劉思妤，李鳳蓮，賈文輝

腦白質(zhì)高信號(hào)(WMH)是腦小血管病的一種影像學(xué)標(biāo)志，在磁共振成像(MRI)T2加權(quán)和Flair像上呈現(xiàn)高信號(hào)[1]。肉眼最常分類為皮層下白質(zhì)高信號(hào)(deep subcortical white matter hyperintensities，DWMH)和腦室周圍白質(zhì)高信號(hào)(periventricular white matter hyperintensities，PWMH)，而二者之間有無差異一直以來都是有爭議的話題，既往認(rèn)為二者是WMH連續(xù)病理的不同階段[2]，但是越來越多的證據(jù)表明其共同機(jī)制的背后仍存在著各自的特點(diǎn)。腦室周圍白質(zhì)主要通過長穿支和腦室旁靜脈血管接受血液供應(yīng)[3]，腦室旁靜脈是指腦室膜下動(dòng)脈的脈絡(luò)膜或紋狀體動(dòng)脈的終末支，與腦膜血管的長穿支吻合，形成供血分水嶺可能引起腦缺血性損傷；皮層下白質(zhì)主要通過從長穿支垂直起源的短分支動(dòng)脈接受其血液供應(yīng)，然而近端皮質(zhì)U型纖維由供應(yīng)白質(zhì)的長穿支營養(yǎng)動(dòng)脈和供應(yīng)皮質(zhì)的短分支供血，其缺血機(jī)制很少發(fā)生[4]。Decarli等[5]在研究WMH亞型時(shí)不僅未發(fā)現(xiàn)二者的區(qū)域差異性，反而發(fā)現(xiàn)二者存在高度相關(guān)性，該結(jié)論可能與其對(duì)亞型的定義偏差有關(guān)。Griffanti等[6]指出定義亞型的方法在不同的研究中存在顯著差異，認(rèn)為最常用的肉眼劃分法缺乏潛在臨床實(shí)用性，建議將PWMH和DMWH細(xì)分化以期建立區(qū)分PWMH和DWMH的最可靠方法。所以本研究從目前存在的腦室周圍及皮層下白質(zhì)高信號(hào)不同的定義方法、發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素進(jìn)行闡述，希望對(duì)二者差異的認(rèn)識(shí)有助于對(duì)WMH病理生理機(jī)制的更深層次研究。

1 DWMH和PWMH定義方法

WMH通常被區(qū)分為腦室周圍及皮層下白質(zhì)高信號(hào)，盡管這種區(qū)分在視覺評(píng)定表中被廣泛應(yīng)用，但如何在解剖上更好的定義仍存在很大爭議。事實(shí)上，由于不同的研究中使用的PWMH及DWMH的定義方法存在顯著差異，導(dǎo)致其之間的研究結(jié)果難以比較，就此提出統(tǒng)一的定義方法是十分必要的。PWMH和DWMH的定義標(biāo)準(zhǔn)中最常用的是“腦室連續(xù)性(continuity to ventricle，CV)”規(guī)則，即PWMH指與側(cè)腦室邊緣相連的WMH，而DWMH是與腦室分離的WMH[6]。

Kim等[7]認(rèn)為對(duì)WMH進(jìn)行子分類應(yīng)該基于病理或功能基礎(chǔ)而不該拘于其他標(biāo)準(zhǔn)。就病因而言，WMH應(yīng)分為缺血性WMH及非缺血性WMH，由此該團(tuán)隊(duì)將腦WMH分為室性白質(zhì)病變(juxtaventricular white matter lesions，JVWMH)、缺血性PWMH、缺血性DWMH、和近皮質(zhì)白質(zhì)病變(juxtacortical white matter，JCWMH)4部分，研究者認(rèn)為距腦室表面3 mm內(nèi)的病變與腦室表面相連，可能與腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)外滲機(jī)制相關(guān)，將該類病變歸為JVWMH；腦室周圍分水嶺范圍即距腦室表面3～13 mm的WMH歸類為缺血性PWMH；距腦室表面13 mm外的WMH歸為DWMH；最后研究者將據(jù)皮質(zhì)髓質(zhì)交界處4 mm以內(nèi)的DWMH進(jìn)一步細(xì)分為JCWMH，因?yàn)槠べ|(zhì)髓質(zhì)交界區(qū)雙重血液供應(yīng)，JCWMH與DWMH的血管病因可能不同；大部分近皮質(zhì)白質(zhì)由U型纖維組成而非長白質(zhì)束，故二者可能存在不同的功能基礎(chǔ)。

