唐杰綜述 魏萬，封紫玉，任毅審校

腸道生態(tài)系統(tǒng)中有數(shù)千種微生物，包括典型的腸道細(xì)菌如大腸桿菌、糞腸球菌和脆弱擬桿菌。這些微生物參與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展，如炎性腸病、結(jié)直腸癌、乳腺癌等[1-3];甚至可能促進(jìn)腸外腫瘤的進(jìn)展。越來越多的研究表明，腸道菌群通過諸如影響癌細(xì)胞代謝、改變微環(huán)境、誘導(dǎo)基因毒性等機(jī)制[4]，參與乳腺癌轉(zhuǎn)移過程。因此，本文就腸道細(xì)菌參與物質(zhì)代謝、對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)、對(duì)化療、放療及中醫(yī)藥治療的影響進(jìn)行綜述。

1 腸道細(xì)菌概述

共生微生物定植于人類，形成了人類的微生物群。存在于腸道生態(tài)系統(tǒng)中的微生物群落被稱為腸道菌群。腸道菌群主要是由多達(dá)百萬億個(gè)細(xì)菌組成，且在胃到結(jié)腸之間逐漸增多，主要為厚壁菌門、擬桿菌門，占胃腸道總菌群的90%以上[5]，其余還有變形菌門、放線菌門等。依據(jù)其生理功能，又可分為有益菌、有害菌和條件致病菌即中性菌,其中有益菌包括雙歧桿菌、乳酸桿菌等，且大部分歸屬于厚壁菌門和擬桿菌門；有害菌有假單胞菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、變形桿菌、葡萄球菌、酵母菌、白色念珠菌及克雷伯菌屬等；大腸桿菌、腸球菌等被認(rèn)為是中性菌。在健康人體中，這些微生物與腸道細(xì)胞形成共生系統(tǒng)以維持腸道環(huán)境，參與物質(zhì)代謝、免疫調(diào)節(jié)等生理過程[6]。然而，鑒于胃腸道是一個(gè)復(fù)雜的、開放的、與外部環(huán)境相結(jié)合的生態(tài)系統(tǒng)，暴露于外部傷害如抗生素的使用可能會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，打破穩(wěn)態(tài)。這種病理性失衡可能導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。隨著第二代高通量測序的發(fā)展，以及對(duì)腸道菌群研究的深入，發(fā)現(xiàn)腸道菌群與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后都存在相關(guān)性。

2 腸道細(xì)菌的物質(zhì)代謝

食物殘?jiān)耙恍┧拗黧w內(nèi)的其他物質(zhì)被腸道細(xì)菌進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化產(chǎn)物統(tǒng)稱為腸道菌群代謝產(chǎn)物。宿主與腸道細(xì)菌之間相互作用的一個(gè)主要表現(xiàn)就是代謝產(chǎn)物的生成，產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物移動(dòng)到遠(yuǎn)處的組織器官，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。在某種意義上，細(xì)菌代謝物的作用與人類激素類似，它們是一個(gè)由細(xì)菌組成的“器官”轉(zhuǎn)化合成的，通過各種途徑在體內(nèi)與體外影響乳腺癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞的功能。目前研究已經(jīng)確定的與乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物，主要包括雌激素、短鏈脂肪酸、膽汁酸代謝產(chǎn)物、氨基酸代謝產(chǎn)物。

2.1 雌激素 在絕經(jīng)后的女性中，腸道微生物組是雌激素代謝的關(guān)鍵決定性因素。β-葡萄糖醛酸酶是負(fù)責(zé)結(jié)合雌激素解偶的酶，許多細(xì)菌都能分泌β-葡萄糖醛酸酶，包括厚壁菌門和擬桿菌門等。肝臟中代謝合成的結(jié)合雌激素隨膽汁排泄到腸道以后，被β-葡萄糖醛酸酶解偶聯(lián)，重新變?yōu)橛坞x雌激素，再通過腸肝循環(huán)重新入血，增加了機(jī)體雌激素水平，參與乳腺癌細(xì)胞的生長代謝。

上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是一個(gè)涉及上皮細(xì)胞獲得間充質(zhì)表型和遷移能力的過程，在腫瘤轉(zhuǎn)移中起重要作用，也被證明與癌細(xì)胞獲得干細(xì)胞特性有關(guān)。通過雌激素受體(estrogen receptor，ER)，升高的雌激素激活異常的PI3K/AKT、(Shh)/Gli信號(hào)通路[7]，調(diào)控乳腺癌的EMT與癌細(xì)胞干性。除此之外，雌激素也可以不依賴于ER從而直接激活A(yù)KT通路，刺激細(xì)胞增殖和EMT來促進(jìn)BRCA1缺陷型腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展[8]。

