劉夢雯，張麗

肺癌是世界第二大常見癌癥，也是2020年癌癥死亡的主要原因，大約每10例確診的癌癥病例中就有1例為肺癌，每5例死亡病例中就有1例死于肺癌[1]。由于癥狀通常發(fā)生在肺癌的晚期，治療選擇有限，因此早期發(fā)現(xiàn)可疑病變是改善肺癌患者整體生存率的有效方法。世界各國都在進(jìn)行胸部低劑量CT(low-dose computed tomography，LDCT)篩查計(jì)劃，美國進(jìn)行了國家肺癌篩查試驗(yàn)(national lung cancer screening trial，NLST)，歐洲進(jìn)行了荷蘭-比利時肺癌篩查試驗(yàn)(nederlands-leuvens longkanker screenings onderzoek，NELSON)，我國于2009年在國家醫(yī)改重大專項(xiàng)“農(nóng)村癌癥早診早治”項(xiàng)目中將肺癌納入試點(diǎn)，啟動了我國肺癌高危人群篩查工作。NLST研究發(fā)現(xiàn)，接受LDCT檢查的人群死于肺癌的幾率較接受胸部X光檢查的人群降低了20%[2]。LDCT篩查計(jì)劃的推廣增加了肺結(jié)節(jié)的檢出率，其中雖然實(shí)性結(jié)節(jié)(solid nodule，SN)檢出率相較于亞實(shí)性結(jié)節(jié)(sub-solid nodule，SSN)更高，但是由于SSN惡性風(fēng)險(xiǎn)高且增長緩慢，SSN成為了研究熱點(diǎn)[3-4]。

CT篩查是目前監(jiān)測SSN生長的唯一途徑。與相同大小的SN相比，SSN的管理更具有挑戰(zhàn)性。主要是因?yàn)镾SN生長較緩慢，至少需要5年的觀察期，并且持續(xù)存在的SSN很有可能是肺腺癌病理譜中的某種類型[5-8]。當(dāng)前采用諸如結(jié)節(jié)大小、形狀、實(shí)性成分與CT衰減等標(biāo)準(zhǔn)來預(yù)測SSN的生長。但是由于SSN生長的個體差異，以及發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)后的恐慌，臨床實(shí)踐中存在過度檢查和過度治療的問題，導(dǎo)致患者遭受不必要的輻射，同時也浪費(fèi)了寶貴的醫(yī)療資源。2021年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)肺腫瘤分類中，原位腺癌從肺癌名單中刪除，原位腺癌和非典型腺瘤樣增生一起被命名為腺體前驅(qū)病變[9]。這一變化在一定程度上可以緩解患者的恐慌情緒，減少過度治療的問題。但準(zhǔn)確的預(yù)測SSN生長情況才能從根本上制定精準(zhǔn)的隨診方案，減少過度檢查和過度治療。既往研究發(fā)現(xiàn)SSN的某些臨床、影像特征與其生長與否密切相關(guān)，可以有效地用于指導(dǎo)SSN患者的管理。本文就SSN生長相關(guān)的臨床、影像研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

SSN概述

在CT圖像上，肺結(jié)節(jié)定義為直徑3 cm及以下的圓形或不規(guī)則的陰影，邊界清楚或不清楚。肺結(jié)節(jié)按其密度特點(diǎn)分為SN和SSN。SN指的是病變完全掩蓋其內(nèi)潛在肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)的結(jié)節(jié)，而SSN包括純磨玻璃結(jié)節(jié)(pure ground glass nodule，pGGN)和部分實(shí)性結(jié)節(jié)(part solid nodule，PSN)[10]。pGGN定義為局灶性肺內(nèi)密度增加的區(qū)域，通過這些區(qū)域可以看到正常的實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)，如肺血管、支氣管等；PSN則既有磨玻璃成分，也有實(shí)性成分，后者掩蓋了潛在的肺結(jié)構(gòu)[11]。SSN既可以是良性病變也可以是惡性病變。持續(xù)存在的SSN具有惡性的潛能，但是通常表現(xiàn)為惰性、緩慢地生長，給臨床隨診方案的制定和手術(shù)時機(jī)的選擇帶來了挑戰(zhàn)。

