顏嘉葳 倪元夢 李子陽 劉運廣

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥、水腫為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征，其反復(fù)發(fā)生的蛋白尿及糖皮質(zhì)激素的長時間使用不僅會導(dǎo)致患兒骨質(zhì)流失，還會加快NS 患兒的病情進展，發(fā)展為慢性腎臟病，甚至終末期腎病。近年來隨著對維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）深入研究，研究者們發(fā)現(xiàn)維生素D 可以通過VDR 激活來改善骨代謝、調(diào)節(jié)免疫、保護足細(xì)胞、抑制腎纖維化等，從而改善NS 患兒的預(yù)后，延緩NS 患兒的病情進展[1]。然而，NS 的臨床特征及糖皮質(zhì)激素的使用均可導(dǎo)致維生素D 水平的下降，使維生素D 無法更好地發(fā)揮對NS 患兒的保護作用。因此，在NS 患兒中保持正常的維生素D 水平顯得尤為重要。

1 NS患兒血清維生素D的下降機制

1.1 疾病發(fā)生發(fā)展過程中 NS 的基本病變是腎小球通透性增加，導(dǎo)致患兒大量蛋白尿，并繼發(fā)其他的病理生理改變。Banerjee 等[2]研究發(fā)現(xiàn)，血清維生素D 水平同樣受蛋白尿程度影響，兩者呈現(xiàn)出負(fù)相關(guān)，是導(dǎo)致NS 患兒維生素D 缺乏或不足的主要原因。人體血清中的維生素D 主要與維生素D 結(jié)合蛋白（vitamin D binding protein，VDBP）結(jié)合，血漿以游離形式存在的維生素D 通常僅占0.03%～0.04%[2-3]。Grymonprez 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，NS患兒血清VDBP 水平顯著低于健康兒童，且與尿中VDBP 排泄量呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。Bennett 等[5]研究證明，NS 患兒血清維生素D 含量會伴隨著VDBP 在尿中丟失而下降，且尿中VDBP 排泄量與蛋白尿程度呈強正相關(guān)。據(jù)報道，NS 患兒尿中丟失的VDBP也會影響皮膚維生素D 的合成，進一步導(dǎo)致血清維生素D 水平下降[6]。此外，大量的蛋白尿會造成腎小管損傷和功能障礙，導(dǎo)致腎小管內(nèi)吞受體從尿液中丟失，使濾過的維生素D 和VDBP 難以被充分的重吸收，造成NS 患兒血清維生素D 水平的下降或缺乏[7-8]。

1.2 激素治療過程中 糖皮質(zhì)激素因其強大的抗炎及免疫調(diào)節(jié)功能，能夠促進NS 患兒腎小球屏障功能的恢復(fù)，自20 世紀(jì)50 年代問世以來便一直作為NS 患兒的首選藥物。研究表明，糖皮質(zhì)激素受體與VDR 均屬于核受體，相似的分子結(jié)構(gòu)使得兩者存在相互調(diào)節(jié)作用，長期使用糖皮質(zhì)激素會對機體維生素D 的合成及利用造成競爭性抑制作用，從而影響血清維生素D 水平[9]。Liu 等[10]對19 例NS 患兒在接受糖皮質(zhì)激素治療后的隨訪中發(fā)現(xiàn)，患兒血清維生素D 水平隨著隨訪時間的增加而呈呈現(xiàn)下降趨勢。Guarnotta 等[11]研究50 例活動性庫欣病患兒后發(fā)現(xiàn)患兒體內(nèi)維生素D 分解代謝明顯改變，血清維生素D 水平顯著下降，這可能與過多的糖皮質(zhì)激素使體內(nèi)24-羥化酶水平下降有關(guān)。Shymanskyi 等[12]研究報道，糖皮質(zhì)激素治療會抑制維生素D 自動/旁分泌系統(tǒng)，導(dǎo)致細(xì)胞對維生素D 的反應(yīng)性降低，但可以通過補充維生素D 來改善機體代謝。因此，長期使用糖皮質(zhì)激素治療的NS 患兒，其體內(nèi)維生素D 水平及活性均會有不同程度的下降，需要給予補充維生素D 來進行防治。

