曹 婧，季光曄 綜述，潘 揚(yáng) 審校

(南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 210023)

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是結(jié)腸黏膜的一種特發(fā)性、慢性、炎癥性疾病，始于直腸，通常以連續(xù)的方式向近端延伸至部分或整個(gè)結(jié)腸。UC可引起許多散發(fā)癥狀，包括腹痛、腹瀉和黏液膿血便等，病程不可預(yù)測(cè)，易復(fù)發(fā)且治療過(guò)程緩慢。近年來(lái)，UC的發(fā)病率穩(wěn)步上升，UC患者通常在成年早期開(kāi)始出現(xiàn)癥狀，這不僅危害患者的身心健康，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，同時(shí)也使社會(huì)負(fù)擔(dān)加重。

UC病因尚不明，普遍認(rèn)為與遺傳學(xué)、環(huán)境、腸道微生物群等多種因素有關(guān)。目前臨床常用的氨基水楊酸類(lèi)和糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物能夠直接緩解炎癥癥狀，但不適用于持續(xù)長(zhǎng)期的治療。針對(duì)UC的相關(guān)信號(hào)通路研發(fā)靶向藥物，是UC藥物研發(fā)關(guān)注的熱點(diǎn)。因此，本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，闡述了與UC相關(guān)的幾種信號(hào)通路在發(fā)病機(jī)制中的作用，包括Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(JAK/ STAT)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)/Smad、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)、Wnt/β-連環(huán)蛋白(β-catenin)-T細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子(TCF)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)、Notch、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)等通路，同時(shí)列舉了靶向這些信號(hào)通路的治療藥物及藥效機(jī)制。

1 JAK/ STAT信號(hào)通路

JAKs在UC的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用，其介導(dǎo)多種細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，這些細(xì)胞因子與炎癥激活等多種功能有關(guān)。JAKs通過(guò)刺激T細(xì)胞的活性及黏液和抗體的產(chǎn)生，在維持慢性炎癥中起著關(guān)鍵作用。JAK的反應(yīng)底物是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及STAT。UC腸道黏膜的嚴(yán)重程度與T細(xì)胞的富集有關(guān)[1]，在UC中能夠觀察到過(guò)度的T細(xì)胞活化和結(jié)腸黏膜浸潤(rùn)，而JAK/STAT途徑對(duì)T細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)具有至關(guān)重要的影響，該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑能夠減緩T細(xì)胞誘導(dǎo)的腸屏障損傷[2]。JAK1、JAK2和酪氨酸激酶2(TYK2)能夠激活STAT3[3]，STAT3的活化能夠促進(jìn)致病性Th17的增殖分化，在結(jié)腸炎癥的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[4]，參與UC的發(fā)病機(jī)制。有研究表明，UC患者的STAT3和磷酸化STAT3水平顯著增加[5]。

JAK/STAT信號(hào)通路是一種進(jìn)化保守的信號(hào)通路，其可以將大量的細(xì)胞外細(xì)胞因子刺激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核，從而通過(guò)靶基因表達(dá)適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)。JAK/STAT信號(hào)通路在細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖分化等過(guò)程中起著重要的作用。細(xì)胞因子與其相應(yīng)的跨膜受體結(jié)合，誘導(dǎo)其亞單位的受體二聚化，并與JAK酪氨酸激酶結(jié)合。JAK蛋白的聚集導(dǎo)致其相關(guān)自身磷酸化，激活的JAK隨后導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子受體酪氨酸殘基的磷酸化[6]。細(xì)胞因子受體末端的這些磷酸化酪氨酸作為細(xì)胞質(zhì)STAT蛋白質(zhì)SH2結(jié)構(gòu)域的結(jié)合位點(diǎn)，并導(dǎo)致JAK介導(dǎo)的STAT C端酪氨酸磷酸化。一旦激活，STAT蛋白就會(huì)與受體分離，并以同源或異源二聚體的形式迅速?gòu)募?xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，識(shí)別并結(jié)合目標(biāo)基因的特定基因調(diào)控DNA序列，并誘導(dǎo)或抑制基因轉(zhuǎn)錄。

