潘伯臣，孫瑩璞，孫海翔，鄧成艷，劉平，周燦權(quán)，馮云，郝桂敏，盧文紅，全松，沈浣，師娟子，滕曉明，王曉紅，王秀霞，伍瓊芳，曾勇，張松英，鐘影，黃學(xué)鋒，黃國(guó)寧

(中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)第五屆委員會(huì))

背 景

不孕不育是影響夫婦雙方和家庭的全球性健康問(wèn)題，大約有15%的夫婦受到不育癥的困擾。其中，約30%的不孕不育系因男性因素造成，而不孕不育夫婦中有50%的男性存在生殖指標(biāo)異常。弱精子癥是導(dǎo)致男性不育的常見(jiàn)原因，其病因復(fù)雜多樣，診斷和治療中有不少問(wèn)題尚待明確和探討。為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)組織男性生殖領(lǐng)域?qū)＜乙匝C醫(yī)學(xué)資料為依據(jù)，參考國(guó)內(nèi)外研究最新進(jìn)展，結(jié)合專家的診療經(jīng)驗(yàn)和意見(jiàn)，共同制定本共識(shí)，以期為生殖男科及相關(guān)領(lǐng)域的醫(yī)生提供臨床診治參考。

方 法

按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)共識(shí)制定要求，本共識(shí)由中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)發(fā)起，生殖男科與精子庫(kù)學(xué)組組織與撰寫(xiě)。

本共識(shí)以“弱精子癥”“精子活力”“asthenozoospermia”“sperm motility”等為檢索詞，系統(tǒng)檢索了中文CNKI和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、英文PubMed和Cochrane library等數(shù)據(jù)庫(kù)。設(shè)計(jì)與制定步驟參考了世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《世界衛(wèi)生組織指南制定手冊(cè)》[1]、中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《制訂/修訂<臨床診療指南>的基本方法和程序》[2]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)發(fā)布的《CSRM指南共識(shí)的制定規(guī)范(2016)》[3]。形成的初稿經(jīng)全體參與專家討論修訂，最終形成共識(shí)。

本共識(shí)中，證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)及其定義如下：高質(zhì)量(A)，進(jìn)一步研究將不大可能改變?cè)u(píng)價(jià)效力的可信度；中等質(zhì)量(B)，進(jìn)一步的研究將有可能對(duì)評(píng)價(jià)效力可信度產(chǎn)生重要影響，并且可能改變?cè)u(píng)價(jià)結(jié)果；低質(zhì)量(C)，進(jìn)一步的研究極有可能對(duì)評(píng)價(jià)效力可信度產(chǎn)生重要影響，并且改變?cè)u(píng)價(jià)結(jié)果；極低質(zhì)量(D)，任何評(píng)價(jià)效力都不確定。推薦強(qiáng)度分級(jí)及其定義如下：強(qiáng)推薦(1)，當(dāng)明確顯示干預(yù)措施利大于弊或弊大于利時(shí)；弱推薦(2)，當(dāng)利弊不確定或無(wú)論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng)時(shí)[3]。

內(nèi) 容

一、定義

精液中精子的運(yùn)動(dòng)可以分為快速前向運(yùn)動(dòng)(a級(jí)精子)、緩慢前向運(yùn)動(dòng)(b級(jí)精子)和非前向運(yùn)動(dòng)(c級(jí)精子)。不同時(shí)期世界衛(wèi)生組織精液檢驗(yàn)手冊(cè)對(duì)弱精子癥的定義有所不同[4-5]。《世界衛(wèi)生組織人類精液檢查與處理實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)》(第5版)不再區(qū)分a級(jí)和b級(jí)精子，統(tǒng)稱為前向運(yùn)動(dòng)精子，并將精液中前向運(yùn)動(dòng)的精子比例低于參考值下限(32%)的病癥定義為弱精子癥(asthenozoospermia)[6]。第5版手冊(cè)同時(shí)給出了精子總活力(即前向運(yùn)動(dòng)和非前向運(yùn)動(dòng)精子總和)的參考值為40%；有的學(xué)者則將精子總活力小于40%的情況也定義為弱精子癥。但是，考慮到在自然情況下，真正能夠使女方受孕的是前向運(yùn)動(dòng)精子，因此，即使精子總活力正常，如果前向運(yùn)動(dòng)精子比例低于32%，仍須考慮診斷為弱精子癥；相反，如果前向運(yùn)動(dòng)精子達(dá)到32%，但總活力達(dá)不到40%時(shí)，雖然可以診斷為弱精子癥，但其實(shí)際臨床意義有限，更多的可能是用于療效觀察或判定存活精子。在從事研究或閱讀文獻(xiàn)時(shí)應(yīng)該首先明確該項(xiàng)研究或文獻(xiàn)中弱精子癥的定義，以免混淆。統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)有助于臨床分類、處理及預(yù)后判斷。臨床上，弱精子癥患者常合并有精子數(shù)量的減少(精子總數(shù)少于39×106)和畸形精子的增加(正常形態(tài)精子占比<4%)，這種情況下，應(yīng)分別診斷為少弱精子癥(oligoasthenozoospermia)、弱畸精子癥(asthenoteratozoospermia)或少弱畸精子癥(oligoasthenoteratozoospermia)，其內(nèi)容不在本共識(shí)討論范圍內(nèi)。前向運(yùn)動(dòng)精子百分率是一項(xiàng)重要的精子質(zhì)量參數(shù)，對(duì)男性自然妊娠和輔助生殖助孕結(jié)局具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[7-10]。

專家共識(shí)1：弱精子癥定義所指的精子活力有兩種：前向運(yùn)動(dòng)精子百分率和精子總活力，但以前一種情形為多見(jiàn)。無(wú)論是臨床實(shí)踐還是研究結(jié)果發(fā)表，弱精子癥定義的內(nèi)涵要清晰明確。(1B)

二、流行病學(xué)特征

一般男性人群中弱精子癥的患病率尚不清楚。男性不育或不孕不育夫婦中男性弱精子癥的流行病學(xué)研究結(jié)果報(bào)道存在差異，患病率從10%至50%不等。我國(guó)李維娜等[11]對(duì)16 835例不育男性的調(diào)查顯示，弱精子癥的占比為31.67%；徐廷云等[12]對(duì)2 640例以不育為主訴的男性進(jìn)行研究顯示，弱精子癥的占比達(dá)47.35%。國(guó)外Owolabi等[13]關(guān)于661對(duì)不孕夫婦的研究顯示，弱精子癥在男性不育中占比11.5%；Elhussein等[14]對(duì)800對(duì)不育夫婦的研究也顯示弱精子癥在男性不育中占比17.96%。而一份歐洲(法國(guó))的研究報(bào)告顯示，不孕不育夫婦中的男性29.7%表現(xiàn)為弱精子癥[15]。這種差異可能與種族、生活習(xí)慣和地理環(huán)境等差異有關(guān)，也可能與調(diào)查人群的選擇、調(diào)查方法的差異以及不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。但總體可以看出，弱精子癥是男性不育的重要原因，患病人群龐大，臨床上需要積極應(yīng)對(duì)。

