微生態(tài)促進(jìn)ALD發(fā)生、發(fā)展的影響是研究熱點(diǎn)領(lǐng)域。長期飲酒破壞腸道的機(jī)械性、化學(xué)性、生物性等屏障，導(dǎo)致“腸漏”，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)毒素血癥、真菌毒素血癥以及腸腦病等諸多并發(fā)癥的發(fā)生。飲酒頻率是影響微生物群變異的重要因素，使用同位素[1-13C]標(biāo)記乙醇，宏基因組學(xué)和元轉(zhuǎn)錄組學(xué)在酒精喂養(yǎng)和灌胃小鼠模型中探索了酒精代謝對腸道微生物群的影響[13]。通過元轉(zhuǎn)錄組學(xué)發(fā)現(xiàn)，腸道菌群對酒精喂養(yǎng)的反應(yīng)是通過激活乙酸的異化實(shí)現(xiàn)的，而不是通過直接代謝乙醇。血液乙酸濃度在飲酒期間升高，通過補(bǔ)充三乙酸甘油增加系統(tǒng)乙酸水平，未發(fā)現(xiàn)對肝臟疾病有任何影響，但在小鼠模型中可誘導(dǎo)類似于慢性酒精喂養(yǎng)的腸道微生物群改變，與乙醇相關(guān)的腸道微生物群變化是乙酸水平升高的伴隨效應(yīng)。

宿主遺傳易感性對于全面認(rèn)知ALD發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。酒精性肝硬化患者HCC發(fā)生年風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)2.5%，部分宿主遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素已被確定，鑒定酒精性肝硬化患者發(fā)生HCC新易感位點(diǎn)將在腫瘤的二級預(yù)防中發(fā)揮作用。來自德國、奧地利、瑞士、意大利和英國招募酒精性肝硬化和HCC患者(n=1 214例)及非HCC對照組(n=1 866例)，納入一項(xiàng)采用病例對照設(shè)計(jì)的兩階段全基因組關(guān)聯(lián)研究；另外設(shè)立一個包括1 520名過度飲酒但無肝病證據(jù)的驗(yàn)證隊(duì)列，以控制酒精濫用產(chǎn)生的關(guān)聯(lián)效應(yīng)。PNPLA3中的rs738409變異和TM6SF2中的rs58542926變異之前與酒精性肝硬化患者HCC風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，在全基因組意義上得到證實(shí)。在聯(lián)合薈萃分析中，TERT(端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶)中一個新的位點(diǎn)rs2242652(A)也與HCC風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，具有全基因組顯著性(P=6.41×10-9,OR=0.61 (95%CI0.52～0.70)。在校正性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)和2型糖尿病后，這種保護(hù)性關(guān)聯(lián)仍然顯著(P=7.94×10-5,OR=0.63 (95%CI0.50 ～ 0.79)。TERT中rs2242652(A)的攜帶與白細(xì)胞端粒長度增加相關(guān)(P=2.12×10-44)。這項(xiàng)工作明確了TERT中的rs2242652作為酒精性肝硬化患者發(fā)生HCC的保護(hù)性因素[14]。

三、 診斷

不同于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，ALD一直缺乏較為完善的組織學(xué)分級和分期系統(tǒng)。SALVE組織病理學(xué)組(SHG)開發(fā)并驗(yàn)證了一種可用于ALD臨床和全組織學(xué)譜系分析的分級和分期系統(tǒng)，并在445名跨國隊(duì)列患者中評估了其預(yù)后效用[15]。在這一系統(tǒng)中，將脂肪變性、活動性(肝細(xì)胞損傷和小葉中性粒細(xì)胞浸潤)以及膽汁淤積的半定量評分來描述SALVE分級。ALD引起的脂肪性肝炎的組織學(xué)診斷(histological ASH, hASH)是基于肝細(xì)胞氣球樣變和小葉中性粒細(xì)胞的存在。纖維化分期采用了臨床研究網(wǎng)絡(luò)非酒精性脂肪性肝病分期系統(tǒng)和Laennec分期系統(tǒng)，反映ALD纖維化的類型和程度。從無纖維化到嚴(yán)重肝硬化，有7個SALVE纖維化階段(SFS)。在整個研究隊(duì)列中，長期預(yù)后與活動級別、膽汁淤積以及肝硬化嚴(yán)重程度相關(guān)。在失代償ALD中，短期不良預(yù)后與活動級別、hASH和膽汁淤積相關(guān)(P=0.038、0.012和0.001)，而在代償ALD中，hASH和嚴(yán)重纖維化/肝硬化與無失代償生存相關(guān)(P=0.011和0.001)。在多變量分析中，嚴(yán)重肝硬化在整個隊(duì)列中成為預(yù)測長期生存的獨(dú)立組織學(xué)因子。嚴(yán)重肝硬化和hASH被認(rèn)為是失代償性ALD短期生存的獨(dú)立預(yù)測因子，也是代償性ALD無失代償生存的獨(dú)立預(yù)測因子。SALVE分級和分期系統(tǒng)是一種具有可重復(fù)性以及可預(yù)測預(yù)后的體系，可用于評估ALD疾病活動性和纖維化程度。