JAK抑制劑如托法替尼(tofacitinib)，在UC臨床治療中顯示出良好的療效和安全性[7-8]，其能夠阻斷JAK-1和JAK-3途徑，并且在高濃度下阻斷TYK2和JAK-2途徑[9]，從而緩解UC癥狀，達(dá)到治療效果。聯(lián)合JAK抑制劑可以通過(guò)阻斷多種炎癥途徑來(lái)提高治療UC的療效，但可能會(huì)增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。選擇性JAK抑制劑可以使用較低的劑量來(lái)減少不良反應(yīng)[10]。由此可見(jiàn)，JAK/STAT信號(hào)通路抑制劑是治療UC常見(jiàn)的手段之一。

2 TGF-β/Smad信號(hào)通路

TGF-β是腸道中調(diào)節(jié)黏膜細(xì)胞群的關(guān)鍵調(diào)節(jié)肽，有作為黏膜炎癥負(fù)調(diào)節(jié)因子的作用，且有研究表明，這種細(xì)胞因子的過(guò)度產(chǎn)生可導(dǎo)致結(jié)腸炎的發(fā)生或加重[11]。TGF-β在腸上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和T細(xì)胞中普遍表達(dá)，并且受到嚴(yán)格調(diào)節(jié)。Smads家族蛋白能夠?qū)GF-β信號(hào)從細(xì)胞表面受體傳導(dǎo)到細(xì)胞核。TGF-β/Smad信號(hào)通路能夠協(xié)調(diào)肌成纖維細(xì)胞的激活，而此通路的過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致腸道纖維化[12]。TGF-β表達(dá)與UC的炎癥程度密切相關(guān)。在正常的腸黏膜中，TGF-β主要在細(xì)胞質(zhì)中弱表達(dá)。TGF-β在活動(dòng)期的表達(dá)顯著高于緩解期，活動(dòng)期UC患者的TGF-β表達(dá)增加。TGF-β能夠與Ⅱ型受體(TGFβRⅡ)和Ⅰ型受體(TGFβRⅠ)結(jié)合。配體結(jié)合后，TGFβRⅡ磷酸化并激活TGFβRⅠ，進(jìn)而磷酸化并激活Smad[13]，導(dǎo)致Smad分子發(fā)生核易位且放大了TGF-β信號(hào)的基因轉(zhuǎn)錄。因此，TGF-β和TGFβRⅡ的組合使疾病進(jìn)一步發(fā)展[14]。

TGF-β信號(hào)被成熟多肽激活，然后轉(zhuǎn)化為二硫鍵連接的二聚體，并且充當(dāng)細(xì)胞表面受體的配體，配體誘導(dǎo)的TGFβRⅠ和TGFβRⅡ寡聚促進(jìn)了富含甘氨酸和絲氨酸殘基(GS結(jié)構(gòu)域)的結(jié)構(gòu)域中TGFβRⅠ的TGFβRⅡ磷酸化，從而激活其激酶[15]。此外，TGF-β與細(xì)胞表面受體復(fù)合物的結(jié)合能夠激活Smad介導(dǎo)的信號(hào)通路。TGF-β或TGF-β相關(guān)基因激活素整合到各自的受體復(fù)合物激活Smad2和Smad3，而骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)誘導(dǎo)Smad1和Smad5的激活。在被TGF-β1激活后，Smad2和Smad3被磷酸化，并通過(guò)Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)形成復(fù)合物，該復(fù)合物由受體介導(dǎo)，受體在網(wǎng)格蛋白包被的凹坑中內(nèi)化，并進(jìn)一步激活TGF-β/Smad靶基因的轉(zhuǎn)錄[16]。