專家共識(shí)2：弱精子癥是男性不育常見(jiàn)的病因，患病率高，患者人數(shù)多，應(yīng)該引起醫(yī)學(xué)界的高度重視，在健康管理和臨床診治上給予積極應(yīng)對(duì)。(1A)

三、病因/高危因素及發(fā)病機(jī)制

弱精子癥是由單獨(dú)一種或多種原因聯(lián)合作用而導(dǎo)致的一種臨床表現(xiàn)。引起弱精子癥的病因眾多，歸納起來(lái)可分為先天性和獲得性兩大類。其中，先天性病因主要包括精子運(yùn)動(dòng)相關(guān)基因的突變、線粒體基因缺陷、膜離子通道蛋白改變、精子鞭毛超微結(jié)構(gòu)及功能異常等；而獲得性病因主要是其它自身疾病或外部因素導(dǎo)致的繼發(fā)性精子損傷，包括生殖道感染、精索靜脈曲張、其它系統(tǒng)疾病(如甲狀腺疾病、肥胖等)、環(huán)境因素、生活習(xí)慣及心理壓力等。

(一)先天性異常

1.精子尾部異常

精子運(yùn)動(dòng)是由精子尾部驅(qū)動(dòng)的，精子尾部鞭毛結(jié)構(gòu)和功能正常是精子運(yùn)動(dòng)的必要條件，尾部結(jié)構(gòu)包括其超微結(jié)構(gòu)的改變可以導(dǎo)致弱精子癥。已知精子尾部異常的疾病或病因包括原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(primary ciliary dyskinesia，PCD)、多發(fā)性精子鞭毛形態(tài)異常(multiple morphological abnormalities of the sperm flagella，MMAF)和精子尾部鞭毛的精子環(huán)(annulus)結(jié)構(gòu)缺陷等。

PCD是一種常染色體隱性遺傳疾病，世界范圍內(nèi)患病率約為1∶10 000?；颊叱１憩F(xiàn)為慢性鼻竇炎、支氣管擴(kuò)張等，部分患者可有內(nèi)臟逆位，多數(shù)成年男性表現(xiàn)為精子活力差而導(dǎo)致的不育；其原因是PCD相關(guān)基因突變導(dǎo)致鞭毛中雙微管之間動(dòng)力臂蛋白結(jié)構(gòu)異常，約半數(shù)病例同時(shí)會(huì)有中心微管復(fù)合物和放射軸的形成異常[16-18]。

MMAF為一種特殊類型的PCD，但也有學(xué)者建議將其列為單獨(dú)的疾病。MMAF主要影響精子尾部主段?；颊叱咏Y(jié)構(gòu)和功能異常外，沒(méi)有身體其他部位的表型異常。MMAF患者臨床表現(xiàn)為原發(fā)性不育；精子活動(dòng)率低或完全不動(dòng)，精子存活率明顯高于活動(dòng)率；光鏡下形態(tài)學(xué)觀察表現(xiàn)為精子鞭毛多樣化形態(tài)異常，如缺失、短、彎曲、卷曲、不規(guī)則形等；透射電鏡可觀察到鞭毛超微結(jié)構(gòu)異常，如中央微管和動(dòng)力蛋白臂的缺失、纖維鞘組裝紊亂等[19]。與PCD引起的弱精子癥不同，MMAF引起的精子活動(dòng)減弱絕大多數(shù)伴有精子尾部光學(xué)顯微鏡下的形態(tài)學(xué)改變，因此，嚴(yán)格意義上講，應(yīng)該稱之為弱畸精子癥。

精子環(huán)是連接精子尾部中段和主段的纖維致密環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其生理作用為誘發(fā)和控制精子鞭毛主段的正確發(fā)育組裝，也是精子尾部中段和主段之間的蛋白擴(kuò)散屏障，限制精子蛋白在兩部分間的自由擴(kuò)散。精子環(huán)的形成與septin蛋白家族等蛋白有關(guān)，其基因突變可以導(dǎo)致精子環(huán)有缺陷或無(wú)精子環(huán)形成，精子鞭毛結(jié)構(gòu)嚴(yán)重缺陷，精子活力下降，造成男性不育，但發(fā)生率并不高[20-21]。

專家共識(shí)3：對(duì)存在精子發(fā)育異常的患者推薦接受全外顯子測(cè)序，尋找相應(yīng)致病基因；對(duì)于有意向選擇卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射(intra-cytoplasmic sperm injection，ICSI)獲得子代的患者，在接受此項(xiàng)技術(shù)前要充分做好遺傳咨詢，充分告知其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，并建議選擇做胚胎移植前診斷和酌情考慮產(chǎn)前胎兒篩查。(1B)

2.膜離子通道蛋白改變

精子細(xì)胞質(zhì)膜上的離子通道控制著精子膜勢(shì)能，調(diào)控精子細(xì)胞內(nèi)H+、Ca2+等的濃度，對(duì)于精子活動(dòng)是至關(guān)重要的。人類精子鞭毛擺動(dòng)至少可被4類離子通道調(diào)控：Ca2+通道(如CatSper)、K+通道(如Slo3)、H+通道(如Hv1)、Na+通道(如ENac)[22]。其中，細(xì)胞內(nèi)高H+以及低Ca2+將抑制精子活力，而細(xì)胞內(nèi)堿化以及Ca2+升高對(duì)于精子活力、獲能、超活化運(yùn)動(dòng)及頂體反應(yīng)等是非常重要的[23]。人體精子Ca2+濃度是“外高內(nèi)低”，細(xì)胞外Ca2+濃度是細(xì)胞內(nèi)的2 000倍左右，這個(gè)濃度梯度可能是由質(zhì)膜Ca2+-ATP酶4亞型(plasma membrane Ca2+-ATPase 4，PMCA4)、精子陽(yáng)離子通道CatSper(cation channel of sperm)、電壓門(mén)控鈣離子通道(voltage-gated calcium channels，VGCC)、瞬時(shí)受體電位通道(transient receptor potential，TRP)、環(huán)苷酸門(mén)控通道(cyclic nucleotide-gated channel，CNGC)來(lái)維持的。其中，CatSper是一種精子特異性、弱電壓依賴性、鈣離子選擇性、pH敏感的離子通道，表達(dá)于精子鞭毛主段，控制帶正電荷的Ca2+進(jìn)入精子細(xì)胞[24-25]。另一方面，人體精子H+濃度是“外低內(nèi)高”，血清H+濃度是射出精子的1/4，精子細(xì)胞的pH值低，處于酸性環(huán)境[26]；而精子Na+/H+交換泵(sperm Na+/H+exchanger，sNHE)可以將精子內(nèi)H+交換出細(xì)胞外，起到堿化精子細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的作用[27]。研究證明，sNHE(SLC9C1)對(duì)人精子活力是必不可少的[28]，而CatSper1和CatSper2功能異?？梢砸鹑蹙影Y[24，29-31]。