1.SSN疾病譜及影像特點(diǎn)

SSN與多種肺部疾病有關(guān)，主要包括：局灶性間質(zhì)纖維化、炎癥、出血、非典型腺瘤性增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)、微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)和貼壁為主的侵襲性腺癌(lepidic-predominant invasive adenocarcinomas，LPA)[12]。

由急性炎癥或出血引起的SSN，通常會在最初的3個月隨訪期間消失，這可能與血液中嗜酸性粒細(xì)胞增多有關(guān)[13]。局灶性纖維化和肺腺癌相關(guān)的SSN則可以持續(xù)存在，這類結(jié)節(jié)被稱為持續(xù)存在的SSN，目前對這兩種疾病在術(shù)前并沒有特別有效的鑒別手段，往往需要長期多次的胸部CT隨診觀察。研究表明SSN的CT特征與不同亞型肺腺癌之間存在密切但不完全的相關(guān)性[14]：AAH在CT圖像上多表現(xiàn)為5 mm以下pGGN；AIS在CT圖像上通常表現(xiàn)為孤立的pGGN，在某些情況下，AIS可能表現(xiàn)為PSN；MIA表現(xiàn)為pGGN或PSN；LPA表現(xiàn)為PSN或SN。

2.持續(xù)存在的SSN自然生長史及處理原則

持續(xù)存在的SSN，尤其是PSN，惡性風(fēng)險(xiǎn)高于SN[15]，并且SSN的存在可能是肺部另一個位置發(fā)生癌癥的危險(xiǎn)因素[16]。然而，惡性SSN比SN表現(xiàn)出更為惰性的生物學(xué)行為[17]。Kobayashi等[18]研究發(fā)現(xiàn)，約80%的GGN和60%的PSN可長期保持不變。這種惰性的生物學(xué)行為給結(jié)節(jié)生長的判定帶來了困難，因?yàn)橹挥性诙嗄觌S訪后才能明顯發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)的變化。目前研究認(rèn)為連續(xù)CT篩查是一種安全的隨訪方法，可以減少過度治療[19]。隨著掃描間隔時間的延長，生長評估的精確度會增加，SSN的圖像比對應(yīng)采用初始的圖像與當(dāng)前圖像進(jìn)行比較，這樣才能更準(zhǔn)確確定SSN的生長狀況。國內(nèi)外有多個指南制定了SSN管理建議，包括Fleischner學(xué)會指南、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南及中國肺癌篩查與早診早治指南等[20-22]。盡管這些指南在SSN CT隨診方案的細(xì)節(jié)方面存在著差異，它們都建議對SSN進(jìn)行密切隨訪。

SSN增長判定

對于SSN的生長判定存在著很多標(biāo)準(zhǔn)。由于CT圖像上結(jié)節(jié)測量本身存在著誤差，使SSN真正增長的判定變得尤為困難。亦有研究試圖通過各種自動勾畫軟件對結(jié)節(jié)的體積進(jìn)行比較，但是軟件對磨玻璃成分邊界的判定常常難以達(dá)到要求。目前大多數(shù)研究采用以下標(biāo)準(zhǔn)評估SSN生長，如果結(jié)節(jié)兩次檢查的測量值滿足以下任何一個條件即認(rèn)為結(jié)節(jié)有增長：①整個結(jié)節(jié)的平均直徑增加≥2 mm；②PSN實(shí)性成分增加≥2 mm；③SSN內(nèi)新出現(xiàn)實(shí)性成分[23-26]。之所以選擇2 mm為判定結(jié)節(jié)增長的界值是因?yàn)榧韧醒芯堪l(fā)現(xiàn)人肉眼可以區(qū)分結(jié)節(jié)生長與否的閾值為1.73 mm[27]。