TGFβRⅠ激酶抑制劑如伐托色替(vactosertib,即TEW-7197)，能夠通過(guò)減少UC組織中的炎癥和纖維化來(lái)有效降低結(jié)腸炎疾病活動(dòng)指數(shù)(DAI)。該抑制劑減少了黏膜下水腫和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，下調(diào)了促炎基因和促纖維化基因表達(dá)，進(jìn)而有效地治療UC[17]。此外，還有研究表明，TGF-β/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中，改善或治愈UC的藥物能夠降低TGF-β的表達(dá)，增加TGF-βRⅡ、Smad4和Smad7的表達(dá)，并且減少了抗炎信號(hào)蛋白磷酸化，阻斷了炎癥信號(hào)蛋白表達(dá)，最終減輕了炎癥反應(yīng)[14]。因此，對(duì)TGF-β/Smad信號(hào)通路的研究對(duì)UC的診斷治療有著重要意義。

3 NF-κB信號(hào)通路

NF-κB途徑通過(guò)協(xié)助炎癥細(xì)胞因子在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用[18]。NF-κB在UC患者中被顯著激活，提高各種促炎基因表達(dá)的能力，如γ干擾素(IFN-γ)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)和IL-8[19]。NF-κB強(qiáng)烈影響腸道黏膜炎癥的過(guò)程。Toll樣受體(TLR)是跨膜蛋白家族受體，TLR4是脂多糖(LPS)的受體，是TLR系列中的關(guān)鍵元素。在UC患者中，TLR4表達(dá)被上調(diào)，并通過(guò)髓樣分化因子MyD88依賴(lài)性信號(hào)通路激活NF-κB，從而導(dǎo)致腸黏膜上皮嚴(yán)重異常[20-21]。TLR4的激活導(dǎo)致NF-κB p65從細(xì)胞質(zhì)易位到細(xì)胞核，然后NF-κB p65與DNA結(jié)合并參與各種細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，如IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子α(TNF-α)。這些炎癥細(xì)胞因子的積累被認(rèn)為是結(jié)腸炎發(fā)病的關(guān)鍵原因。

一般來(lái)說(shuō)，NF-κB蛋白家族由5個(gè)不同的成員組成，即p65(RelA)、c-Rel、RelB、p50和p52。這些蛋白質(zhì)的特征是N端都具有結(jié)構(gòu)保守的300個(gè)氨基酸結(jié)構(gòu)域(RHD)，該區(qū)域包含特定的結(jié)構(gòu)域，允許二聚、核定位和DNA結(jié)合。在未受刺激的細(xì)胞中，大多數(shù)NF-κB二聚體通過(guò)與稱(chēng)為IκBα、IκBβ或IκBε的小抑制分子結(jié)合而失活，并保留在細(xì)胞質(zhì)中。細(xì)胞內(nèi)存在2種通路能夠激活NF-κB，包括經(jīng)典通路和非經(jīng)典通路。NF-κB的經(jīng)典通路可以由不同的刺激物激活，包括細(xì)菌細(xì)胞壁成分(如LPS)、促炎性細(xì)胞因子(如TNF-α或IL-1)、病毒和DNA損傷劑。經(jīng)典N(xiāo)F-κB途徑的一些誘導(dǎo)劑(如TNF受體家族成員CD40)還能夠激活非經(jīng)典N(xiāo)F-κB途徑[22]。這些觸發(fā)物質(zhì)能夠誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，NF-κB信號(hào)激活后能夠進(jìn)一步激活I(lǐng)κB激酶(IKK)復(fù)合物，進(jìn)而磷酸化IκB，隨后啟動(dòng)IκB的降解，使IκB 失去其對(duì) NF-κB 的抑制作用，NF-κB二聚體被釋放并轉(zhuǎn)移入核，啟動(dòng)下游信號(hào)通路。