雖然上述分析能夠有力推動ALD的系統(tǒng)性評估，但目前尚缺乏有關(guān)ALD從從未失代償?shù)腁LD (ndALD)到危及生命的失代償表型AH的多維度的差異性研究。通過建設(shè)國際性多中心觀察性隊(duì)列[ndALD患者的回顧性隊(duì)列(n=110)和AH患者的前瞻性隊(duì)列(n=225)]，從臨床、組織學(xué)和分子特征等幾個方面揭示兩種疾病表型背后的故事[16]。在平衡兩組年齡和平均酒精攝入量等基線指標(biāo)后，AH患者的天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶比值高于ndALD患者，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平低于ndALD患者；AH患者表現(xiàn)出嚴(yán)重的肝衰竭和病死率增加，ndALD的1年病死率為10%，AH為50%。組織學(xué)上，兩組患者脂肪變性程度、氣球樣變程度和細(xì)胞周圍纖維化程度相似，而進(jìn)展期纖維化、Mallory-Denk小體、膽汁淤積、嚴(yán)重中性粒細(xì)胞浸潤和膽管反應(yīng)在AH患者中更為常見。轉(zhuǎn)錄組分析顯示，與ndALD組相比，兩種表型均存在嚴(yán)重的基因失調(diào)，ndALD的特征是參與微粒體和免疫反應(yīng)的基因表達(dá)失調(diào)，而AH的疾病發(fā)展導(dǎo)致參與肝細(xì)胞重編程和膽酸代謝的基因明顯失調(diào)。綜上，在酒精攝入量相當(dāng)?shù)那闆r下，AH患者與ndALD患者相比，肝功能水平不佳。膽汁淤積、嚴(yán)重纖維化和膽管反應(yīng)是AH的顯著特征，同時出現(xiàn)更為顯著的基因表達(dá)失調(diào)。

多種組學(xué)檢測技術(shù)的發(fā)展積極助力ALD機(jī)制及診斷研究。利用肝臟-血漿配對蛋白質(zhì)組學(xué)方法來推斷分子ALD病理生理學(xué)特征，探索血漿蛋白質(zhì)組學(xué)在596名受試者(137名對照和459例ALD患者)中的診斷和預(yù)后能力，其中有360人進(jìn)行了肝活檢的組織學(xué)評估[17]?；谫|(zhì)譜(MS)的蛋白質(zhì)組學(xué)工作流程，在較短的3周測量時間內(nèi)分析了所有血漿樣本和79份肝臟活檢。在血漿和肝活檢組織中，ALD組代謝功能下調(diào)、纖維化相關(guān)信號和免疫反應(yīng)上調(diào)。機(jī)器學(xué)習(xí)模型識別出的蛋白質(zhì)組學(xué)生物標(biāo)志物面板比現(xiàn)有的臨床檢測更準(zhǔn)確地檢測出顯著的纖維化(ROC-AUC：0.92，準(zhǔn)確度：0.82)和輕度炎癥(ROC-AUC：0.87，準(zhǔn)確度：0.79)((DeLong’s test,P<0.05)，在預(yù)測未來肝臟相關(guān)事件和全因死亡率方面具有良好的準(zhǔn)確性，Harrell's c指數(shù)分別為0.90和0.79。基于該診斷模型在研究和炎癥隊(duì)列中所顯示出的良好性能，為未來將MS作為肝病常規(guī)檢測奠定了基礎(chǔ)。