影響SSN生長的臨床特征

既往研究發(fā)現(xiàn)，吸煙、腫瘤病史、性別、年齡這些臨床因素與SSN生長有比較顯著的關(guān)系。這些研究旨在通過對臨床特征的分析，篩選出具有生長潛能的SSN，從而制定更個性化的隨診和臨床處理方案。

1.吸煙

吸煙可以通過誘導(dǎo)基因損傷，進(jìn)而導(dǎo)致癌癥相關(guān)基因的細(xì)胞突變。吸煙與多種腫瘤的發(fā)病相關(guān)，但是吸煙與肺癌的關(guān)系最為密切。Kobayashi等[28]發(fā)現(xiàn)吸煙是結(jié)節(jié)增長的預(yù)測因素，吸煙者的GGN比從不吸煙者的結(jié)節(jié)更有可能增長，同時他們認(rèn)為吸煙可能通過表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EFGR)基因突變，導(dǎo)致新的GGN出現(xiàn)。Kim等[29]發(fā)現(xiàn)從不吸煙者的LDCT篩查出的肺癌結(jié)節(jié)檢出率低于曾經(jīng)吸煙者。Maci等[30]發(fā)現(xiàn)戒煙可減少肺結(jié)節(jié)的數(shù)量和大小，并改善肺功能。因此對于發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)的人戒煙是一個必要的選擇。Gendarme等[31]研究表明當(dāng)與戒煙計(jì)劃相結(jié)合時，監(jiān)測高?；颊叩腟SN成本效益更佳。但是目前尚未發(fā)現(xiàn)探討戒煙之后結(jié)節(jié)生長情況的相關(guān)研究。

2.腫瘤病史

Yoon等[32]研究表明肺癌病史是GGN增長的危險(xiǎn)因素。de Margerie-Mellon等[33]發(fā)現(xiàn)有肺癌病史的患者的結(jié)節(jié)增長更快。Hiramatsu等[23]使用logistic回歸模型分析12名患者的125個GGN，發(fā)現(xiàn)既往肺癌病史是GGN生長的顯著預(yù)測因子。然而關(guān)于肺癌患者的GGN到底是原發(fā)肺癌，還是第一次的肺癌轉(zhuǎn)移所導(dǎo)致的，仍然是未知的。除了肺癌之外其它與吸煙相關(guān)的惡性腫瘤也可能會影響結(jié)節(jié)的生長。Kwon等[34]發(fā)現(xiàn)在膀胱癌患者中，肺鱗癌和肺腺癌作為第二原發(fā)癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。肺外原發(fā)性惡性腫瘤患者的持續(xù)性SSN更有可能是原發(fā)性肺惡性腫瘤而不是轉(zhuǎn)移性疾病[35]。綜上，腫瘤病史會影響結(jié)節(jié)的生長，但是目前仍然不清楚哪些肺外腫瘤更能影響SSN生長。

3.年齡與性別

Mets等[36]的研究表明在較低年齡組中，SSN往往主要是pGGN，在較高年齡組中PSN的比例增加，與此同時他們發(fā)現(xiàn)女性的持續(xù)性的SSN的檢出率顯著高于男性，并且在50歲以下的患者中持續(xù)性SSN相對罕見。這個結(jié)論與Lee等[37]的研究觀點(diǎn)一致，Lee等[37]發(fā)現(xiàn)短暫性PSN更常見于年輕人和男性患者。Lee等[38]的另一項(xiàng)研究表明在吸煙較少的女性中GGN的增長更為常見，這個結(jié)論與之前吸煙促進(jìn)GGN生長的結(jié)論不一致，很可能與他們的研究中部分篩查人群提早進(jìn)行了結(jié)節(jié)切除有關(guān)?？傊S著年齡的增長，進(jìn)行肺癌篩查是必不可少的。中國肺癌篩查與早診早治指南建議在50～74歲的人群中開展肺癌篩查[22]。但是關(guān)于性別方面，各個指南目前沒有指明哪一個性別是高危人群。