專家共識(shí)4：以改善膜離子通道功能為靶向的弱精子癥藥物治療(包括中藥方劑)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示一定的療效，但總體處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，尚需要積累臨床資料，目前不建議臨床常規(guī)使用。(1B)

3.線粒體基因及功能異常

線粒體作為細(xì)胞器是精子運(yùn)動(dòng)的供能中心，其結(jié)構(gòu)的完整性和功能狀態(tài)直接影響精子的運(yùn)動(dòng)能力。人類精子線粒體DNA(sperm mitochondrial DNA，mtDNA)是一個(gè)16 569 bp的雙鏈環(huán)狀DNA分子，編碼兩個(gè)rRNA、22個(gè)tRNA和13個(gè)多肽鏈，這些編碼產(chǎn)物是線粒體呼吸和氧化磷酸化(oxidative phosphorylation，OXPHOS)所必需的。mtDNA是裸露的DNA，缺少組蛋白和DNA結(jié)合蛋白的保護(hù)，易受活性氧(reactive oxygen species，ROS)的攻擊，造成氧化損傷，且mtDNA缺少有效的修復(fù)系統(tǒng)，造成mtDNA變異率高。目前已經(jīng)有研究證明mtDNA損傷可能影響精子的正常功能[32]。mtDNA突變、缺失或是拷貝數(shù)改變同樣可以導(dǎo)致精子活力下降[33-35]。臨床檢測(cè)線粒體功能可能對(duì)解釋弱精子癥的發(fā)病機(jī)制有所幫助，改善線粒體功能有望改善患者臨床結(jié)局，但尚缺乏有效的臨床研究證據(jù)[36]。

專家共識(shí)5：檢測(cè)精子線粒體功能可能有助于查找弱精子癥的病因或解釋發(fā)病機(jī)制，但其臨床有效性尚待證實(shí)。(2B)

(二)獲得性病因

1.生殖道感染

男性生殖道感染會(huì)影響精子質(zhì)量，有可能造成ROS升高、精子細(xì)胞膜損傷，進(jìn)而影響精子活力[37]。感染部位主要包括附睪、前列腺、精囊；有時(shí)，感染可以累及睪丸，導(dǎo)致睪丸生精功能受損及精子活力減弱。

(1)附睪炎：急性附睪炎表現(xiàn)為附睪腫脹、疼痛，陰囊紅腫、皮溫升高，有時(shí)可伴有睪丸炎，引起睪丸腫脹，嚴(yán)重者可有全身膿毒血癥[38-39]。但臨床上慢性附睪炎更常見(jiàn)，可由急性附睪炎治療不徹底轉(zhuǎn)變而來(lái)，但更多的慢性附睪炎起病過(guò)程癥狀不明顯。體格檢查可有附睪及/或睪丸觸痛、附睪頭部或尾部硬結(jié)等。慢性炎癥損傷可能導(dǎo)致附睪分泌功能下降，導(dǎo)致精子成熟及獲能障礙，繼而導(dǎo)致弱精子癥的發(fā)生[40]。病情可僅表現(xiàn)為弱精子癥，也可表現(xiàn)為免疫性不育，少數(shù)情況下甚至可引起梗阻性無(wú)精子癥。

(2)精囊炎：精囊是一對(duì)高度迂曲的盲管狀腺體，由卷曲的管道及其分支構(gòu)成，位于前列腺的后上方，介于膀胱與直腸之間。精囊液約占精液量的70%左右，含有果糖及各類蛋白質(zhì)等，為運(yùn)送和儲(chǔ)存精子提供載體和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)?；季已讜r(shí)，精囊內(nèi)壁炎癥充血、血管破裂，可以表現(xiàn)為血精、射精痛等，長(zhǎng)期炎癥還會(huì)導(dǎo)致精囊結(jié)石的形成[41]。精囊炎癥可以導(dǎo)致精囊分泌功能受損、精漿成分比例改變、pH值變化等，精液常規(guī)分析可表現(xiàn)為精液量少、精液不液化、精子活力弱等[42，37]；精漿生化分析中可能出現(xiàn)果糖水平下降、彈性蛋白酶升高[43，37]。

(3)前列腺炎：前列腺炎是非常常見(jiàn)的男性泌尿生殖道疾病，平均發(fā)病率為8.2%[44]。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)將前列腺炎分為以下4型：Ⅰ型為急性細(xì)菌性前列腺炎(acute bacterial prostatitis，ABP)，Ⅱ型慢性細(xì)菌性前列腺炎(chronic bacterial prostatitis，CBP)，Ⅲ型慢性非細(xì)菌性前列腺炎/慢性盆腔疼痛綜合征(chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome，CP/CPPS)，以及Ⅳ型無(wú)癥狀炎癥性前列腺炎(asymptomatic inflammatory prostatitis，AIP)[45]。其中CP/CPPS是最常見(jiàn)的一種，表現(xiàn)為至少3個(gè)月以上的慢性骨盆疼痛癥狀，無(wú)泌尿道細(xì)菌感染，但會(huì)存在泌尿系統(tǒng)癥狀或性功能障礙[45]。

前列腺液是精液的重要組成部分，約占精液量的20%，對(duì)于精液的pH值、精液的液化有著重要作用。前列腺炎可以由于精漿中致病微生物的增加影響精子質(zhì)量，導(dǎo)致弱精子癥。長(zhǎng)期的慢性前列腺炎還可以導(dǎo)致前列腺小管的堵塞、前列腺分泌功能異常、精漿成分及pH值改變等。例如，精漿鋅具有抗菌和抗氧化作用，能維持精子染色質(zhì)完整性，并參與一些重要蛋白的構(gòu)成，前列腺炎則可降低精漿鋅水平。同時(shí)，前列腺炎可導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加、炎癥因子增加以及精子自身抗體升高，進(jìn)一步造成弱精子癥。炎癥還有可能引起精液不液化或粘稠度高，影響精子的運(yùn)動(dòng)能力而導(dǎo)致不育[45-48]。

生殖道感染的病原微生物可以是病毒、支原體/衣原體、細(xì)菌甚至是原蟲(chóng)。不同人群、不同感染部位對(duì)病原微生物的易感性不同。例如引起附睪炎的病原微生物在青年人多為性傳播疾病引起，如淋球菌(neisseria gonorrhoeae，NG)、沙眼衣原體(chlamydia trachomatis，CT) 或生殖支原體(mycoplasma genitalium，MG)等；而在35歲以上成年人發(fā)生大腸桿菌感染較為多見(jiàn)。能夠?qū)е氯蹙影Y等男性不育的病毒較多[49]，例如HPV感染可使精子活力下降[50-51]；同樣，原蟲(chóng)如陰道毛滴蟲(chóng)和弓形蟲(chóng)等引起的感染也可以導(dǎo)致精子活動(dòng)減弱[52]。