有研究表明，NF-κB抑制劑雷公藤甲素(triptolide)通過(guò)對(duì)NF-κB通路的抑制作用降低葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)UC模型小鼠中的炎癥反應(yīng)[23]；而通過(guò)使用氧化小檗堿(OBB)也可以抑制IκBα的磷酸化及NF-κB p65從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞核的易位，從而抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路，緩解UC的癥狀[24]。NF-κB信號(hào)通路在UC的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。此外，直接針對(duì)促炎性細(xì)胞因子TNF-α的靶向藥，如英夫利昔(infliximab)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)、戈利木單抗(gollimumab)，在UC治療中也有明顯的臨床療效[8]。因此，進(jìn)一步深入研究NF-κB信號(hào)通路能夠?yàn)樾滤幯邪l(fā)治療UC提供理論依據(jù)。

4 PI3K/Akt信號(hào)通路

PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑同樣參與促炎性細(xì)胞因子(如TNF-α)的調(diào)節(jié)和釋放，與NF-κB通路相互聯(lián)系，在UC的發(fā)展和進(jìn)展中起重要作用[25]，該通路在UC中被異常激活，導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌增強(qiáng)[26]。Akt是PI3K的直接下游靶標(biāo)。在激活PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑后，磷酸化的Akt(p-Akt)可以通過(guò)增強(qiáng)NF-κB的抑制蛋白(主要是IκBα)的磷酸化并減少I(mǎi)κB的合成來(lái)激活NF-κB。NF-κB的活化促進(jìn)促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌，如TNF-α和IL-1β，這導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌失衡[27]。從而發(fā)生一系列炎癥反應(yīng)和黏膜損傷，導(dǎo)致UC的發(fā)展。所以，阻斷PI3K/Akt 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑能夠抑制NF-κB的激活，減少細(xì)胞因子的釋放，緩解炎癥反應(yīng)并實(shí)現(xiàn)UC患者的治療效果。

PI3K由8名成員組成，被分為3類(lèi)。Ⅰ類(lèi)PI3K已被廣泛研究，即PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ。該Ⅰ類(lèi)PI3K是由110×103催化亞基(p110α、p110β、p110γ和p110δ)和p85調(diào)節(jié)亞基組成的異二聚體[28]。根據(jù)調(diào)節(jié)亞基的差異，可以進(jìn)一步被分為ⅠA類(lèi)和ⅠB類(lèi)酶[29]。在功能上，ⅠA類(lèi)p85調(diào)節(jié)亞基包含2個(gè)Src同源結(jié)構(gòu)域nSH2和cSH2，其介導(dǎo)與p110的結(jié)合。一旦磷酸化受體及其受體的下游被激活，抑制性nSH2/cSH2相互作用就會(huì)消失，導(dǎo)致PI3K激活，ⅠA p110β類(lèi)也可以通過(guò)Gβγ異二聚體被GPCR激活。ⅠB類(lèi)僅由GPCR下游的Gβγ亞單位激活。Akt是PIK3下游靶點(diǎn)，PIK3可以與連接蛋白或一些生長(zhǎng)因子相互作用，從而被激活，激活的PIK3可以與Akt結(jié)合，使其構(gòu)象改變，最終磷酸化其下游信號(hào)分子。

有研究表明，PI3K/Akt抑制劑白藜蘆醇(RSV)通過(guò)下調(diào)PI3K/Akt途徑的表達(dá)，來(lái)抑制PI3K/Akt途徑的激活，進(jìn)而降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(VEGFA)表達(dá)，從而減輕腸道炎癥。此外，PI3K/Akt途徑的抑制，會(huì)同時(shí)降低NF-κB的磷酸化水平，進(jìn)而減少促炎性細(xì)胞因子的分泌與表達(dá)，最終改善UC的各種癥狀[30]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，miRNA能夠通過(guò)上調(diào)PI3K/Akt信號(hào)通路引發(fā)UC中的細(xì)胞凋亡和炎癥[31]。由此可知，選擇性探索和挖掘PI3K/Akt信號(hào)通路抑制劑可作為UC治療的途徑之一。