Chen等[2]認(rèn)為CV法在測(cè)量水平上存在局限性，即WMH到腦室表面的距離測(cè)量通常在2D切片而非3D水平上。對(duì)此該團(tuán)隊(duì)提出新的評(píng)估WMH子區(qū)域的劃分方法-雙邊距離法(bilateral distance，BD)，該方法是指計(jì)算每個(gè)WMH到腦室和皮層的3D距離，如果WMH距離腦室比皮層近則分類為PWMH，反之為DWMH。同時(shí)該團(tuán)隊(duì)將BD法同傳統(tǒng)的測(cè)量方法CV和10 mm距離法(D10)比較與認(rèn)知和癡呆的臨床相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BD法下的PWMH與認(rèn)知下降等臨床相關(guān)性更強(qiáng)，而且在量化PWMH方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的CV和D10。

另外一種常見的定量定義是指PWMH體素位于距側(cè)腦室表面d(Dmin

2 DWMH與PWHM不同的病理生理機(jī)制

2.1 PWMH存在更顯著的低灌注機(jī)制 既往研究認(rèn)為DWMH/PWHM中均存在慢性缺血/低灌注機(jī)制，但從解剖方面來說腦室周圍白質(zhì)高信號(hào)由小血管的末端分支供血，其可能是人腦中最薄弱的灌注區(qū)域[9]。Holland等[10]曾使用正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PETCT)測(cè)量47名健康中年志愿者的腦血流灌注(cerebral blood flow，CBF)，發(fā)現(xiàn)與剩余的白質(zhì)相比，PWMH的CBF明顯下降，尤其是側(cè)腦室的前角、后角。Dolui等[9]使用動(dòng)脈自旋標(biāo)記灌注MR成像(ASL-MRI)經(jīng)驗(yàn)化以CBF<15 mL/(100 g·min)為閾值構(gòu)建了腦室周圍小血管的感興趣區(qū)域(PSV ROI)，并對(duì)腦室周圍CBF進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦室周圍CBF不僅均勻下降，而且全腦灌注最低的區(qū)域也位于PWMH內(nèi)，這些研究均支持了腦室周圍白質(zhì)高信號(hào)存在顯著的低灌注機(jī)制。

2.2 血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)的破壞/間質(zhì)液的增加與DWMH相關(guān)性 血管-膠質(zhì)-神經(jīng)元單元(neurovascular unit，NVU)的提出具有劃時(shí)代的意義[11]，該單元指出在細(xì)胞水平上血管內(nèi)皮與特化的基底膜以及星形膠質(zhì)細(xì)胞末端共同構(gòu)成血腦屏障。首先，血管內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)通過影響血流量、主動(dòng)和被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以及體液清除來影響腦氧合、代謝物轉(zhuǎn)運(yùn)和間質(zhì)液平衡，不僅如此，內(nèi)皮功能、微血管功能障礙而直接損害髓鞘外的同時(shí)還會(huì)阻止髓鞘的形成和修復(fù)；星形膠質(zhì)細(xì)胞末端具有水通道蛋白4，該水通道蛋白在調(diào)節(jié)間質(zhì)空間的液體流動(dòng)方面十分重要，星形膠質(zhì)細(xì)胞或通道蛋白的破壞將影響間質(zhì)液的平衡；BBB功能障礙可能會(huì)產(chǎn)生一些不利影響；液體、蛋白和其他血漿成分滲漏到血管周圍組織可能會(huì)引起間質(zhì)液的增加[12-13]。Iordanishvili等[14]將正常出現(xiàn)的灰質(zhì)、白質(zhì)以及DWMH和PWMH分割，試圖通過使用水含量(H2O)、縱向(T1)和橫向弛豫時(shí)間(T2)的定量MRI(qMRI)對(duì)每個(gè)組織類別進(jìn)行測(cè)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PWMH和DWMH的含水量明顯增加，證實(shí)了腦白質(zhì)高信號(hào)BBB的破壞/間質(zhì)液增加的機(jī)制。并進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，隨著Fazakes級(jí)別的增加，水腫和脫髓鞘的病理機(jī)制在DWMH進(jìn)展中表現(xiàn)得更為顯著。

2.3 炎癥反應(yīng)與DWMH、PWMH均存在相關(guān)性 BBB破壞可能使得有害的血液成分通過屏障激活小膠質(zhì)細(xì)胞并募集外周巨噬細(xì)胞促進(jìn)炎癥的形成[12-13]。一項(xiàng)針對(duì)社區(qū)研究[15]檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)與核磁標(biāo)志物之間的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)hs-CRP升高與DWMH相關(guān)。而Walker等[16]的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)hs-CRP水平與PWMH有強(qiáng)烈的相關(guān)性，而且APEO E4等位基因的存在加強(qiáng)中年人群全身炎癥和后期WMH體積之間的關(guān)聯(lián)，這可能反映了APOE基因增加外周炎癥信號(hào)敏感性，其中的機(jī)制涉及NF-κB信號(hào)通路的失調(diào)和炎癥應(yīng)答的神經(jīng)炎癥水平增加[17]。