專家共識(shí)6：生殖道感染可以通過(guò)病原微生物的直接作用或通過(guò)炎癥反應(yīng)因子和過(guò)氧化物的過(guò)量產(chǎn)生損傷精子膜等細(xì)胞結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致精子運(yùn)動(dòng)障礙，是弱精子癥的重要病因。(1A)

2.精索靜脈曲張

精索靜脈曲張(varicocele)是指精索內(nèi)蔓狀靜脈叢的異常擴(kuò)張、伸長(zhǎng)和迂曲，可造成睪丸疼痛以及睪丸功能下降。精索靜脈曲張是弱精子癥的常見(jiàn)原因，精索靜脈曲張合并不育男性患者中弱精子癥可達(dá)17.9%[53]。精索靜脈曲張既可以造成精子活力下降，也可以影響精子發(fā)生，導(dǎo)致男性不育[54]。其機(jī)理可能是由于曲張靜脈的血液滯留使睪丸溫度增加，有害代謝物堆積，微循環(huán)障礙致?tīng)I(yíng)養(yǎng)供應(yīng)缺乏和氧分壓降低、能量生成不足和內(nèi)分泌功能障礙等。精索靜脈曲張患者精液中氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，可直接或間接影響非生精細(xì)胞以及曲細(xì)精管基底膜，引起細(xì)胞凋亡[55-56]。氧化與抗氧化失衡還可以導(dǎo)致精子膜脂肪酸的氧化，影響精子的活動(dòng)力[56]。

專家共識(shí)7：精索靜脈曲張可以造成睪丸局部微環(huán)境的改變和氧化應(yīng)激反應(yīng)水平過(guò)高而損傷精子膜的結(jié)構(gòu)和功能，影響精子活力，是弱精子癥的常見(jiàn)原因。(1A)

3.內(nèi)分泌異常

內(nèi)分泌激素除了對(duì)精子的發(fā)生和成熟有作用外，還可能影響精子的運(yùn)動(dòng)能力。研究顯示，高泌乳素血癥與弱精子癥相關(guān)，但溴隱亭治療高泌乳素血癥對(duì)弱精子癥改善的效果并不明顯[57]。血清促性腺激素(LH、FSH)和性激素(睪酮、雌二醇)水平與精子活力無(wú)明顯關(guān)系，但精漿中睪酮低值或睪酮/雌二醇比值低與弱精子癥有關(guān)[58]。同樣，特發(fā)性弱精子癥患者中，精子活力與精漿中瘦素水平呈負(fù)相關(guān)[59]。甲狀腺素與精子活力有關(guān)，甲亢患者的精子活力明顯低于甲狀腺功能正常的對(duì)照組，而且，甲亢經(jīng)治療后，大多數(shù)病例精子活力可以恢復(fù)正常[60]。

4.不良生活習(xí)慣

(1)吸煙：煙草中含有的大量尼古丁、重金屬、致癌物等，可隨吸煙過(guò)程進(jìn)入人體血液循環(huán)中，影響睪丸功能。雖然偶有爭(zhēng)議[61]，但大量研究證實(shí)吸煙可以影響精子活力[62-65]。例如，一項(xiàng)包括5 865名男性的系統(tǒng)評(píng)述和薈萃分析顯示，吸煙與精子數(shù)量和活動(dòng)力減弱有關(guān)；而且，精液質(zhì)量的惡化在中重度吸煙者中更為明顯[66]。

(2)飲酒：已有研究指出飲酒可能造成精子活力下降[67]。一項(xiàng)納入15個(gè)研究的薈萃分析，針對(duì)16 395人進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)偶爾飲酒并不會(huì)造成精液質(zhì)量下降，但每日飲酒會(huì)造成精子活力下降[68]。

(3)缺乏運(yùn)動(dòng)：一項(xiàng)由746名正常男性供精者參加的研究顯示，缺乏運(yùn)動(dòng)男性精液中前向運(yùn)動(dòng)精子百分率和總精子活力明顯低于經(jīng)常運(yùn)動(dòng)男性[69]。

(4)不合理飲食：一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，加工肉類以及甜食可以增加弱精子癥的風(fēng)險(xiǎn)，而蔬菜水果、深綠色蔬菜、脫脂牛奶、禽肉及海產(chǎn)品等則會(huì)降低該風(fēng)險(xiǎn)[70]。

(5)睡眠不規(guī)律：睡眠與精子活力相關(guān)。一項(xiàng)納入981名健康男性的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與規(guī)律睡眠男性(平均7～8 h)比較，睡眠時(shí)間不足(<6 h)或過(guò)長(zhǎng)(>9 h)男性的精子活動(dòng)力減弱；入睡時(shí)間過(guò)晚(超過(guò)午夜)者，精子活力降低[71]。睡眠質(zhì)量也可能影響精子質(zhì)量。一項(xiàng)納入842名精子庫(kù)捐精應(yīng)征者的研究發(fā)現(xiàn)，睡眠質(zhì)量差的男性其總精子活力和前向運(yùn)動(dòng)精子百分率分別比睡眠質(zhì)量正常組低出3.9%和4.0%[72]。有橫斷面觀察研究也發(fā)現(xiàn)，睡眠質(zhì)量影響精子活力的現(xiàn)象在生殖醫(yī)學(xué)中心就診的門(mén)診男性患者中同樣存在[73]。

專家共識(shí)8：不良生活習(xí)慣是弱精子癥或精子活力下降的危險(xiǎn)因素，詢問(wèn)病史排查弱精子癥病因時(shí)不應(yīng)被遺漏。(1A)

5.肥胖

隨著生活水平的提高，肥胖發(fā)生率逐漸升高，成為公共健康問(wèn)題。肥胖的并發(fā)癥包括心血管疾病、2型糖尿病、惡性腫瘤、神經(jīng)退行性變和老化過(guò)程加速等。在男性，肥胖可能通過(guò)高胰島素血癥、高瘦素血癥、慢性炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)影響生殖系統(tǒng)；特別是通過(guò)干擾下丘腦-垂體-性腺軸，影響睪丸生精功能和代謝，從而對(duì)精液參數(shù)包括精子活力產(chǎn)生負(fù)面影響[74-75]。

6.維生素及微量元素缺乏

維生素與精子活力有關(guān)。最近一份系統(tǒng)評(píng)述研究顯示，雖然維生素D對(duì)精子數(shù)量和精子形態(tài)的作用目前仍存在爭(zhēng)議，但與精子活力相關(guān)，血循環(huán)中的25-羥基維生素D3在精子活力調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，維生素D缺乏患者精子活力減弱[76]。