5 Wnt/β-catenin-TCF信號(hào)通路

Wnt/β-catenin-TCF信號(hào)通路在UC的發(fā)展進(jìn)程中被激活[32]。黏膜的再生依賴(lài)于前體細(xì)胞增殖和分化為上皮細(xì)胞譜系之間的協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)，這一過(guò)程主要由Wnt信號(hào)通路調(diào)節(jié)。Wnt信號(hào)通路在UC患者受損黏膜的上皮細(xì)胞中較為活躍，與未受損黏膜相比，受損黏膜中β-catenin的總蛋白和核蛋白水平均顯著增加。該信號(hào)通路包括一組能夠充當(dāng)細(xì)胞間信號(hào)分子的配體，沿著正常腸上皮中的隱窩調(diào)節(jié)細(xì)胞命運(yùn)，并對(duì)上皮損傷做出反應(yīng)。在與受體結(jié)合后，典型Wnt配體誘導(dǎo)糖原合成酶激酶-3β(GSk-3β)失活，并且β-catenin累積且發(fā)生核位移[33]。β-catenin核定位是經(jīng)典Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的標(biāo)志，作為Wnt/β-catenin信號(hào)通路的核心成分，β-catenin在Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著至關(guān)重要的作用，通過(guò)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中與TCF4共同激活下游基因[包括c-myc和細(xì)胞周期蛋白D1(cyclin D1)]的轉(zhuǎn)錄[34]，從而加重UC。在沒(méi)有Wnt激活的情況下，β-catenin家族穩(wěn)定在膜上以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞黏附[35]。

Wnt蛋白是一種分泌的、脂質(zhì)修飾的生長(zhǎng)因子，該信號(hào)通路在腸上皮增殖和分化中起著重要作用。該蛋白充當(dāng)細(xì)胞間信號(hào)[36]。Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要由分泌生長(zhǎng)因子的蛋白質(zhì)家族控制，這些生長(zhǎng)因子控制著各種干細(xì)胞和祖細(xì)胞的增殖和分化，其在早期胚胎發(fā)育、形態(tài)發(fā)生和細(xì)胞分裂及成體組織穩(wěn)態(tài)，以及胚胎和成體干細(xì)胞維持中起著至關(guān)重要的作用。β-catenin是經(jīng)典Wnt信號(hào)通路中的關(guān)鍵下游效應(yīng)子，可作為T(mén)CF的轉(zhuǎn)錄激活劑，轉(zhuǎn)錄因子可誘導(dǎo)主要參與增殖靶基因的表達(dá)[37]。

Wnt抑制劑如Wnt抑制因子-1(WIF-1)是一種分泌的蛋白質(zhì)，與Wnt蛋白結(jié)合并抑制其活性，阻斷Wnt信號(hào)通路的表達(dá)，從而達(dá)到治療UC的效果[38]。Wnt/β-catenin途徑也可以被多酚提取物抑制，其通過(guò)顯著降低β-catenin、c-myc、cyclin D1和GSK-3β的表達(dá)來(lái)削弱了Wnt/β-catenin信號(hào)通路的異常激活，從而有助于緩解UC[39]?？梢?jiàn)，Wnt/β-catenin-TCF通路抑制劑同樣為UC臨床治療藥物的研發(fā)提供了思路。