ALD作為代謝性肝病，代謝風(fēng)險(xiǎn)因素對疾病進(jìn)展(尤指纖維化)的影響不容忽視。如在代謝風(fēng)險(xiǎn)因素基礎(chǔ)上疊加遺傳易感性，是否可進(jìn)一步增加酒精性肝硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)？目前，尚不能識別這類高風(fēng)險(xiǎn)人群，利用新近開發(fā)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評分可嘗試回答上述問題。該評分體系包括兩個危險(xiǎn)因素——糖尿病和高遺傳風(fēng)險(xiǎn)評分，同時具備已知高遺傳風(fēng)險(xiǎn)評分及糖尿病的過度飲酒者，酒精性肝硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加超過10倍，使用這個評估系統(tǒng)可在高?；颊咧袑凭愿斡不M(jìn)行早期和個性化管理[18]。胰島素抵抗是ALD患者肝纖維化階段和肝臟炎癥的最強(qiáng)預(yù)測因子，遺傳易感性進(jìn)一步加劇了這種風(fēng)險(xiǎn)[19]。

四、 治療

AH新藥臨床試驗(yàn)長期以來進(jìn)展遲緩，白介素-22(IL-22)在治療重癥酒精性肝炎方面進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段令人興奮。與此相關(guān)的進(jìn)展中，口服聚乙二醇化Toll樣受體7(TLR7)配體可通過誘導(dǎo)腸道IL-22，改善ALD[20]。TLR7是單鏈RNA的模式識別受體，其激活可防止肝纖維化。在AH小鼠模型中，小鼠慢性酒精攝入誘導(dǎo)肝臟脂肪變性、損傷和炎癥，TLR7缺乏加重了這些影響，TLR7激動劑1Z1對AH小鼠模型的治療作用?？诜?Z1具有良好的耐受性，防止腸道屏障破壞和細(xì)菌易位，從而抑制乙醇誘導(dǎo)的肝損傷、脂肪變性和炎癥。此外，1Z1處理上調(diào)了腸道上皮抗菌肽Reg3b和Reg3g的表達(dá)，通過分別減少和增加擬桿菌和乳酸菌的數(shù)量來調(diào)節(jié)微生物群。同時，1Z1可上調(diào)腸道白細(xì)胞介素(IL)-22的表達(dá)。IL-22缺失可消除1Z1對酒精誘導(dǎo)的肝臟和腸道損傷的保護(hù)作用，腸道IL-22是1Z1介導(dǎo)的保護(hù)作用的重要媒介。TLR7信號在AH小鼠模型中發(fā)揮保護(hù)作用，TLR7配體1Z1具有治療AH的潛力。

與重癥酒精性肝炎(SAH)疾病進(jìn)展相比，等待新藥成功上市的喜悅略顯漫長?；诂F(xiàn)有的藥物治療手段，面對大量SAH患者無法實(shí)現(xiàn)戒酒6個月即走向死亡的現(xiàn)實(shí)，早期肝移植進(jìn)入了醫(yī)生的視野。盡管已有前瞻隊(duì)列證實(shí)，與戒酒滿6個月的擇期失代償性酒精性肝硬化患者相比，早期肝移植的SAH患者并未增加復(fù)飲的幾率、也未減低移植物存活的幾率，爭議一直此起彼伏。部分原因是SAH患者可以發(fā)生自發(fā)性恢復(fù)(SR)。通過回顧性研究對144例SAH患者(中位年齡45.5歲，68.1%為男性)進(jìn)行分析[21]。其中，49例(34%)接受了肝移植，95例(66%)未接受肝移植，后者有34例(23.6%)經(jīng)歷了SR。發(fā)生SR的因素是年齡、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值以及較低峰值MELD。只有7例(20.6%)患者達(dá)到了MELD <15、無腹水或HE的代償狀態(tài)。接受早期肝移植的患者與SR患者相比，生存期有所改善。與戒酒和接受肝移植的患者相比，復(fù)飲的SR患者生存期減少。在所有6個月的AH幸存者中，只有肝移植與死亡率風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。大多數(shù)SR患者繼續(xù)經(jīng)歷終末期并發(fā)癥，肝移植是降低死亡率的唯一因素。