同樣，微量元素鋅也與精液精子活力有關(guān)。鋅是人體必需的微量元素，研究顯示鋅可通過(guò)影響下丘腦-垂體-睪丸軸的功能在人類的生殖中發(fā)揮重要作用。鋅可延緩細(xì)胞膜的脂質(zhì)氧化，維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和通透性，并可減少環(huán)境中重金屬可能引起的精子損傷，維護(hù)精子活動(dòng)力。精漿中鋅含量是血中含量的100倍以上，精子活力低下患者精漿中鋅含量顯著低于活力正常的健康男子。系統(tǒng)評(píng)述和薈萃分析顯示，不育患者的精漿鋅水平低于生育力正常者，而補(bǔ)充鋅可提高不育患者的精子質(zhì)量[77]。

7.環(huán)境污染

弱精子癥有許多不能用肥胖、遺傳學(xué)、感染、精索靜脈曲張、生活習(xí)慣等來(lái)解釋，稱為原因不明或特發(fā)性弱精子癥。這種情況下應(yīng)該考慮環(huán)境生殖毒性物質(zhì)暴露問(wèn)題。事實(shí)上，人們環(huán)境暴露的化學(xué)合成物質(zhì)越來(lái)越多，新產(chǎn)生的化合物每年都會(huì)以成千上萬(wàn)的速度增加，而許多環(huán)境污染物可以干擾下丘腦-垂體-性腺軸，影響精子功能。例如，已知環(huán)境中的殺蟲(chóng)劑(如有機(jī)磷酸酯類)和除草劑(如莠去津)、塑料復(fù)合物(如鄰苯二甲酸鹽、雙酚A)以及部分重金屬(如鎘、鉛)都可以通過(guò)干擾內(nèi)分泌、降低抗氧化能力和增加細(xì)胞毒性等機(jī)制來(lái)降低精子活力。此外，有些空氣污染物也與精子活力減弱有關(guān)[78]。臨床實(shí)踐中檢測(cè)這些環(huán)境污染物比較困難，但應(yīng)該提醒患者有意識(shí)地減少或避免這些生殖毒素的暴露[79]。

8.電離輻射

研究表明，手機(jī)、微波爐、Wi-Fi和使用Wi-Fi的筆記本電腦暴露可能對(duì)睪丸產(chǎn)生有害影響，使精子活力等參數(shù)下降和DNA損傷，影響基因組的穩(wěn)定性，干擾蛋白激酶、激素和抗氧化酶功能，并由于ROS的過(guò)度產(chǎn)生引起不育。射頻電磁波暴露產(chǎn)生的傷害取決于物理參數(shù)，如暴露時(shí)間、與輻射源的距離、輻射的強(qiáng)度及穿透的深度。目前射頻電磁輻射對(duì)男性生殖系統(tǒng)影響的確切機(jī)制尚未研究透徹，相應(yīng)防護(hù)措施的研究仍然有限[80]。

專家共識(shí)9：環(huán)境污染及射頻電離輻射等危險(xiǎn)因素盡管普遍存在，但不易被察覺(jué)。推薦不育癥患者或?qū)で筝o助生育的男性提高保護(hù)意識(shí)，盡可能減少生殖毒性物質(zhì)和射頻電離輻射暴露，以避免其對(duì)精子質(zhì)量的潛在影響。(1B)

9.精神壓力

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，壓力應(yīng)激可以損害睪丸功能。急性壓力應(yīng)激時(shí)，睪丸組織中皮質(zhì)醇水平升高，生精細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞凋亡；而慢性應(yīng)激時(shí)，機(jī)體會(huì)長(zhǎng)期產(chǎn)生高水平糖皮質(zhì)激素，除導(dǎo)致生精細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞死亡外，也可導(dǎo)致支持細(xì)胞死亡。雖然關(guān)于精神壓力是否單獨(dú)影響人精子活力尚存在不同意見(jiàn)，但有證據(jù)表明，壓力應(yīng)激可以引起人體神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫和行為方面的改變，可以使精液質(zhì)量變差，精子活力減弱[81]。

10.藥物影響

許多藥物可以影響男性生育力，有的藥物是通過(guò)作用于下丘腦-垂體-性腺軸或通過(guò)其他機(jī)制間接影響精子功能，有的則是直接導(dǎo)致生精障礙或附睪內(nèi)精子成熟障礙[82]。有些常用藥如阿司匹林也可能通過(guò)降低睪酮、睪丸前列腺素、精漿一氧化氮(NO)等的生成以及對(duì)精子造成過(guò)氧化損傷而影響精子結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致精子活力減弱。由于是常用藥物，需要引起我們的注意[83-85]。

四、診斷

弱精子癥的診斷主要依據(jù)是2次或2次以上精液常規(guī)分析顯示精子活力低于參考值?；颊呓?～7 d后手淫取精，精液分析顯示前向運(yùn)動(dòng)精子百分率小于32%或總的活動(dòng)精子數(shù)占比小于40%，在精子總數(shù)和形態(tài)正常精子比例等參數(shù)正常情況下，可診斷為弱精子癥。解讀精液分析結(jié)果時(shí)要注意，正常男性存在精子質(zhì)量的波動(dòng)，因此，1次化驗(yàn)結(jié)果顯示精子活動(dòng)力低于參考值時(shí)，需要復(fù)查，間隔時(shí)間以1～2周為宜。此外，因?yàn)榫踊顒?dòng)力的檢測(cè)結(jié)果很容易受到患者非實(shí)際病理性因素(如外界物理化學(xué)等因素)的影響，要提醒患者留取精液時(shí)避免接觸消毒劑；同時(shí)要詢問(wèn)患者本次取精量是否與平時(shí)射精量相似、取精時(shí)是否存在精液外溢損失等。實(shí)驗(yàn)室要嚴(yán)格按照《世界衛(wèi)生組織人類精液檢查與處理實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)》的要求進(jìn)行精液分析檢測(cè)。

專家共識(shí)10：由于影響精液分析結(jié)果的因素很多，應(yīng)該在取精前向患者交代取精方法和相關(guān)注意事項(xiàng)，實(shí)驗(yàn)室需要做好精液分析的質(zhì)量控制。(1專家經(jīng)驗(yàn))

弱精子癥的診斷要密切結(jié)合病史和體格檢查。在診斷弱精子癥的同時(shí)，應(yīng)該完善其他檢查以查明弱精子癥的致病原因，盡可能形成男性不育的疾病診斷、病理診斷和病因診斷三個(gè)層次的完整診斷。

病史詢問(wèn)應(yīng)該包括患者是否同時(shí)或近期患有其他疾病、生活習(xí)慣、工作及家庭環(huán)境中是否存在精子活力影響因素如環(huán)境污染物、是否使用影響生殖的藥物，以及是否有精神心理壓力與心理健康狀況等。

男科查體首先應(yīng)該總體檢查患者第二性征發(fā)育情況，觀察是否存在雄性性腺功能低下體征，陰囊檢查要注意陰毛分布、陰莖發(fā)育是否正常，觸診睪丸、附睪及輸精管的大小、形態(tài)和質(zhì)地是否正常以及是否有觸痛，精索是否增粗、變硬、觸痛及有無(wú)精索靜脈曲張。