眾所周知，脂肪組織在乳腺微環(huán)境中含量豐富，且與乳腺癌的增殖轉(zhuǎn)移有關(guān)，所以研究乳腺癌的脂肪代謝尤為重要，機(jī)體內(nèi)循環(huán)增多的雌激素刺激ER，調(diào)節(jié)脂肪組織中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)、脂聯(lián)素，參與調(diào)控乳腺癌細(xì)胞中的脂肪代謝[9]。

最后，雌激素通過提高核呼吸因子-1(NRF-1)的轉(zhuǎn)錄水平，增加了線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(TFAM)及線粒體相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄，參與調(diào)節(jié)核基因和線粒體基因的轉(zhuǎn)錄，升高的氧化磷酸化被證明導(dǎo)致他莫昔芬耐藥，支持轉(zhuǎn)移，并改變雌激素依賴性癌癥發(fā)展和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。

2.2 短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs) 大多數(shù)SCFAs是腸道細(xì)菌發(fā)酵膳食纖維的最終產(chǎn)物，腸道總濃度可超過 100 mmol/L，宿主合成通常是微不足道的。其主要由2種細(xì)菌群產(chǎn)生[12]:擬桿菌門產(chǎn)生丙酸鹽和乙酸鹽，厚壁菌門產(chǎn)生丁酸鹽。

游離脂肪酸受體(FFARs)是SCFAs的主要受體，作為細(xì)胞外信號(hào)，SCFAs與FFARs結(jié)合，抑制Hippo-Yap和MAPK信號(hào)傳導(dǎo)來阻礙乳腺癌細(xì)胞系MCF7和MDA-MB-231的侵襲[13]。除此之外，丁酸鹽與丙酸鹽穿過鈉通道進(jìn)入細(xì)胞后，與組蛋白去乙?；附Y(jié)合，抑制其活性，導(dǎo)致組蛋白超乙?；?，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯、分化和凋亡，抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移[14]。因此，SCFAs可以同時(shí)借助胞內(nèi)、胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)控增殖途徑，從而限制乳腺癌細(xì)胞的發(fā)展。

然而，用β-羥基丁酸處理表達(dá)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2的乳腺癌細(xì)胞可增強(qiáng)致瘤特性并導(dǎo)致組蛋白乙酰化增加和促癌基因如IL-1β和LCN2的轉(zhuǎn)錄上調(diào)。由于IL-1β和LCN2促進(jìn)乳腺腫瘤的惡性并導(dǎo)致較差的預(yù)后，因此，Huang等[15]推測，β-羥基丁酸誘導(dǎo)其表達(dá)的上調(diào)可能促進(jìn)了腫瘤增長。

2.3 膽汁酸代謝產(chǎn)物 腸道菌群通過對(duì)初級(jí)膽汁酸的去共軛、氧化和去羥化作用，調(diào)節(jié)膽汁酸的代謝，并參與次級(jí)膽汁酸的產(chǎn)生，主要包括石膽酸(LCA)和去氧膽酸(DCA)。代謝產(chǎn)生的次級(jí)膽汁酸具有一系列的促癌活性和抗癌活性。

LCA已被證明可借助跨膜G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體-5(TGR5)和組成型雄烷受體(CAR)抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲。通過結(jié)合受體，LCA上調(diào)KEAP1，同時(shí)下調(diào)核呼吸因子-2(NRF2)表達(dá)，增加誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的生成，誘導(dǎo)輕度氧化應(yīng)激。同時(shí)，該酶可逆轉(zhuǎn)EMT、降低VEGF表達(dá)、誘導(dǎo)抗腫瘤免疫和改變癌癥代謝，減少轉(zhuǎn)移形成[16]。

但是，有學(xué)者認(rèn)為，在生理濃度下的DCA可能通過提高血管內(nèi)皮生長因子受體-2和減少神經(jīng)酰胺介導(dǎo)的癌細(xì)胞凋亡，支持乳腺癌細(xì)胞在體外和體內(nèi)的存活和轉(zhuǎn)移[17]。

此外，初級(jí)膽汁酸如鵝去氧膽酸通過激活法尼醇X受體(FXR)來抑制對(duì)他莫昔芬耐藥的乳腺癌細(xì)胞增殖[18]。與此相反的是，Absil等[19]報(bào)道表明，鵝脫氧膽酸激活的FXR增加了許多骨蛋白的表達(dá)，與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。