4.其它因素

目前也有研究比較了增長組SSN和不增長組SSN其它臨床相關(guān)因素的差異，這些因素包括：既往肺疾病史諸如肺氣腫、肺纖維化、支氣管擴(kuò)張；血常規(guī)指標(biāo)如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值；炎癥相關(guān)指標(biāo)如C反應(yīng)蛋白，腫瘤指標(biāo)如癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原199(carbohydrate antigen199，CA199)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、腫瘤抑癌基因p53-配體1(tumor suppressor protein p53 ligand 1，p53 L1)等，但是這些指標(biāo)大多數(shù)未顯示與SSN特別強(qiáng)烈的相關(guān)性，而且多為個別研究，其意義有待進(jìn)一步的驗(yàn)證[26,38-40]。

影響SSN生長的影像特征

SSN的CT特征主要包括：結(jié)節(jié)形態(tài)特征(如位置、形狀與邊界、特殊影像征象)，肺組織背景(如肺氣腫、支氣管擴(kuò)張、肺纖維化)，定量指標(biāo)(如結(jié)節(jié)大小、實(shí)性成分多少、CT衰減等)。臨床工作中需根據(jù)CT特征的變化來調(diào)整患者的復(fù)查頻率、制定下一步處理方案。目前，SSN 的CT特征作為SSN診斷和治療的重要參數(shù)已被廣泛接受，各種影像因素與SSN生長的相關(guān)性也被多位學(xué)者深入研究，得出了一些具有高接受度的結(jié)論。

1.形態(tài)特征

位置：目前，關(guān)于SSN位置與生長預(yù)測關(guān)系的研究并不多。Hiramatsu等[23]在其研究中，將結(jié)節(jié)的位置按照斜裂胸膜上下分為兩組，發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)的位置在生長組和穩(wěn)定組中并沒有顯著差異；Lee等[38]和Chang等[ 41]亦對生長組與穩(wěn)定組肺結(jié)節(jié)的肺葉位置進(jìn)行了詳細(xì)的描述，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，Lee等[38]的208例SSN病例中，位于斜裂胸膜上者更容易出現(xiàn)增長，而Chang等[41]的110例SSN病例則提示結(jié)節(jié)的位置與生長并沒有顯著關(guān)系。其它關(guān)于SSN位置的研究包括結(jié)節(jié)位于周圍肺野和中央肺野對結(jié)節(jié)增長的影響[32,41]、結(jié)節(jié)位于胸膜下對結(jié)節(jié)增長的影響以及結(jié)節(jié)位于葉間裂胸膜對結(jié)節(jié)的影響[38]，但是均未發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)位置與增長的相關(guān)性。

形狀與邊界：SSN的形狀一般分為圓形、橢圓形和不規(guī)則形。目前大多數(shù)研究表明SSN生長與結(jié)節(jié)形狀的關(guān)聯(lián)微乎其微[39,42-43]。但是Xia等[44]的研究得出了相反的結(jié)論，他們在研究肺腺癌術(shù)后殘余GGN生長的過程中，將圓度定義為最大直徑/最小直徑，發(fā)現(xiàn)高圓度的結(jié)節(jié)比低圓度的結(jié)節(jié)更可能生長。形狀與SSN生長之間的關(guān)系還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。對SSN邊界的研究一般從兩個方面進(jìn)行：邊界的清晰度和邊界的形態(tài)。既往研究[39,41,45]發(fā)現(xiàn)SSN邊界清晰與否與結(jié)節(jié)生長沒有明確的關(guān)系。Cho等[46]認(rèn)為周邊有毛刺的SSN更容易出現(xiàn)增長，但其他研究者并沒有發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)系[32,38-39]。Takahshi等[39]則發(fā)現(xiàn)分葉狀的SSN較圓形SSN更容易出現(xiàn)增長。盡管對SSN形態(tài)與邊界的研究非常有限，目前的結(jié)論都提示傳統(tǒng)意義上對肺結(jié)節(jié)良惡性有鑒別意義的征象往往與SSN的生長有著密切的關(guān)系。