專家共識(shí)11：弱精子癥的診斷中，病史和查體不可或缺，詳細(xì)的病史詢問(wèn)和查體本身可以揭示許多病因或高危因素信息，為臨床診斷和治療提供有益線索。(1A)

根據(jù)病史、查體等結(jié)果，需要進(jìn)一步進(jìn)行有針對(duì)性的檢查，爭(zhēng)取明確病因和評(píng)估疾病程度。例如懷疑生殖系統(tǒng)存在感染時(shí)，除常規(guī)檢測(cè)精液中白細(xì)胞數(shù)量外，可以開(kāi)展可疑致病微生物的檢測(cè)。致病微生物可以是病毒(如HPV)、衣原體(如沙眼衣原體)或支原體(如解脲脲原體和生殖支原體)、細(xì)菌和原蟲(chóng)等。也可以進(jìn)行附屬性腺功能的精漿生化檢測(cè)(如精漿中果糖、鋅、α-葡萄糖苷酶等)，以評(píng)估精囊腺、前列腺及附睪的功能是否受損。免疫性弱精子癥時(shí)，可以檢測(cè)精漿中抗精子抗體；而血清中抗精子抗體的檢測(cè)與精液質(zhì)量沒(méi)有相關(guān)性。當(dāng)活動(dòng)精子比例低于40%時(shí)，應(yīng)該檢查精子的存活率，以明確是否同時(shí)存在死精子癥。對(duì)于嚴(yán)重的弱精子癥，特別是不明原因的弱精子癥和精子結(jié)構(gòu)有特征性異常的弱精子癥，建議開(kāi)展全外顯子基因測(cè)序，以明確是否存在異常的基因改變。此外，可以根據(jù)需要有選擇地開(kāi)展相關(guān)激素、身體代謝指標(biāo)以及離子、微量元素、維生素的檢測(cè)。

陰囊超聲檢查可以發(fā)現(xiàn)睪丸和附睪的一些病理狀態(tài)，明確有無(wú)精索靜脈曲張，并有助于除外惡性腫瘤。前列腺和精囊的超聲檢查建議采用經(jīng)直腸檢查，可以提高檢查的敏感度。必要時(shí)可以采用核磁共振或精囊鏡檢查。

專家共識(shí)12：弱精子癥的診斷中，在詢問(wèn)詳細(xì)病史和查體的基礎(chǔ)上開(kāi)展精液常規(guī)檢查外的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和影像學(xué)檢查，有利于查找弱精子癥的病因和病情評(píng)估，有利于臨床治療決策。但相關(guān)檢查要有針對(duì)性和必要性，同時(shí)要考慮到患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，做到知情同意。(1B)

五、治療

(一)一般治療

由于精子活力受生活習(xí)慣、環(huán)境及精神壓力等因素的影響，臨床治療時(shí)要指導(dǎo)患者保持良好的生活習(xí)慣，禁煙，不過(guò)量或過(guò)頻飲酒，少吃高脂肪食物，控制體重，適度運(yùn)動(dòng)，防止睡眠不足、熬夜和過(guò)度疲勞，緩解精神壓力，避免接觸環(huán)境中生殖毒性物質(zhì)等[75，81，86-87]。

專家共識(shí)13：盡管仍然缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，但患者通過(guò)改善生活方式，提高身體素質(zhì)和改善身心狀態(tài)，最終精子活力等精液質(zhì)量得到改善并獲得自然妊娠的案例臨床上時(shí)有發(fā)生。因此，推薦將一般治療作為其它所有治療的基礎(chǔ)。(1B)

(二)藥物治療

對(duì)于病因明確的病例，要針對(duì)病因進(jìn)行治療。對(duì)于特發(fā)性弱精子癥，可選擇經(jīng)驗(yàn)性藥物治療。盡管大多數(shù)經(jīng)驗(yàn)性藥物的使用目前尚缺乏大樣本的循證醫(yī)學(xué)研究，但是相對(duì)于手術(shù)治療，風(fēng)險(xiǎn)較小，患者往往主觀感受較好，更易于接受，因此在臨床上仍廣泛采用。對(duì)弱精子癥患者進(jìn)行治療時(shí)，醫(yī)生應(yīng)該綜合考慮諸多危險(xiǎn)因素和預(yù)后因素，制定科學(xué)、合理的治療方案。治療時(shí)間一般以3個(gè)月為一個(gè)治療周期，但有些藥物可以提前顯示療效。同時(shí)，治療過(guò)程中需進(jìn)一步評(píng)價(jià)治療的療效和安全性等。

1.基礎(chǔ)藥物治療

由于許多原因造成的弱精子癥中氧化應(yīng)激反應(yīng)及其造成的細(xì)胞損傷是共同的發(fā)病機(jī)制，因此基礎(chǔ)治療中通常包括抗氧化劑，而抗氧化劑的臨床療效也成為弱精子癥治療的熱點(diǎn)問(wèn)題。

2019年Cochrane Library系統(tǒng)評(píng)述數(shù)據(jù)庫(kù)的一份系統(tǒng)評(píng)述與薈萃分析報(bào)告收錄了61項(xiàng)使用抗氧化劑的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)(對(duì)照組為安慰劑、空白對(duì)照或另一種抗氧化劑)，使用的抗氧化劑有18種，共6 264名不育男性。結(jié)果顯示，抗氧化劑可能提高妊娠率和活產(chǎn)率；研究還顯示，部分抗氧化劑尤其是復(fù)合的抗氧化劑可以改善精子總活力和前向運(yùn)動(dòng)精子率。但總體來(lái)講，證據(jù)級(jí)別尤其是活產(chǎn)率的證據(jù)級(jí)別非常低，在去除有偏倚風(fēng)險(xiǎn)的臨床研究后，能增加活產(chǎn)率的證據(jù)就不復(fù)存在[88]。同期發(fā)表的薈萃分析和系統(tǒng)評(píng)述研究顯示，硒元素、合用左卡尼汀和乙酰左卡尼汀、輔酶Q10可以明顯改善精子活力等精液參數(shù)，合用鋅和葉酸、合用多不飽和脂肪酸EPA(eicosapentaenoic acid，二十碳五烯酸)和DHA(docosahexaenoic aci，二十二碳六烯酸)有助于妊娠率的提高[89]。但隨后JAMA發(fā)表的一項(xiàng)臨床RCT表明，給不孕不育夫婦中的男性補(bǔ)充葉酸和鋅，既不能提高活產(chǎn)率，也不能提高精液參數(shù)(包括精子活力)，甚至其實(shí)驗(yàn)組的DNA碎片率比安慰劑對(duì)照組高出2.4%，結(jié)果不支持在此類患者中使用葉酸和鋅[90]。左卡尼汀是較常使用的抗氧化劑，國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為左卡尼汀可以改善精子活力[91-92]。有趣的是，一項(xiàng)薈萃分析和系統(tǒng)評(píng)述研究顯示，補(bǔ)充硒、ω-3脂肪酸和左卡尼汀可以增加總精子活力，但只有左卡尼汀可以改善前向運(yùn)動(dòng)精子比例，提示這些抗氧化劑不同的作用機(jī)制以及總體活動(dòng)精子和前向運(yùn)動(dòng)精子不同的生理特性[93]。