6 MAPKs信號(hào)通路

MAPKs參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和腸上皮屏障功能[40]，其成員是調(diào)節(jié)炎癥的關(guān)鍵激酶。MAPKs信號(hào)通路在UC的炎癥過(guò)程中起重要作用，誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子的釋放[41]。在實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎或UC患者中經(jīng)常觀察到MAPKs的增加[42]，細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK)、c-Jun N端激酶(JNK)和p38被激活，炎性細(xì)胞因子和活性氧(ROS)可刺激不同的MAPK。目前發(fā)現(xiàn)存在多種平行信號(hào)通路，如p38-MAPK通路、ERK1/2通路和JNK通路。p38MAPK通過(guò)調(diào)節(jié)促炎性細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8和IL-β10)的產(chǎn)生來(lái)影響炎癥反應(yīng)過(guò)程及炎癥和抗炎細(xì)胞因子的平衡。MAPKs信號(hào)通路可將外部刺激轉(zhuǎn)化到細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)和細(xì)胞核。MAPK調(diào)節(jié)其下游轉(zhuǎn)錄因子，隨后增強(qiáng)UC細(xì)胞因子的表達(dá)。阻斷MAPK途徑可以抑制促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，然后減少正常結(jié)腸上皮的凋亡，促進(jìn)受損炎癥細(xì)胞的凋亡。因此，MAPK途徑也被認(rèn)為是抗炎的潛在靶標(biāo)[43]。

MAPKs是一組異質(zhì)酶，負(fù)責(zé)磷酸化許多蛋白質(zhì)中的絲氨酸和蘇氨酸，參與調(diào)節(jié)關(guān)鍵細(xì)胞過(guò)程，如基因誘導(dǎo)，細(xì)胞存活和凋亡、增殖、分化[44]，細(xì)胞應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。普遍認(rèn)為，目前有7個(gè)MAPK家族：ERK1/2、ERK3/4、ERK5、ERK7/8、p38激酶、Nemo樣激酶(NLK)和JNK組。MAPK家族是炎癥和凋亡過(guò)程中的上游“里程碑”。

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用小分子干預(yù)抑制p38 MAPK 信號(hào)通路，可以減少TNF-α等釋放，從而緩解小鼠腸黏膜炎癥損傷，達(dá)到治療UC的目的[45]。此外，抑制MAPK信號(hào)通路的綠原酸，可減少 ERK1/2、p-ERK、p38、p-p38、JNK 和 p-JNK 蛋白表達(dá)，從而減少DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸黏膜損傷，抑制結(jié)腸炎癥、氧化應(yīng)激和凋亡[46]。因此，對(duì)MAPK及其相關(guān)信號(hào)通路的抑制研究，也可以為UC的診斷、治療及藥物的研發(fā)提供有力的依據(jù)。

7 Notch信號(hào)通路

Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通過(guò)調(diào)節(jié)分泌和吸收細(xì)胞譜系的平衡和促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖，在維持上皮完整性方面起著關(guān)鍵作用，在結(jié)腸炎小鼠模型的發(fā)炎黏膜中，激活Notch信號(hào)通路能夠刺激細(xì)胞增殖和組織的再生[47]。隱窩基部柱狀細(xì)胞(CBC)負(fù)責(zé)腸組織的再生，結(jié)腸CBC的再生可以自我更新或產(chǎn)生快速增殖的轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)增細(xì)胞，分化為2種主要的分化細(xì)胞類(lèi)型：吸收性結(jié)腸細(xì)胞和分泌黏液的杯狀細(xì)胞。Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)控制著CBC的命運(yùn)，并嚴(yán)重影響腸道上皮中的吸收與分泌細(xì)胞命運(yùn)。羥乙基淀粉(HES)是Notch對(duì)細(xì)胞命運(yùn)決定作用的關(guān)鍵介質(zhì)，Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活增加了HES1的表達(dá)，同時(shí)增加了CBC的增殖，抑制了擴(kuò)展增殖區(qū)分泌杯狀細(xì)胞的分化，而Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的破壞降低了HES1的表達(dá)，激活了Math1基因的轉(zhuǎn)錄，且導(dǎo)致CBC增殖和分泌細(xì)胞增生的喪失，因此，當(dāng)Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)被破壞時(shí)，腸道的穩(wěn)態(tài)和再生會(huì)被廢除[48]。激活Notch信號(hào)通路有益于UC結(jié)腸黏膜受損修復(fù)，其適度地活化能夠平衡吸收細(xì)胞系和分泌細(xì)胞系，但Notch-1的持續(xù)過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致腸上皮分泌細(xì)胞系減少，不利于治療UC。