特殊影像征象：SSN特殊的影像征象包括空泡征、支氣管通氣征和胸膜牽拉征。研究[38-39,47]認(rèn)為有空泡征的SSN更容易出現(xiàn)增長，但也有研究認(rèn)為[41,46,43]空泡征與結(jié)節(jié)的增長并無明顯相關(guān)性。目前研究對支氣管通氣征與結(jié)節(jié)增長的關(guān)系并未達(dá)成一致認(rèn)識，有研究認(rèn)為支氣管通氣征的出現(xiàn)會使SSN更容易出現(xiàn)增長[38,46,48]，亦有研究認(rèn)為兩者并無明顯聯(lián)系[32,39]。盡管胸膜牽拉征是判斷肺結(jié)節(jié)良惡性的一個重要的影像征象，但目前研究并未發(fā)現(xiàn)該征象與SSN增長的關(guān)系[32,39,46]。

2.定量指標(biāo)

結(jié)節(jié)大小：SSN基線CT檢查時的大小與其生長與否有密切的關(guān)系。Qi等[49]發(fā)現(xiàn)初始體積較大的 SSN 更有可能增長。然而由于SSN惰性生長的特性，即使是較大的SSN在長時間內(nèi)仍可能不會生長。Lee等[26]通過對≥6 mm的SSN進(jìn)行了超過10年的隨訪后，發(fā)現(xiàn)在前5年內(nèi)穩(wěn)定的結(jié)節(jié)中，只有2%的結(jié)節(jié)在后續(xù)的隨訪中生長。但是，也并非所有SSN都表現(xiàn)為穩(wěn)定或緩慢生長，Kaneda等[50]發(fā)現(xiàn)惡性SSN在隨訪時會出現(xiàn)縮小的情況，這可能是由于肺泡塌陷或纖維化所致。因此，SSN的穩(wěn)定甚至縮小并不一定表明病變是良性的?？傊陔S訪的過程中，應(yīng)密切注意結(jié)節(jié)大小的變化，及時調(diào)整臨床處理策略。目前Fleischner學(xué)會指南建議對平均直徑≥6 mm的SSN進(jìn)行至少五年的CT檢查隨訪，并且不建議對<6 mm的SSN進(jìn)行隨訪[20]。

實(shí)性成分：SSN實(shí)性成分的大小可以預(yù)測它們的臨床行為。Borghesi等[51]發(fā)現(xiàn)雖然大多數(shù)SSN生長表現(xiàn)為惰性，可能增長非常緩慢或多年保持穩(wěn)定，但是實(shí)性成分≥8 mm的SSN可能會在相對較短的時間內(nèi)出現(xiàn)大小和密度顯著增加。Suzuki等[52]發(fā)現(xiàn)實(shí)性成分的大小比整個結(jié)節(jié)的大小更能預(yù)測預(yù)后。Nie等[53]的研究中，實(shí)性成分的出現(xiàn)與MIA、浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IA)顯著相關(guān)。但是依靠視覺評估SSN中的實(shí)性成分，有比較大的局限性，主要是不同觀察者之間對于實(shí)性成分測量存在差異。CT定量分析可以作為一種有效的輔助手段。Lee等[54]將-400 HU作為低閾值，-160 HU作為高閾值，發(fā)現(xiàn)在確定GGN的實(shí)性成分方面，低衰減閾值優(yōu)于傳統(tǒng)的高衰減閾值。但是Yoon等[32]的研究發(fā)現(xiàn)實(shí)性成分與結(jié)節(jié)生長無關(guān)，這可能是與他們觀察的患者提前進(jìn)行了肺結(jié)節(jié)切除有關(guān)?？偟膩碚f，實(shí)性成分可以用于預(yù)測SSN生長，并且實(shí)性成分有助于提示結(jié)節(jié)的惡變。