2.4 PWMH對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的變化更為敏感 血管反應(yīng)性(cerebrovascular reactivity，CVR)[18]系測(cè)量脈管系統(tǒng)增加CBF來提高代謝需求的能力，可以通過測(cè)量血管活性物質(zhì)(如呼吸二氧化碳)刺激血管引起的血流變化來評(píng)估。Blair等[19]經(jīng)研究證實(shí)較低的CVR與較高的WMH負(fù)荷相關(guān)，而且與PWMH相關(guān)性較DWMH更強(qiáng)，該團(tuán)隊(duì)指出這可能反映了腦室周圍更容易受到遠(yuǎn)端動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)變化的機(jī)制。Sam等[20]的研究結(jié)果與該研究相一致，同時(shí)指出CVR受損可能是WMH進(jìn)展的早期指標(biāo)。然而Lee等[21]在以偏頭痛病人為研究對(duì)象的研究中卻得出CVR降低與DWMH存在特異性關(guān)聯(lián)，對(duì)此解釋為皮質(zhì)興奮性增高和CVR下降協(xié)同引起相對(duì)缺血可能是一種潛在機(jī)制。

2.5 腦鐵濃度與DWMH損害顯著相關(guān) 鐵參與大腦中的許多基本生物過程，包括氧氣運(yùn)輸、DNA合成、線粒體呼吸、髓鞘合成以及神經(jīng)遞質(zhì)合成和代謝[22]，鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)將通過各種途徑導(dǎo)致神經(jīng)毒性，游離鐵的增加會(huì)導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘損傷從而引起脫髓鞘；異常的鐵平衡可通過產(chǎn)生羥自由基等氧化應(yīng)激因子引起細(xì)胞損傷[23]；而氧化應(yīng)激被認(rèn)為是衰老和各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的調(diào)節(jié)因素，過量的氧化劑會(huì)導(dǎo)致抗氧化劑的減少，進(jìn)而導(dǎo)致生物體內(nèi)的氧化還原失衡[24]。Bauer等[25]的研究也發(fā)現(xiàn)，鐵濃度是WMH的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因子，且選擇性的與DWMH而非PWMH相關(guān)，對(duì)此解釋是外囊結(jié)構(gòu)(如胼胝體)與皮層下結(jié)構(gòu)(基底神經(jīng)節(jié)和丘腦)之間廣泛連接，基底神經(jīng)節(jié)結(jié)構(gòu)中的腦鐵累積可能導(dǎo)致深部傳導(dǎo)束的沃勒變性。

2.6 DWMH和PWMH具有高度的遺傳相關(guān)性 隨著基因技術(shù)的發(fā)展，WMH的研究方向部分轉(zhuǎn)為遺傳研究，WMH遺傳易感性的研究主要分為兩類[4]，候選基因關(guān)聯(lián)研究(candidate gene association studies，CCGA)和全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies，GWAS)。目前，Bordes等[26]在GWAS上發(fā)現(xiàn)52個(gè)基因位點(diǎn)與腦小血管疾病具有相關(guān)性。Armstrong等[27]針對(duì)26 654例參與者的GWAS分析進(jìn)一步證實(shí)PWMH和DWMH具有獨(dú)特和共享的遺傳結(jié)構(gòu)，遺傳分析表明PWMH與缺血性腦卒中和血管功能(PLEKHG1，SH3PXD2，COL4A2，CALCRL，VCAN，NOS3)更相關(guān)，如NOS3基因與冠狀動(dòng)脈疾病、偏頭痛、血管功能障礙、SVD和缺血性卒中相關(guān)，PLEKHG1與癡呆和缺血性卒中相關(guān)；而DWMH位點(diǎn)與血管、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元功能(TRIM47/TRIM 65，ACOX1，MRPL38，H3F3B，GALK，UNC13D，GALK1)有關(guān)，此外還鑒定了可能影響血管外結(jié)締組織的PWMH新基因(TSPAN14、ADAM10、KLHL24、VCAN)?；蛭稽c(diǎn)識(shí)別的不同支持二者具有不同的遺傳基礎(chǔ)和病理生理機(jī)制，為今后研究亞型提供一種新的研究方向[28]。