2.4 氨基酸代謝產(chǎn)物 賴氨酸和色氨酸等多種氨基酸到達(dá)大腸時(shí)，通過無氧呼吸被腸道微生物發(fā)酵分解，生成的代謝產(chǎn)物在乳腺癌中具有細(xì)胞抑制特性。

尸胺是由賴氨酸經(jīng)細(xì)菌賴氨酸脫羧酶合成的一種生物胺，其腸道濃度與高蛋白的攝入、結(jié)腸發(fā)酵升高有關(guān)。產(chǎn)生尸胺的細(xì)菌主要包括不動(dòng)桿菌、擬桿菌門、厚壁菌門、梭桿菌門和變形桿菌門。微量胺相關(guān)受體(TAARs)負(fù)責(zé)介導(dǎo)尸胺誘導(dǎo)效應(yīng)，與雌激素相反的是，尸胺可通過TAARs同時(shí)在體外和體內(nèi)抑制EMT，阻礙原發(fā)腫瘤細(xì)胞向周圍組織浸潤，改變?nèi)橄侔┘?xì)胞的代謝，降低4T1小鼠乳腺癌細(xì)胞中癌癥干細(xì)胞的比例[20]。

細(xì)菌色氨酸酶負(fù)責(zé)吲哚衍生物的合成，基于細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，吲哚丙酸結(jié)合芳烴受體和孕烷X受體，抑制EMT，同時(shí)誘導(dǎo)氧化和亞硝化應(yīng)激以及增強(qiáng)抗腫瘤免疫，與尸胺相似，降低了癌癥干細(xì)胞的比例，抑制癌細(xì)胞的增殖、運(yùn)動(dòng)和轉(zhuǎn)移形成[21]。

3 腸道菌群與免疫系統(tǒng)

對(duì)腫瘤免疫的研究一直是層出不窮的。通過建立激素受體陽性乳腺癌小鼠模型，Buchta等[22]證明腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致循環(huán)腫瘤細(xì)胞增強(qiáng)并隨后遠(yuǎn)處擴(kuò)散到淋巴結(jié)和肺。此外，菌群失調(diào)也加劇了腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME)中的纖維化和膠原沉積，并顯著誘導(dǎo)髓系細(xì)胞進(jìn)入乳腺。

據(jù)報(bào)道，乳腺中較高的髓系浸潤如中性粒細(xì)胞浸潤支持腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移形成，相反，較高比例的淋巴細(xì)胞則支持抗腫瘤免疫并減少轉(zhuǎn)移行為。在不同的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TILs)表達(dá)組中，TILs的高表達(dá)與Producta菌數(shù)量的增多有關(guān)[23]。而H.hepaticus口服灌胃上調(diào)了中性粒細(xì)胞并使其向腫瘤募集[24]，促進(jìn)了乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。使用單克隆抗體去除中性粒細(xì)胞則消除了H.hepaticus的促進(jìn)作用。

因此，為了探究腸道細(xì)菌能否成為治療乳腺癌的新方向，一些研究專注于腸道益生菌。L.acidophilus作為一種有益菌，可將免疫反應(yīng)調(diào)整為Th1型反應(yīng)，利于抗腫瘤免疫[25]。后來，Behzadi團(tuán)隊(duì)將L.acidophilus作為細(xì)胞培養(yǎng)液成分，評(píng)估L.acidophilus對(duì)MCF-7細(xì)胞的抗腫瘤活性的影響，結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，MCF-7細(xì)胞的增殖作用明顯受到抑制，腫瘤的重量和體積均減少，驗(yàn)證了腸道益生菌具有作為支持性治療乳腺癌的潛在用途[26]。

至于腸道細(xì)菌如何影響乳腺癌免疫，一方面，許多學(xué)者認(rèn)為，首先，腸道細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物可以在腸道局部黏膜部位或淋巴組織中刺激產(chǎn)生免疫因子，并通過循環(huán)到達(dá)TME。產(chǎn)生的免疫因子與TME中T細(xì)胞產(chǎn)生交叉反應(yīng)，增強(qiáng)抗腫瘤能力，促進(jìn)免疫的激活[27]；其次，腸道上皮內(nèi)的樹突狀細(xì)胞(DCs)自身能夠跨越腸道上皮細(xì)胞延伸到腸腔內(nèi)，攝取腸道細(xì)菌或細(xì)菌抗原。載有抗原的DCs從腸道黏膜固有層遷移到腫瘤引流區(qū)淋巴結(jié)等遠(yuǎn)處，同樣能增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)的功能，抑制腫瘤生長[28]。最后，細(xì)菌代謝產(chǎn)物亦可通過多種方式刺激局部黏膜部位的免疫細(xì)胞產(chǎn)生IgA，維持黏膜屏障的完整性，減弱宿主免疫反應(yīng)，并調(diào)節(jié)腸道微生物群落的組成[29]。

