梁 爽,郭 賀,李洪軍

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 健康管理(體檢)中心，吉林 長春130033)

糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病代謝異常引發(fā)的腎小球硬化癥，是其全身微血管病的組成部分，也是導(dǎo)致終末期腎臟病的重要原因。據(jù)第10版《全球糖尿病地圖》統(tǒng)計(jì)，2021年中國糖尿病患者數(shù)量可達(dá)1.4億，預(yù)計(jì)2045年將超過1.74億[1]。Zhang等人[2]的薈萃分析表明，在中國，21.8%的2型糖尿病患者合并有糖尿病腎病。微量白蛋白尿的出現(xiàn)，被認(rèn)為是早期糖尿病腎病的標(biāo)志，但近些年來發(fā)現(xiàn)部分2型糖尿病合并腎功能衰退患者無異常蛋白尿，這為糖尿病腎病的診治帶來困難。未來DKD將會(huì)成為重要的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，如何早診斷糖尿病腎病并延緩其進(jìn)展是我們面臨的問題，近期有研究表明血同型半胱氨酸、血尿酸是糖尿病腎病早期識(shí)別及判斷預(yù)后的輔助生物學(xué)指標(biāo)，現(xiàn)予以綜述。

1 同型半胱氨酸

同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)為甲硫氨酸和半胱氨酸代謝過程中的產(chǎn)物，無法從食物中獲取。同型半胱氨酸在人體內(nèi)有再甲基化和轉(zhuǎn)硫兩種代謝途徑，其中轉(zhuǎn)硫途徑主要發(fā)生在腎臟[3]。Hcy代謝受維生素B6、維生素B12及葉酸等物質(zhì)水平的影響，胱硫醚β-合成酶(cystathionine beta-synthase，CBS)及亞甲基四氫葉酸還原酶等酶[4]也在代謝過程中發(fā)揮作用。人體血Hcy的正常范圍是5-15 μmol/L，大于15 μmol/L則符合高同型半胱氨酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。目前研究證實(shí)，同型半胱氨酸不僅是心腦血管疾病發(fā)病的危險(xiǎn)因素[6]，還參與了2型糖尿病腎病的發(fā)病過程。

1.1 Hcy與DKD的發(fā)病

Kim等人[7]證實(shí)了DKD進(jìn)展過程中代謝物的階段性改變，在DKD早期同型半胱氨酸再甲基化代謝途徑活躍。Wu等人[8]觀察到，血同型半胱氨酸濃度每增加5 mmol/L，2型糖尿病患者發(fā)生微量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)增加80%。Ma等人[9]依據(jù)孟德爾隨機(jī)化原則發(fā)現(xiàn)，血同型半胱氨酸濃度每增加5 μmol/L，2型糖尿病患者發(fā)展為糖尿病腎病的幾率增加約4倍。目前研究已證實(shí)，Hcy誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)及金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP)表達(dá)參與基質(zhì)重塑，增加細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的累積，導(dǎo)致腎小球硬化及腎小球?yàn)V過率下降[10]。Hcy還能誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[11]，能通過抑制血紅素加氧酶-1(HO-1)的表達(dá)加速腎纖維化進(jìn)展[12]。Xie等人[13]喂飼缺乏CBS的小鼠高甲硫氨酸飲食，以此構(gòu)建同型半胱氨酸小鼠模型，在小鼠的腎臟切片中發(fā)現(xiàn)足細(xì)胞出現(xiàn)典型的凋亡形態(tài)，其認(rèn)為同型半胱氨酸通過下調(diào)足細(xì)胞血清微小RNA(miR)-1929-5p表達(dá)引發(fā)足細(xì)胞凋亡。除對(duì)于腎組織的直接損害，同型半胱氨酸還通過刺激葡萄糖輸出和上調(diào)磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)活性等途徑增加胰島素抵抗[14]。