專家共識(shí)14：抗氧化劑用于弱精子癥的治療具有一定的理論依據(jù)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，但其廣泛臨床應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。目前大多數(shù)的臨床療效觀察研究中具體抗氧化劑單項(xiàng)研究樣本量較小，各研究的設(shè)計(jì)方案、研究對(duì)象、隨機(jī)和對(duì)照的方法不同，薈萃分析的異質(zhì)性也比較大，較難得出證據(jù)級(jí)別高的結(jié)論。建議臨床醫(yī)生依據(jù)患者疾病特點(diǎn)和藥物的作用機(jī)制謹(jǐn)慎積極使用，并做好臨床療效及安全性觀察。(1B)

2.針對(duì)病因的藥物治療

(1)抗菌消炎藥：對(duì)于明確的男性生殖道或附屬性腺感染，可根據(jù)其明顯的臨床癥狀和細(xì)菌學(xué)檢查確診，使用敏感的抗生素治療。對(duì)懷疑有亞臨床型生殖道感染的弱精子癥患者，如慢性前列腺炎和慢性附睪炎，精漿的生化分析可能提供一定的線索，除試用抗生素治療外，還可酌情考慮使用消炎藥物，但同時(shí)要考慮藥物的協(xié)同作用，尤其要注意藥物對(duì)生殖的副作用。

(2)內(nèi)分泌療法：對(duì)于生殖激素異常引起的弱精子癥，可選用促性腺激素、雌激素受體拮抗劑或芳香化酶抑制劑等調(diào)節(jié)生殖激素的方法。但弱精子癥的治療一般情況下要同時(shí)考慮生育結(jié)局，鑒于雄激素的使用可能會(huì)影響男性患者生精能力，故不推薦使用外源性雄激素治療弱精子癥。

(3)改善局部血循環(huán)：精索靜脈曲張引起的弱精子癥患者可同時(shí)存在局部血循環(huán)障礙[94-95]。對(duì)于拒絕或不適合手術(shù)治療的患者尤其是輕中度精索靜脈曲張患者，可嘗試使用七葉皂苷類或黃酮類藥物增加血管彈性和張力，改善血循環(huán)，改善精子活力。

3.中醫(yī)中藥治療

中醫(yī)學(xué)對(duì)男性不育癥的認(rèn)識(shí)歷史悠久，診療亦日趨系統(tǒng)規(guī)范[96]，但弱精子癥仍然是中醫(yī)治療的難點(diǎn)和研究熱點(diǎn)，因?yàn)榕R床實(shí)踐中人們發(fā)現(xiàn)，有許多的弱精子癥患者沒(méi)有明顯癥狀和體征，即所謂無(wú)證可辯。近年來(lái)，中醫(yī)學(xué)者在繼承傳統(tǒng)中醫(yī)有關(guān)男性不育癥的理論和實(shí)踐的基礎(chǔ)上，對(duì)弱精子癥的病因病機(jī)進(jìn)行了積極探索，提出了“脾腎兩虛夾瘀”為無(wú)癥狀性弱精子不育癥基本病理變化的理論觀點(diǎn)，并提出了健脾益腎、活血養(yǎng)精的基本治療原則和相應(yīng)的治療方案[97]。進(jìn)而，有學(xué)者提出，雖然脾腎不足(“本虛”)是本病的發(fā)病基礎(chǔ)，但“標(biāo)實(shí)”中既有血瘀也存在毒聚集，所以治療既要包括補(bǔ)腎、益精、健脾的扶正治本，也要有活血祛瘀利濕解毒的治標(biāo)，即扶正祛邪的基本治法[98]。近期也有學(xué)者從患者群體普遍具有腎精、氣、陰、陽(yáng)虧虛及絡(luò)脈瘀阻的特點(diǎn)出發(fā)，提出填精、益氣、滋陰、溫養(yǎng)及活血并用，扶正與祛邪兼?zhèn)涞囊婺I通絡(luò)基本法則[99]。從臨床治療和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的機(jī)制性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些學(xué)術(shù)思想將中醫(yī)理論與西醫(yī)清除多余氧自由基、提高抗氧化能力、恢復(fù)機(jī)體氧化和抗氧化動(dòng)態(tài)平衡的氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)有機(jī)結(jié)合起來(lái)，為弱精子癥的治療提供了新的思路。事實(shí)上，中醫(yī)藥治療弱精子癥或男性不育的機(jī)制是多方面的[100]，也有些成功的報(bào)道[101]。但總體來(lái)講，中醫(yī)藥物治療有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還是不夠充分。因?yàn)閲?guó)內(nèi)大樣本、規(guī)范的盲法、隨機(jī)和對(duì)照研究較少，各研究的異質(zhì)性較大，不利于歸納總結(jié)分析。

除中藥治療外，有研究顯示中醫(yī)的針灸療法對(duì)改善弱精子癥也有一定療效，值得關(guān)注[102-103]。

專家共識(shí)15：中醫(yī)藥治療弱精子癥的有效性尚缺少?gòu)?qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但具有一定的理論依據(jù)和實(shí)踐效果，建議臨床上積極謹(jǐn)慎使用。由于一些中醫(yī)藥的副作用沒(méi)有完全闡明，使用時(shí)要謹(jǐn)慎做好評(píng)估監(jiān)測(cè)；同時(shí)，鼓勵(lì)開(kāi)展多中心大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，進(jìn)一步證實(shí)藥物的有效性和安全性。(1B)

(三)手術(shù)治療

之前的研究表明精索靜脈曲張臨床Ⅱ度和Ⅲ度的手術(shù)治療效果好。一項(xiàng)關(guān)于青年男性臨床精索靜脈曲張的系統(tǒng)評(píng)述和薈萃分析研究顯示，精索靜脈曲張患者的精子活力明顯低于對(duì)照組，經(jīng)精索靜脈手術(shù)治療后，總體精子活力明顯改善。該研究同時(shí)顯示，與高位結(jié)扎等其他手術(shù)比較，只有顯微手術(shù)組的效果具有顯著意義[104]。2019年的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)述和薈萃分析將Ⅱ度和Ⅲ度患者按活動(dòng)精子總數(shù)多少分輕、中、重、極重度組，比較精索靜脈曲張手術(shù)前和術(shù)后活動(dòng)精子總數(shù)的改變。結(jié)果顯示，精索靜脈曲張手術(shù)可以提高患者活動(dòng)精子總數(shù)，同時(shí)也改善了自然妊娠率；輕度組和中度組的精子活力和自然妊娠率的改善更為明顯[105]。近期一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)述和薈萃分析專門(mén)研究了精索靜脈曲張手術(shù)對(duì)改善常規(guī)精子參數(shù)和精子DNA碎片指數(shù)的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，精索靜脈曲張手術(shù)不僅可以改善精子活力等參數(shù)，還可以改善精子DNA碎片指數(shù)[106]。

