郭麗敏 郭瑩潔 李來有 郄曉景 史寧

免疫檢查點抑制劑(ICIs)是繼手術(shù)、放化療、靶向治療后，臨床應(yīng)用最廣泛的腫瘤免疫治療方式，ICIs是通過抗體抑制免疫檢查點的活性，恢復(fù)并提高T細胞的功能，調(diào)動機體免疫系統(tǒng)，增強抗腫瘤免疫能力，從而起到抑制和殺傷腫瘤的作用[1]。目前上市的ICIs有兩種：程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)及配體PD-L1抑制劑，細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原 4(CTLA4)抑制劑。在臨床應(yīng)用較多的PD-1抑制劑包括：特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗等[2]。目前，ICIs被廣泛應(yīng)用于晚期腫瘤患者，有研究表明：ICIs可明顯改善惡性腫瘤患者的預(yù)后[3]。但隨之而來的是免疫治療相關(guān)的不良反應(yīng)(irAE)，常見于皮膚、呼吸系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)，也可見于神經(jīng)、內(nèi)分泌、血液、腎臟及心血管系統(tǒng)等[4]；其中心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率低，但死亡率高[5]，嚴重威脅患者的生命，應(yīng)在臨床工作中引起高度關(guān)注。我科于2021年3月成功救治1例左腎透明癌患者應(yīng)用PD-1抑制劑導(dǎo)致重癥心肌炎病例，報道如下。

1 病例資料

患者，女，60歲，主因喘憋2 d于2021年3月31日入院，既往患者無高血壓、心臟病史。1個月前診斷為左腎透明細胞癌(T3N0M1)，于2021年2月28日給予靜注特瑞普利單抗240 mg，并予口服“培唑帕尼800 mg 1次/d”治療。后出現(xiàn)發(fā)熱、全身皮疹、口腔潰瘍，在當?shù)蒯t(yī)院對癥治療后緩解?；颊哂?021年3月28日無明顯誘因出現(xiàn)喘憋，活動后加重，伴乏力、咳嗽、雙下肢水腫，夜間不能平臥。急診收入我科，查體：體溫：36.3℃；脈搏：98次/min；呼吸20次/min；血壓141/108 mm Hg。高枕臥位、神清語利、查體合作。雙下肺可聞及少量濕啰音，心律齊、心尖部第一心音低鈍、未聞及雜音。腹平軟無壓痛。雙下肢輕度指凹性水腫。肌鈣蛋白I(cTnI)0.047 μg/L(0.010～0.023 μg/L)，B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)32 100 μg/L(300～900 μg/L)。血沉75.10 mm/h(正常)、C-反應(yīng)蛋白81.30 mg/L(正常)、血常規(guī)、電解質(zhì)、肝、腎功能未見明顯異常。心電圖示：竇性心律，廣泛導(dǎo)聯(lián)T波低平、倒置。心臟超聲：左心室射血分數(shù)(LVEF)33%，左心增大合并二尖瓣大量返流，左心室壁彌漫性運動減低 左心收縮、舒張功能中度受損。冠狀動脈CTA報告：符合動脈粥樣硬化征象，前降支近端管腔輕度狹窄。初步診斷： 急性心力衰竭免疫性重癥型心肌炎。入院后當日給予利尿劑、重組人腦利鈉肽、坎地沙坦酯等改善心功能治療；持續(xù)監(jiān)測中心靜脈壓，準確記錄液體出入量以積極有效液體管理；嚴密監(jiān)測心率、節(jié)律變化，防止電解質(zhì)紊亂導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。第2天開始(2021年4月1日)給予糖皮質(zhì)激素治療，首次給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg微量泵注射沖擊，4月2日～4日注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg/d，同時給予抑制胃酸分泌、保護胃黏膜等對癥支持治療。自4月4日患者喘憋癥狀明顯緩解，復(fù)查cTnI(0.047 μg/L降至0.036 μg/L)、NT-proBNP (32 100 μg/L降至3 940 μg/L)下降。心臟超聲：LVEF升至50%，左心室壁彌漫性運動減低 左心收縮功能正常低限、舒張功能減低。心電圖：T波倒置較前恢復(fù)。2021年4月5日～4月7日調(diào)整注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg/d，4月8日改為甲潑尼龍片口服50 mg/d，復(fù)查cTnI、NT-proBNP逐漸恢復(fù)正常，心臟超聲；左心大小恢復(fù)正常，LVEF 64%，左心心舒張功能輕度減低?；颊甙Y狀明顯好轉(zhuǎn)于4月9日出院，共住院10 d。根據(jù):(1)既往1個月前因左腎癌給予免疫及靶向藥物治療史；(2)癥狀體征及輔助檢查提示心肌受損、心功能明顯下降；(3)排除冠心病、心肌病等心臟疾患；(4)糖皮質(zhì)激素治療后患者癥狀體征迅速改善。出院診斷：免疫性重癥型心肌炎 急性心力衰竭。囑患者注意休息，避免勞累，繼續(xù)口服藥物：甲潑尼龍片(每周減5 mg)同時服用坎地沙坦酯片、抑制胃酸分泌、保護胃黏膜藥物，并且指導(dǎo)患者激素減藥期間每周復(fù)查cTnI、NT-proBNP、心電圖。