1.2 Hcy與DKD的診治

Hcy可作為DKD的早期臨床標(biāo)志物[14]。Mao等人[15]的薈萃分析表明，血同型半胱氨酸水平與2型糖尿病腎病的患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Wang等人[16]對(duì)208名2型糖尿病患者進(jìn)行4年的隨訪，發(fā)現(xiàn)基線血同型半胱氨酸水平是2型糖尿病患者發(fā)生糖尿病腎病的預(yù)測(cè)因子。有學(xué)者在實(shí)驗(yàn)中觀察到[17]，血清Hcy和Cys C聯(lián)合尿微量白蛋白排泄率檢測(cè)，對(duì)糖尿病腎病的早期診斷具有重要的臨床意義。Kundi等人[18]認(rèn)為，Hcy水平是預(yù)測(cè)新診斷的2型糖尿病腎病終末器官損害的可靠指標(biāo)。Wu等人[8]對(duì)納入實(shí)驗(yàn)的1163名2型糖尿病患者，依據(jù)不同指標(biāo)量化DKD的嚴(yán)重程度并分組，發(fā)現(xiàn)基于腎小球?yàn)V過率估算值(eGFR)分期時(shí)，Hcy水平隨著DKD嚴(yán)重程度的增加而逐漸升高，而基于尿微量白蛋白/肌酐比值(UACR)分期時(shí)沒有觀察到這種現(xiàn)象。以降低Hcy為目標(biāo)為治療糖尿病腎病提供新思路。Zhang等人[19]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍作為治療2型糖尿病的一線藥物，可以通過降低血同型半胱氨酸與白介素-33的水平延緩2型糖尿病腎病進(jìn)展。西格列酮通過降低腎臟組織中同型半胱氨酸水平，阻止腎小球硬化和腎小球肥大的發(fā)展[10]。以上實(shí)驗(yàn)表明，Hcy在糖尿病腎病早期診斷、判斷預(yù)后及治療方面發(fā)揮作用，早期監(jiān)測(cè)及干預(yù)2型糖尿病患者Hcy水平是非常重要的。

1.3 Hcy升高與DKD的因果關(guān)系

目前理論認(rèn)為，DKD患者血漿hcy水平顯著上調(diào)，主要是由于其腎功能受損后排泄減少引起，同時(shí)高水平的外部胰島素會(huì)影響同型半胱氨酸代謝過程中酶的活性[19]。Wang等人[16]在研究中觀察到，一部分患者在微量白蛋白尿發(fā)生之前，血漿中的Hcy積累顯著，并與DKD的進(jìn)展密切相關(guān)，支持了Hcy與這些患者腎衰竭因果相關(guān)的模型。目前尚不能確定同型半胱氨酸的累積在早期腎損傷之前起致病作用，還是僅僅是糖尿病患者腎功能受損引起的繼發(fā)效應(yīng)，兩者之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

2 尿酸

尿酸(Uric acid，UA)是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，人體尿酸一部分來源于內(nèi)源性的細(xì)胞核蛋白，一部分來源于外源性攝入的動(dòng)物性或含嘌呤的食物，其于肝臟中產(chǎn)生，通過尿液排泄[20]。

高尿酸血癥的診斷依賴于空腹血尿酸水平[21]，近年來，中國的高尿酸血癥患病率有所上升，已成為僅次于糖尿病的第二大常見代謝性疾病[22]。有研究表明[23]，長期暴露于相對(duì)較高水平的血尿酸中，盡管血尿酸水平仍在正常范圍內(nèi)，腎功能下降風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。這一結(jié)論在Hou等人對(duì)389名2型糖尿病患者的回顧性研究中得到證實(shí)[24]，盡管血尿酸在正常范圍內(nèi)，血尿酸水平相對(duì)較高的患者發(fā)生糖尿病腎病的幾率更大。

2.1 尿酸與DKD的發(fā)病

研究證實(shí)，高尿酸血癥可促進(jìn)2型糖尿病腎病患者病情進(jìn)展及惡化[25]。尿酸具有多種可能導(dǎo)致DKD的作用，包括內(nèi)皮功能障礙、RAAS活性增加和炎癥級(jí)聯(lián)的誘導(dǎo)，以及促纖維化細(xì)胞因子激活，所有這些都已被證明有助于微血管疾病的進(jìn)展，從而導(dǎo)致糖尿病腎病患者腎損傷[26]。Suijk等人[27]分析了2型糖尿病患者血尿酸與腎臟血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血尿酸與有效腎血管阻力明顯相關(guān)。Toyoda等人[28]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，高果糖攝入會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)尿酸和血糖水平升高，造成腎小管及間質(zhì)的損傷，加重腎臟損害。