Notch信號(hào)通路主要由3部分組成，分別為Notch配體(DSL)蛋白、Notch受體和CSL(CBF-1)DNA結(jié)合蛋白。當(dāng)Notch配體和受體結(jié)合后，TNF-α轉(zhuǎn)換酶(TACE)發(fā)揮作用后，在細(xì)胞膜外，Notch受體被酶切消化，釋放出與Notch配體相連的細(xì)胞外部分。然后，在γ分泌酶的作用下，細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域被酶切消化形成可溶性Notch細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(NICD)[49]，NICD轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，與Ig-κJ區(qū)(RBP-J)的轉(zhuǎn)錄抑制子重組信號(hào)結(jié)合蛋白結(jié)合，形成調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)復(fù)合物，并且影響HES的激活。最終，影響細(xì)胞分化、增殖、凋亡和其他生物過(guò)程。

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，能夠有效治療UC的藥物可以通過(guò)抑制Notch信號(hào)來(lái)防止muc-2/杯狀細(xì)胞的丟失，從而增強(qiáng)黏液屏障，達(dá)到治療UC的效果[50]。通過(guò)將適量的維生素C與維生素D結(jié)合，可以調(diào)節(jié)Notch-1，進(jìn)而調(diào)節(jié)緊密連接蛋白claudin-2的表達(dá)，緩解腸黏膜屏障的破壞，促進(jìn)細(xì)胞黏膜屏障損傷的修復(fù)，達(dá)到治療UC的效果[51]。因此，Notch信號(hào)通路在UC的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要的角色，是治療UC的有效手段之一。

8 小 結(jié)

UC病因未明，病程長(zhǎng)且缺乏特異性治療措施，病情易反復(fù)且有可能發(fā)生結(jié)直腸癌變。本文總結(jié)了UC相關(guān)的7種信號(hào)通路，JAK/STAT途徑通過(guò)影響T細(xì)胞的活性來(lái)調(diào)節(jié)UC，JAK激活STAT，進(jìn)而促進(jìn)致病性Th17的產(chǎn)生，所以JAK抑制劑可以有效治療UC。TGF-β/Smad影響肌成纖維細(xì)胞，其過(guò)度激活會(huì)引起腸道纖維化，從而導(dǎo)致UC，阻斷TGF-β/Smad能夠下調(diào)促炎基因和促纖維化基因的表達(dá)，起到治療UC的作用。NF-κB信號(hào)通路能夠被TLR4激活導(dǎo)致腸黏膜異常，下調(diào)該通路，UC的癥狀能夠得到有效緩解。PI3K/Akt信號(hào)通路能夠與NF-κB信號(hào)通路相互作用，阻斷PI3K/Akt信號(hào)通路可以抑制NF-κB的激活，緩解炎癥反應(yīng)。Wnt/β-catenin-TCF信號(hào)通路也在UC的發(fā)展進(jìn)程中被激活，Wnt抑制劑是診斷治療UC的有效手段。MAPKs信號(hào)通路在UC進(jìn)程中能夠誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子的釋放，通過(guò)減少M(fèi)APKs信號(hào)通路的表達(dá)可使腸黏膜炎癥損傷狀況得到緩解。Notch的持續(xù)過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致腸上皮分泌細(xì)胞系減少，抑制Notch信號(hào)可以增強(qiáng)黏液屏障，有利于治療UC。希望本文對(duì)UC相關(guān)信號(hào)通路的探討能夠?yàn)閁C新藥的研發(fā)提供靈感與依據(jù)。