除SR以外，早期肝移植另外一個引發(fā)爭議的問題即為復(fù)飲。盡管有早期隊(duì)列研究結(jié)論，仍然有工作小組進(jìn)一步評估了SAH患者早期肝移植術(shù)后2年酒精復(fù)飲的風(fēng)險(xiǎn)。來自法國和比利時的19所醫(yī)院開展了一項(xiàng)多中心、非隨機(jī)、非劣效性對照研究。前瞻性招募了三組患者：全部患者為藥物治療無效的SAH患者，早期移植組符合早期肝移植的條件；標(biāo)準(zhǔn)移植組為戒酒至少6個月后列入肝移植的酒精性肝硬化患者；不適合早期肝移植組為治療無效且根據(jù)選擇評分不適合早期肝移植的SAH患者。主要終點(diǎn)為采用時間軸跟蹤(TLFB)方法，考察早期移植組與標(biāo)準(zhǔn)移植組移植后2年酒精復(fù)發(fā)率的非劣效性；次要結(jié)局為復(fù)飲模式、早期移植組與標(biāo)準(zhǔn)移植組的移植后2年生存率、早期移植組與不符合早期移植組和歷史對照組患者相比的2年總生存率。結(jié)果提示，早期移植組與標(biāo)準(zhǔn)移植組的非劣效性未能得到證實(shí)。早期移植組與標(biāo)準(zhǔn)移植組移植后2年生存率相似[HR：0.87 (95%CI0.33 -2.26)]；早期移植組的2年總生存率高于不符合早期移植條件的組和歷史對照組[HR：0.27 (95%CI0.16 - 0.47)和0.21(0.13 - 0.32)]。該研究未能就早期肝移植和標(biāo)準(zhǔn)肝移植在移植后酒精復(fù)發(fā)率方面得出非劣性結(jié)論，早期肝移植術(shù)后復(fù)飲者較多[22]。

這項(xiàng)前瞻性對照研究證實(shí)了SAH早期肝移植的重要生存獲益，但早期移植后的復(fù)飲問題也面臨挑戰(zhàn)，因此，如何能減少移植后的復(fù)飲成為接受肝移植術(shù)后患者的重要慢病管理問題。隨著對肝移植術(shù)后復(fù)飲的預(yù)測因素和供肝影響的認(rèn)知不斷提高，利用綜合、多學(xué)科和多模態(tài)的方法來治療肝硬化移植術(shù)后患者的過度飲酒可能改善患者的預(yù)后。充分考慮腎功能不全等共病因素后，對于肝硬化患者使用如阿坎酸、巴氯芬等藥物控制復(fù)飲是可行的，該藥與肝移植后常用的免疫抑制劑沒有明顯的相互作用。與此同時，將藥物治療與行為治療及移植中心的醫(yī)療護(hù)理相結(jié)合，有可能最大限度地提高預(yù)防復(fù)飲的潛力[23]。

五、結(jié)語

ALD在世界范圍內(nèi)逐漸成為肝臟相關(guān)發(fā)病率、病死率和肝移植適應(yīng)證的主要原因。雖然，ALD基礎(chǔ)和臨床研究領(lǐng)域已經(jīng)取得眾多令人矚目的進(jìn)步，但尚存諸多未被解決的問題[24]: (1)利用大型管理數(shù)據(jù)庫研究ALD的疾病負(fù)擔(dān)；(2)開發(fā)AH非侵入性診斷的生物標(biāo)志物及評估疾病預(yù)后標(biāo)志物；(3)確定ALD和AH的治療靶點(diǎn)；(4) 建立預(yù)測預(yù)后或移植后酒精復(fù)飲的準(zhǔn)確模型，作為制定治療方案及肝移植候選標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一方案的基礎(chǔ)；(5)實(shí)施多學(xué)科綜合管理模式，治療肝病的同時管理過度飲酒等。未來，需要開展更多前瞻性、多中心的研究來解決諸多臨床未被滿足的需求；采用醫(yī)療多學(xué)科合作聯(lián)合護(hù)理管理模式積極改善ALD患者的長期預(yù)后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。