3 DWMH和PWMH的危險(xiǎn)因素

3.1 傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素對(duì)白質(zhì)高信號(hào)亞型影響的差異 既往橫斷面和縱向研究表明年齡是WMH獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，且隨著年齡的增長WMH的發(fā)病率明顯增加[29]。不僅如此，Nyquist等[30]指出年齡與DWMH的相關(guān)性更強(qiáng)，而且隨著年齡的增長，DWMH的發(fā)展更為迅速，當(dāng)然這不除外DWMH病灶由于與腦室病灶相融合而被錯(cuò)誤分類的可能。Alqarni等[31]在對(duì)WMH進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析時(shí)，將研究對(duì)象分為PWMH和DWMH兩組，并了解每個(gè)危險(xiǎn)因素與二者的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)女性的DWMH負(fù)擔(dān)更高，且進(jìn)展更快。與女性相比，男性的體質(zhì)指數(shù)(BMI)與DWMH相關(guān)，HDL與PVWMH獨(dú)立相關(guān)[32]。Lampe等[33]研究也發(fā)現(xiàn)，腹型肥胖與DWMH顯著相關(guān)，內(nèi)臟脂肪通過如白細(xì)胞介素6(IL-6)和C反應(yīng)蛋白等促炎細(xì)胞因子等途徑導(dǎo)致DWMH，進(jìn)一步支持低度炎癥可能是肥胖相關(guān)白質(zhì)損傷的機(jī)制。此外，Lampe等[33]研究發(fā)現(xiàn)，較高的收縮壓與PWMH相關(guān)，與DWMH無關(guān)，Alqarni等[31]卻得出DWMH與高血壓相關(guān)病理生理發(fā)生的關(guān)聯(lián)更強(qiáng)的結(jié)論，其中可能大動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制起主導(dǎo)作用[34]。

3.2 高同型半胱氨酸(Hcy)與PWMH顯著相關(guān) Lee等[35]通過研究發(fā)現(xiàn)，高Hcy與PVWMH顯著相關(guān)，與DWMH無相關(guān)性。Wu等[36]指出高Hcy引起的內(nèi)皮功能障礙在WMH病理學(xué)中起關(guān)鍵作用，其中機(jī)制包括血管舒張受損、黏附因子及促炎因子上調(diào)、促進(jìn)低密度脂蛋白(LDL)氧化以及血管壁穩(wěn)定性的損害等，內(nèi)皮功能的損害會(huì)導(dǎo)致微環(huán)境紊亂和間質(zhì)液阻塞，從而導(dǎo)致繼發(fā)性髓鞘損傷及神經(jīng)退行性變[37]。同時(shí)在內(nèi)皮細(xì)胞中，Hcy通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶和內(nèi)皮一氧化氮(NO)合酶解偶聯(lián)誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生，進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥合細(xì)胞死亡[38]。先前的病理學(xué)研究表明，PWMH可能存在更多的炎癥及代謝成分改變機(jī)制[39]，Lee等[35]認(rèn)為基底小動(dòng)脈(靠近腦室周圍)的組織比淺表穿支周圍的組織更能免受血管炎癥等的影響，這可能為高Hcy與PWMH比DWMH更相關(guān)提供了相對(duì)合理的解釋。然而也有研究卻得出高Hcy、低血清維生素B12與DWMH有相關(guān)性[40]，可能需要更多的研究去證實(shí)。

3.3 其他危險(xiǎn)因素 Yamada等[41]使用Pearson相關(guān)分析腦微出血與多種變量之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PWMH與微出血數(shù)量關(guān)系更為密切，然而二者關(guān)系的確認(rèn)及機(jī)制有待進(jìn)一步研究。一項(xiàng)偏頭痛流行病學(xué)風(fēng)險(xiǎn)分析發(fā)現(xiàn)，偏頭痛病人的DWMH發(fā)病率更高，并且隨著女性發(fā)病頻次的增加而增加[42]。Lee等[21]試圖尋找偏頭痛與DWMH的關(guān)聯(lián)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CVR降低在其中起重要作用，間接表明腦內(nèi)皮功能障礙可能是偏頭痛引發(fā)DWMH機(jī)制之一。此外，相關(guān)研究顯示DWMH與心房顫動(dòng)病史、左心室肥厚相關(guān)，而PVWMH與腦卒中相關(guān)[34]，其中的機(jī)制尚不清楚。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，DWMH和PWMH共同機(jī)制存在不同的結(jié)構(gòu)、發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素，多項(xiàng)研究提示PWMH可能更多的與缺血/低灌注機(jī)制相關(guān)，而DWMH更多的與炎癥及代謝相關(guān)，進(jìn)一步揭示了二者確實(shí)存在不同的病理生理機(jī)制。然而，部分研究仍得出不同的結(jié)果，這提示W(wǎng)MH亞型的機(jī)制尚不完全明確，需要更多、更大型的研究證實(shí)二者背后的不同機(jī)制，從而促進(jìn)腦白質(zhì)高信號(hào)的研究發(fā)展。