2.2 尿酸與DKD診治

Ji等人[29]的薈萃分析表明，血尿酸每增加1mg/dl，DKD的風(fēng)險(xiǎn)增加24%，當(dāng)血尿酸超過5mg/dl，DKD的風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)上升，血尿酸水平與2型糖尿病患者糖尿病腎病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。有研究認(rèn)為，血清尿酸水平與發(fā)生蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[30]。Latif等人[31]對(duì)200名2型糖尿病腎病患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，微量白蛋白尿與血尿酸水平呈正相關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為[32]，血尿酸可能是早期檢測(cè)糖尿病腎病的標(biāo)志物。Fouad等人[33]認(rèn)為，當(dāng)血尿酸大于6.2 mg/dl時(shí)，對(duì)早期糖尿病腎病有識(shí)別作用。聯(lián)合血尿酸及其他指標(biāo)的評(píng)估，對(duì)糖尿病腎病的診治也有一定臨床價(jià)值，如血尿酸分別與血肌酐[34]、血總膽紅素[35]的聯(lián)合監(jiān)測(cè)，可提高對(duì)高CKD風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者的識(shí)別。然而，Zou等人[36]認(rèn)為血尿酸不是檢測(cè)早期糖尿病腎病的特異性標(biāo)志物。Zhou等人[37]對(duì)納入的393例經(jīng)活檢確認(rèn)為2型糖尿病腎病患者，進(jìn)行至少1年的隨訪，未發(fā)現(xiàn)患者的血尿酸水平與糖尿病腎病預(yù)后之間存在顯著相關(guān)性。

目前有觀點(diǎn)認(rèn)為，尿酸對(duì)2型糖尿病患者腎功能下降的影響可能因基礎(chǔ)腎功能不同而不同，尿酸對(duì)腎功能的影響可能會(huì)隨著腎功能的下降而降低，即危險(xiǎn)因素對(duì)糖尿病腎功能不全患者造成進(jìn)一步損害的可能性很小[38]。2型糖尿病除對(duì)腎臟造成損害，還可致使全身多器官功能受損，如心臟、眼及神經(jīng)等。研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平升高是糖尿病腎病患病率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但與糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病周圍神經(jīng)病變等并發(fā)癥患病率無關(guān)[39]。同樣，糖尿病腎病也是1型糖尿病的重要并發(fā)癥，但血尿酸與1型糖尿病腎病患者的eGFR下降弱相關(guān)[40]。目前研究認(rèn)為，血尿酸濃度與1型糖尿病腎病沒有因果關(guān)系[41]。以上實(shí)驗(yàn)表明，關(guān)于血尿酸是否適合用作早期DKD的標(biāo)志物，以及其與DKD預(yù)后的相關(guān)性存在爭(zhēng)議，仍需要進(jìn)一步的研究闡述。

降低血尿酸的治療可能是抑制2型糖尿病患者腎功能惡化的新策略。托吡司他作為選擇性黃嘌呤氧化還原酶抑制劑，能抑制尿酸的形成。Wada等人[42]給予給予糖尿病腎病合并高尿酸血癥的患者托吡司他治療28周后，與給予安慰劑治療的患者對(duì)比發(fā)現(xiàn)，托吡司他組的eGFR和UACR均無明顯變化趨勢(shì)，托吡司他在降尿酸的同時(shí)似乎還可以延緩糖尿病腎病患者的腎功能下降，未來需要臨床研究來驗(yàn)證這一作用。

3 總結(jié)

總之，血同型半胱氨酸與血尿酸分別通過多種機(jī)制參與2型糖尿病腎病發(fā)病過程。血同型半胱氨酸被認(rèn)為在早期糖尿病腎病的診斷及終末器官損害預(yù)測(cè)方面發(fā)揮作用，但其與腎臟病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性似乎受分期方法的影響。血尿酸也被認(rèn)為可能是檢測(cè)早期糖尿病腎病的標(biāo)志物，聯(lián)合其他指標(biāo)的應(yīng)用對(duì)于糖尿病腎病的識(shí)別也具有臨床價(jià)值，但目前一些研究表明，血尿酸并不能作為糖尿病腎病檢測(cè)的可靠標(biāo)志物。綜上所述，血同型半胱氨酸與血尿酸與2型糖尿病腎病間的關(guān)系尚不明確，二者在2型糖尿病腎病的診治中能否發(fā)揮作用，仍待我們進(jìn)一步研究。