CT值：定量CT分析是預(yù)測SSN增長的有用工具。在定量特征中CT值可能有助于研究SSN的生長。Eguchi等[55]發(fā)現(xiàn)生長的結(jié)節(jié)和穩(wěn)定的結(jié)節(jié)的平均CT值之間存在顯著差異，平均CT值≥-670 HU的病變的最終生長發(fā)生率顯著高于CT值<-670 HU的病變，使用該臨界值預(yù)測結(jié)節(jié)生長的敏感度和特異度分別為78.1%和80.0%。Gao等[56]發(fā)現(xiàn)平均CT值可能比實(shí)性成分更有助于預(yù)測pGGN的自然生長。然而，Hiramatsu等[57]認(rèn)為CT值與結(jié)節(jié)生長之間沒有關(guān)聯(lián)。這可能是因?yàn)檫@些研究用于測定CT值的工具不一樣。

3.影像組學(xué)特征

常規(guī)的影像、臨床特征能在一定程度上預(yù)測SSN的生長，但是大量的數(shù)據(jù)加重了影像醫(yī)生的負(fù)擔(dān)，而影像組學(xué)可以提取大量的CT特征，幫助醫(yī)生決策。影像組學(xué)是高通量地從影像圖像中提取特征，再通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行量化分析[58]。目前影像組學(xué)主要用于SSN侵襲性的預(yù)測和判斷。Sun等[59]通過多項(xiàng)研究，分析和比較了傳統(tǒng)CT特征和影像組學(xué)在GGN診斷中的價值，發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)更能預(yù)測結(jié)節(jié)的侵襲性。鄭慧等[60]基于毛刺征、血管改變和臍凹征建立了Nomogram圖，以此計(jì)算GGN浸潤性的風(fēng)險(xiǎn)度。也有研究利用影像組學(xué)進(jìn)行結(jié)節(jié)性質(zhì)的判定。邢倩等[61]研究的影像組學(xué)模型可以區(qū)分SN、pGGN和PSN，并且通過將結(jié)果輸入結(jié)構(gòu)化報(bào)告中，獲得結(jié)節(jié)的肺部影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(lung imaging reporting and data system，Lung-RADS)分類。當(dāng)前預(yù)測SSN生長的影像組學(xué)的研究比較少。Tan等[62]研究表明影像組學(xué)特征可以預(yù)測肺結(jié)節(jié)的生長速度。Shi等[63]發(fā)現(xiàn)初始CT掃描的大部分體積特征，在穩(wěn)定的GGN和進(jìn)一步增長的GGN之間存在顯著差異?？傊跋窠M學(xué)特征為預(yù)測SSN生長提供了重要參考。但是關(guān)于預(yù)測SSN生長的影像組學(xué)特征的穩(wěn)定性還需要進(jìn)一步的研究。

問題與展望

總的來說，SSN的臨床和影像特征可以用于預(yù)測結(jié)節(jié)的生長，進(jìn)而有助于結(jié)節(jié)的管理，從而減少長期隨訪觀察帶來的一系列問題。但是預(yù)測結(jié)節(jié)生長不能僅依靠一個特征，而是要從臨床與影像兩個方面出發(fā)，進(jìn)行全方位的判斷。目前的研究還存在著一些局限性。首先，不同研究者的研究采用的CT以及CT相關(guān)參數(shù)大多是不同的，這影響了SSN的影像特征的觀察，從而導(dǎo)致結(jié)論不一致。其次，隨訪的過程中，部分患者出于擔(dān)心，提早進(jìn)行了肺部手術(shù)，可能會導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)變化。最后，某些影像特征，如實(shí)性成分，不同影像醫(yī)生觀察的時候存在主觀性。雖然SSN特別難以用自動化軟件分割，但既能識別實(shí)性成分又能包括磨玻璃成分的新型分割軟件顯示出前景。未來有望通過多中心、大樣本的研究和人工智能的發(fā)展，建立統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來觀察和預(yù)測SSN的生長。