另一方面，腸道細(xì)菌還可以直接影響遠(yuǎn)端黏膜部位的免疫反應(yīng)。乳腺癌患者腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道上皮細(xì)胞黏附蛋白減少，腸道黏膜屏障通透性增加使得微生物成分能夠穿過屏障從而到達(dá)全身部位。到達(dá)乳腺組織后，TME中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞識(shí)別細(xì)菌抗原，通過產(chǎn)生高水平的活性氧自由基(ROS)，誘導(dǎo)基因毒性，促進(jìn)DNA損傷，參與細(xì)胞外基質(zhì)的重建，抑制抗腫瘤免疫[30]。其機(jī)制可能是通過模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor,PRR)識(shí)別微生物感染的存在，并激活特定信號(hào)通路。Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)和NOD樣受體(NOD-like receptor，NLR)屬于PRR家族，識(shí)別不同但重疊的微生物成分。它們在不同的細(xì)胞區(qū)室(細(xì)胞表面、細(xì)胞質(zhì)、溶酶體和內(nèi)體)中表達(dá)。例如，金黃色葡萄球菌肽聚糖觸發(fā)乳腺癌細(xì)胞TLR2，激活的NF-κB、STAT3和Smad3信號(hào)有助于增強(qiáng)癌細(xì)胞的侵襲性和黏附性[31]。TLR4的激活需通過其配體脂多糖(LPS)的結(jié)合，LPS是革蘭陰性菌外膜的一種成分。在與LPS結(jié)合后，TLR4二聚化并募集下游信號(hào)和/或銜接分子，導(dǎo)致與癌細(xì)胞增殖、存活、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達(dá)[32]。Melanie團(tuán)隊(duì)研究表明，TLR5信號(hào)傳導(dǎo)驅(qū)動(dòng)全身性IL-6的上調(diào)，促進(jìn)髓源性抑制細(xì)胞動(dòng)員，誘導(dǎo)產(chǎn)生抑制性galectin-1的γδT細(xì)胞，隨后加速腫瘤生長[33]。但是，也有證據(jù)表明[34]，在乳腺癌細(xì)胞中高度表達(dá)的TLR5受體，受到細(xì)菌鞭毛蛋白配體的激活引起有效的抗腫瘤效應(yīng)，抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，這也可能是作為人類乳腺癌治療的新治療靶點(diǎn)。微生物群也誘導(dǎo)NLR的激活，NLR在激活NF-κB信號(hào)和形成細(xì)菌群落中起關(guān)鍵作用，NLR功能喪失突變可能加重腸道菌群失調(diào)，從而加重破壞上皮屏障，導(dǎo)致細(xì)菌移位[35]。

4 放射治療、化學(xué)治療與中醫(yī)藥治療

為了防止乳腺癌轉(zhuǎn)移，提高患者生存時(shí)間，通常要對(duì)腫瘤進(jìn)行放療、化療，甚至是中醫(yī)藥治療。腸道微生物群會(huì)影響對(duì)乳腺癌治療的反應(yīng)，而乳腺癌治療也會(huì)影響微生物群。

放射療法通過輻射誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)水分子解離產(chǎn)生ROS，不僅導(dǎo)致癌細(xì)胞的DNA損傷，還會(huì)誤傷腸道黏膜上皮細(xì)胞，引起腸道黏膜屏障的破壞和微生物群組成的改變[36]。這些改變使致病菌能夠進(jìn)入腸道免疫系統(tǒng)，引發(fā)腸道炎性反應(yīng)，以及改變微生物群介導(dǎo)的黏膜和全身先天性和適應(yīng)性免疫的穩(wěn)態(tài)。一些臨床研究證明益生菌有益于預(yù)防輻射引起的腸道黏膜炎,如嗜酸乳桿菌(lactobacillus acidophilus)、雙歧乳桿菌(bifidobacterium)[37]。

奧沙利鉑(鉑類)可以通過ROS發(fā)揮其抗癌作用。腸道微生物群通過刺激腫瘤相關(guān)的髓系細(xì)胞產(chǎn)生ROS，產(chǎn)生的機(jī)制可能與LPS介導(dǎo)激活的TLR4-MYD88信號(hào)相關(guān)。高水平的ROS會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激，從而增強(qiáng)奧沙利鉑基因毒性并引發(fā)癌細(xì)胞死亡。與此相同的是，蒽環(huán)類、紫杉烷類同樣可以憑借細(xì)菌產(chǎn)生的高水平ROS發(fā)揮抗腫瘤作用[38]。