2 討論

PD-1抑制劑是一種重要的免疫抑制分子，對免疫反應(yīng)起負性調(diào)節(jié)作用，通過阻止PD-1與PD-L1結(jié)合，使T淋巴細胞恢復(fù)活性，激活人體免疫系統(tǒng)，抑制腫瘤細胞生長，但活化的T淋巴細胞對正常組織產(chǎn)生過度免疫反應(yīng)，使健康組織受到攻擊，從而導(dǎo)致如肝炎、肺炎、心肌炎等一系列自身免疫性并發(fā)癥發(fā)生[6]。

有文獻報道，ICIs 治療后免疫性心肌炎的發(fā)生率為0.09%～2.40%，病死率高達27%～60%，因而ICIs相關(guān)性心肌炎成為最危險的irAE[7]。Moslehi等[8]發(fā)現(xiàn)心肌炎的發(fā)病多在ICIs治療后早期，中位發(fā)病時間為用藥后27 d，最短為用藥后5 d，并且病死率高達46%。ICIs相關(guān)心肌炎治療的首選藥物是糖皮質(zhì)激素，國內(nèi)共識指出：早期、足量的糖皮質(zhì)激素可明顯改善心肌炎患者的臨床表現(xiàn)及疾病的預(yù)后[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，治療ICIs相關(guān)心肌炎使用糖皮質(zhì)激素劑量越大，Cln升高程度越低，主要心血管事件發(fā)生比例也越低[9]。由此，專家共識推薦對ICIs相關(guān)心肌炎使用甲潑尼龍 1～2 mg·kg-1·d-1，重癥或難治患者建議靜脈給予甲潑尼龍 500～1 000 mg/d，直至臨床情況穩(wěn)定[10]。本例患者既往無任何心血管病史。1個月前診斷為左腎透明細胞癌(T3N0M1)，免疫治療1個月后患者突發(fā)喘憋、不能平臥等癥狀，入院檢查心電圖、心臟彩超及化驗檢查均提示急性心肌損害。在排除其他原因所致的心功能不全及cTnI和NT-proBNP升高情況后，初步考慮符合ICIs相關(guān)心肌炎的表現(xiàn)。給予糖皮質(zhì)激素治療后，心肌損傷標記物逐漸降至正常，左室射血分數(shù)及心電圖均恢復(fù)正常，患者臨床表現(xiàn)明顯緩解，最終明確診斷：ICIS導(dǎo)致免疫性重癥型心肌炎。

糖皮質(zhì)激素治療期間需要加強對患者的全程管理，出院前指導(dǎo)患者在激素減量期間及激素停用后的半個月內(nèi)每周隨訪1次[1]，必要時復(fù)查心臟彩超。重組人腦利鈉肽，目前被廣泛應(yīng)用于急性失代償心力衰竭患者的治療，具有利尿、擴張血管、降低心臟前后負荷，增加心輸出量的作用，并迅速減輕心衰患者的呼吸困難和全身癥狀[11]。應(yīng)用中要注意配置的濃度、給藥方法、藥物配伍禁忌，避免與其他藥物同時輸入；還要觀察藥不良反應(yīng)，嚴密監(jiān)測生命體征和24 h尿量；最常見的藥物不良反應(yīng)是低血壓,其他多表現(xiàn)為頭暈頭痛、惡心嘔吐、室速、血肌酐升高等。

早期發(fā)現(xiàn)和及時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是降低ICIs導(dǎo)致心臟毒性的關(guān)鍵。但由于免疫性心肌炎臨床癥狀、體征不太典型，往往就診時病情嚴重。在ICIs治療前以及治療期間全面評估和監(jiān)測心血管的危險因素，提高醫(yī)務(wù)人員對心臟毒性的早期識別、診斷和治療水平[12]。本病例的治療經(jīng)驗提示，在ICIs治療過程中及治療后，一旦發(fā)現(xiàn)與心血管相關(guān)的臨床表現(xiàn)、癥狀及體征，應(yīng)立即啟動心臟的全面評估與監(jiān)測，早期發(fā)現(xiàn)并及時識別，對于重癥心肌炎患者早期、足量的糖皮質(zhì)激素治療，用藥過程中嚴密觀察心肌炎的嚴重程度及進展情況用藥效果及不良反應(yīng)，做好患者出院后的全程管理，尤其強調(diào)出院后的復(fù)查；同時在臨床工作中，要重視患者的任何不適及主訴，警惕部分患者可能同時出現(xiàn)多個器官免疫相關(guān)的不良反應(yīng)[13,14]。

總之，ICIs劑在臨床日益廣泛應(yīng)用，通過多學(xué)科合作，積極預(yù)防、嚴密監(jiān)測、及時治療，全程管理，降低ICIs相關(guān)心肌炎的發(fā)生率和病死率，從而最大限度保證患者用藥安全。