關(guān)于亞臨床和臨床Ⅰ度精索靜脈曲張的手術(shù)效果，目前存在爭(zhēng)議。先前報(bào)道認(rèn)為亞臨床和臨床Ⅰ度的精索靜脈曲張手術(shù)治療效果并不好。但后期研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床精索靜脈曲張患者的顯微手術(shù)雖然不能提高自然妊娠率，但可以提高前向運(yùn)動(dòng)精子比例[107]。2018年的一項(xiàng)研究回顧性分析了190例臨床和亞臨床精索靜脈曲張男性不育患者接受顯微精索靜脈曲張手術(shù)前后運(yùn)動(dòng)精子總數(shù)的改變，并進(jìn)行臨床和亞臨床癥狀組之間的比較；結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)后兩組運(yùn)動(dòng)精子總數(shù)都有明顯改善，且兩組之間受益情況沒(méi)有差別[108]。但總體來(lái)講，目前有關(guān)亞臨床精索靜脈曲張手術(shù)療效的系統(tǒng)評(píng)述和薈萃分析納入的研究質(zhì)量較低，也缺乏設(shè)計(jì)完善的大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究，因此依然不足以得出最后的結(jié)論，需繼續(xù)研究確認(rèn)。

目前精索靜脈曲張手術(shù)方式主要包括開(kāi)放手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)、顯微鏡手術(shù)和精索靜脈介入栓塞術(shù)?？傮w來(lái)講，開(kāi)放手術(shù)效果優(yōu)于栓塞術(shù)；與開(kāi)放手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)相比，顯微精索靜脈結(jié)扎術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥的發(fā)生率低。具體術(shù)式的選擇可以結(jié)合患者的臨床特點(diǎn)以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)的場(chǎng)地、設(shè)備和人員條件等進(jìn)行決定。由于顯微精索靜脈結(jié)扎手術(shù)療效較好、術(shù)后并發(fā)癥少等特點(diǎn)，建議臨床上有條件的單位更多推廣運(yùn)用。

專家共識(shí)16：對(duì)于診斷明確的臨床Ⅱ度和Ⅲ度精索靜脈曲張引起的弱精子癥及不育患者應(yīng)積極手術(shù)治療。對(duì)于亞臨床和臨床Ⅰ度精索靜脈曲張相關(guān)的弱精子癥與男性不育患者，由于手術(shù)治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，建議首選保守治療，保守治療無(wú)效后再改行手術(shù)治療。(1B)

(四)輔助生殖技術(shù)

經(jīng)保守或手術(shù)治療無(wú)效的弱精子癥，可以考慮使用輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)助孕。ART包括宮腔內(nèi)人工授精(intra-uterine insemination，IUI)、體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)及其衍生的輔助生殖技術(shù)ICSI等。ART種類的選擇取決于患者的精子質(zhì)量、數(shù)量和其它病情，具體實(shí)施時(shí)，需要輔助生殖實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員、臨床醫(yī)護(hù)人員和患者之間的密切溝通與協(xié)作。極重度弱精子癥，經(jīng)上述ART仍不能獲得妊娠者，可以考慮睪丸取精后ICSI或采用供精ART。對(duì)存在遺傳風(fēng)險(xiǎn)的病例，還需要考慮實(shí)施胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)(preimplantation genetic testing，PGT)等。

對(duì)于ART中活動(dòng)力弱或不活動(dòng)精子，可以嘗試體外使用己酮可可堿[109]、輔酶Q10[110]、肌醇[111-113]等試劑來(lái)幫助改善精子活力或選擇適用于ART的精子，但其對(duì)ART結(jié)局的影響，特別是遠(yuǎn)期安全性和對(duì)后代的影響尚需進(jìn)一步觀察。同樣，多次收集短時(shí)間禁欲精液，可能獲得更多活動(dòng)精子，但其對(duì)胚胎質(zhì)量、妊娠結(jié)局的影響仍需觀察[114]。

重度弱精子癥時(shí)，ICSI治療可能是獲得血親后代的唯一選擇，也有成功報(bào)道。例如，基因突變導(dǎo)致的無(wú)癥狀性弱精子癥(如MMAF)的ICSI治療累積臨床妊娠率可達(dá)52.5%。但I(xiàn)CSI治療前應(yīng)盡可能明確遺傳學(xué)病因，這樣有助于判斷和改善ICSI的治療結(jié)局。例如，癥狀性弱精子癥(如PCD)在遺傳病因不明確時(shí)臨床妊娠率為36.4%～50.0%，而致病基因突變明確時(shí)累積臨床妊娠率可達(dá)58.9%；也有初步研究顯示，中心體相關(guān)基因CEP135、頂體缺陷相關(guān)基因CFAP65以及外動(dòng)力臂相關(guān)基因DNAH17突變的患者行ICSI治療臨床妊娠率很低[115]。另外，ICSI技術(shù)存在把疾病傳給下一代的風(fēng)險(xiǎn)，因此，實(shí)施前的遺傳學(xué)評(píng)估和后續(xù)對(duì)子代健康和生育力的隨訪尤為重要。

專家共識(shí)17：弱精子癥患者行ART治療時(shí)，需要依據(jù)不同病情選擇對(duì)患者最適宜的治療手段。同時(shí)要向患者做好ART治療的風(fēng)險(xiǎn)交代，包括后代遺傳疾病風(fēng)險(xiǎn)的咨詢。(1B)

六、結(jié)語(yǔ)

弱精子癥是由單獨(dú)或多種病因聯(lián)合作用而導(dǎo)致的一種臨床病癥，是男性不育的重要原因。弱精子癥的臨床處理首先要盡可能明確病因和發(fā)病機(jī)制，但現(xiàn)有的診斷和評(píng)估手段仍需進(jìn)一步拓展和完善。臨床治療目前仍以經(jīng)驗(yàn)性治療為主，以中西醫(yī)結(jié)合及多種方法聯(lián)合治療為多見(jiàn)，但臨床治療種類和劑量的選擇，仍需要可靠的臨床數(shù)據(jù)支撐。同時(shí)，各種臨床治療方法對(duì)胚胎和子代的安全性需要我們高度重視。相信隨著基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及代謝組學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)弱精子癥病因及病理機(jī)制的認(rèn)識(shí)將不斷深入，診斷將更加準(zhǔn)確，治療方法將更加精細(xì)化，治療效果也將更加確切。

致謝：中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)第五屆委員會(huì)生殖男科與精子庫(kù)管理學(xué)組委員參與了本共識(shí)的討論和修改。