環(huán)磷酰胺(CTX)通過改變腸道微生物群的組成并誘導(dǎo)共生細(xì)菌易位至次級(jí)淋巴器官。細(xì)菌介導(dǎo)輔助性T細(xì)胞(Th-1和Th-17細(xì)胞)的成熟并破壞免疫抑制性T細(xì)胞以產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)[39]。有證據(jù)表明[40]，在無菌/抗生素治療的小鼠中，Th-17的免疫反應(yīng)降低并且對(duì)CTX產(chǎn)生化學(xué)抗性。另一項(xiàng)研究確定，為無菌小鼠提供一些革蘭陽性菌株(E.hirae和B.intestinihominis)，通過刺激Th-17和Th-1細(xì)胞，提高了CTX的功效，表明腸道微生物群在CTX發(fā)揮功效中的重要性[41]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腫瘤的產(chǎn)生是因?yàn)檎龤馓澨?，“正氣存?nèi)，邪不可干”,所以正氣充沛才能抵御外來邪氣，達(dá)到治療疾病的作用，以此提出“扶正祛邪”的治療原則。腸道菌群正常的構(gòu)成比即是正氣充足，有害菌與有益菌的比例失調(diào)則是邪氣，中藥對(duì)腸道有害菌和有益菌的比例具有很好的調(diào)節(jié)作用。陳燕平[42]使用中藥大黃提取物對(duì)腸道菌群失調(diào)的小鼠進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示，有益菌數(shù)量增多,有害菌豐度相對(duì)減少，改善菌群失調(diào)，減輕了腸道炎性反應(yīng)，在一定程度上可抑制早期乳腺癌發(fā)展。同時(shí)，腸道細(xì)菌能與進(jìn)入腸道的中藥成分發(fā)生反應(yīng)，增強(qiáng)療效。如對(duì)于多藥耐藥乳腺癌細(xì)胞，中藥人參皂苷對(duì)其有細(xì)胞毒作用[43]，Wan等[44]研究發(fā)現(xiàn)，腸道細(xì)菌參與人參皂苷代謝，調(diào)節(jié)更具抗腫瘤活性的Compound K的生成。然而目前關(guān)于腸道細(xì)菌與治療乳腺癌相關(guān)的中醫(yī)藥研究相對(duì)較少，需進(jìn)一步探索。

5 總結(jié)與展望

本文從3個(gè)方面闡述了腸道細(xì)菌與乳腺癌轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)機(jī)制。腸道細(xì)菌參與物質(zhì)代謝，重吸收的雌激素從各途徑增加乳腺癌的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，而具有細(xì)胞抑制性的氨基酸代謝產(chǎn)物則會(huì)減少腫瘤干細(xì)胞的浸潤比例，抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移。雖然有報(bào)道表明某些膽汁酸、短鏈脂肪酸能夠促進(jìn)乳腺癌的轉(zhuǎn)移，但是主流觀點(diǎn)仍是保護(hù)因素。

腸道細(xì)菌通過自身成分參與局部的腸道免疫與遠(yuǎn)端黏膜部位的免疫反應(yīng)。腸道細(xì)菌可以直接引起T細(xì)胞的交叉反應(yīng)，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤能力。也可以借助細(xì)胞表面的受體，激活NF-κB等信號(hào)通路、產(chǎn)生抑制性T細(xì)胞，抑制抗腫瘤免疫。

放化療往往會(huì)引起腸道黏膜屏障的受損，改變微生物介導(dǎo)的免疫穩(wěn)態(tài)。腸道細(xì)菌在化療中起著不可或缺的作用，通過刺激ROS的生成和參與輔助性T細(xì)胞的發(fā)育，提高化療藥物的功效，有效地改善乳腺癌患者的生存預(yù)后。中醫(yī)藥具有獨(dú)特的理論體系，中醫(yī)藥的功效與腸道細(xì)菌相互關(guān)聯(lián)，能夠調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)，同時(shí)受益于腸道細(xì)菌，增強(qiáng)治療療效。

盡管對(duì)于腸道細(xì)菌與乳腺癌轉(zhuǎn)移之間的關(guān)聯(lián)已經(jīng)進(jìn)行了一些臨床研究，許多結(jié)果仍是模棱兩可的，如最終能否通過增加某些有益菌如腸道益生菌或減少某些有害細(xì)菌的方法來抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)治療療效，尚不夠確切，需要更多的研究來驗(yàn)證。