2 NS患兒補充外源性維生素D的作用機制

2.1 維生素D 對NS 患兒骨代謝的作用 糖皮質(zhì)激素具有已知的不良骨骼影響，然而糖皮質(zhì)激素治療在腎病綜合征中是不可避免的。文獻[13]對英國37 000 例接受糖皮質(zhì)激素治療的NS 患兒進行的大型病例對照研究發(fā)現(xiàn)了他們的骨折發(fā)生率會增加；Hegarty 等[14]也報道了使用高劑量糖皮質(zhì)激素治療兒童腎病綜合征的成年幸存者前臂骨小梁骨密度（bone mineral density，BMD）顯著降低。由此可見，糖皮質(zhì)激素對NS 患兒骨骼健康的影響顯而易見，因此，補充維生素D 預(yù)防骨質(zhì)疏松癥是非常必要的。Choudhary 等[15]在一項前瞻性、介入性研究中發(fā)現(xiàn)：短期、大劑量糖皮質(zhì)激素治療可以降低NS 患兒的骨礦物質(zhì)含量（bone mineral content，BMC），而維生素D 和鈣的聯(lián)合治療不僅可以防止這種下降，甚至還可增強BMC。Muske 等[16]在隨機對84 例NS 患兒分別使用兩種預(yù)防性維生素D 給藥方案（1 000 IU/d vs.400 IU/d）的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，兩種給藥方案均可改善NS 患兒的BMC，但接受1 000 IU/d 劑量的維生素D 比400 IU/d 更有效；Singh 等[17]也在一項隨機臨床試驗證明了每天補充1 000 IU 的維生素D 可以顯著改善NS 患兒的BMC，并且不會出現(xiàn)副作用。因此，維持足夠的維生素D 水平對保持良好的骨骼健康至關(guān)重要，可以進一步加強對NS 患兒維生素D 使用劑量的研究，降低其基礎(chǔ)疾病及激素帶來的副作用。

2.2 維生素D 對NS 患兒免疫系統(tǒng)的作用 NS 是兒科常見的腎小球疾病，其發(fā)生與預(yù)后都與免疫系統(tǒng)息息相關(guān)。據(jù)國外一篇多中心證據(jù)表明，NS 患兒的前驅(qū)感染會造成細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫失調(diào)，使得機體細(xì)胞因子大量釋放，通過破壞腎小球的通透性而引發(fā)大量蛋白尿等一系列病理改變，也是導(dǎo)致NS患兒復(fù)發(fā)的高危因素[18]。維生素D 的生物學(xué)效應(yīng)由細(xì)胞內(nèi)特異性VDR 介導(dǎo)，而免疫系統(tǒng)中大多數(shù)細(xì)胞類型都有VDR 存在，提示維生素D 可能具有免疫調(diào)節(jié)作用。Christakos 等[19]研究表明，血清維生素D 可以干擾樹突狀細(xì)胞，將其維持在半成熟狀態(tài)，使T 細(xì)胞因子反應(yīng)從促炎的輔助性Th1 細(xì)胞和輔助性Th17 細(xì)胞向更具耐受性的輔助性Th2 細(xì)胞和T調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。Xu 等[20]在急性腎損傷動物模型中應(yīng)用維生素D 后發(fā)現(xiàn)，維生素D 可以特異性抑制細(xì)菌脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的腎小管NK-kBp65 亞基核移位，減輕LPS 誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子反應(yīng)。另有研究表明，維生素D 可以通過VDR 與視黃酸X 受體形成的異源二聚體（VDR-RXR）信號以自分泌方式增強巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的抗菌活性，進而刺激內(nèi)源性抗菌肽的產(chǎn)生，從而增強機體對病原微生物的抵抗力，降低NS 患兒的感染風(fēng)險[21-22]。學(xué)者發(fā)現(xiàn)維生素D 在降低呼吸道感染的風(fēng)險及嚴(yán)重程度方面發(fā)揮著保護作用[23-24]。由此可見，維生素D 可以調(diào)節(jié)NS 患兒的免疫狀態(tài)，增強NS 患兒的免疫力，減輕腎臟局部的炎癥反應(yīng)，從而改善NS 患兒的預(yù)后。

2.3 維生素D 對足細(xì)胞的影響 足細(xì)胞是腎小球濾過屏障的重要組成部分，在維持腎小球濾過膜屏障功能中起著關(guān)鍵作用。足細(xì)胞是終末分化細(xì)胞，受到損傷后難以再生，而自噬作為一種保守的細(xì)胞內(nèi)分解代謝途徑，在足細(xì)胞對抗損傷，維護自身結(jié)構(gòu)和功能完整性及代謝穩(wěn)態(tài)的過程中發(fā)揮著重要作用[25]。Wang 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D 可以恢復(fù)足細(xì)胞自噬活性，減輕足細(xì)胞足突的融合，從而達(dá)到保護足細(xì)胞濾孔隔膜（slit diaphragm，SD）的結(jié)構(gòu)完整性和功能的目標(biāo)。一些研究報道，維生素D 可以抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)，使瞬時受體電位陽離子通道6（transient receptor potential cation channel 6，TRPC6）在足細(xì)胞上的表達(dá)下降，減輕足細(xì)胞SD 結(jié)構(gòu)的破壞[27-28]。Verouti 等[29]研究表明，維生素D 可以維持和重新激活足細(xì)胞特殊成分的表達(dá)（例如足細(xì)胞素），從而為足細(xì)胞提供保護，防止選擇性腎屏障的喪失?？傊?，維生素D 可以通過多種機制及信號途徑作用于足細(xì)胞，減少足細(xì)胞損傷，減輕NS 患兒的蛋白尿。

2.4 維生素D 的其他作用 維生素D 除了能調(diào)節(jié)NS 患兒的免疫狀態(tài)，保護足細(xì)胞外，還能通過各種途徑改善NS 患兒的預(yù)后。澳大利亞一個大型的隊列研究顯示，維生素D 缺乏與腎小球濾過率受損之間存在顯著的正相關(guān)性[30]。Cui 等[31]研究表明，維生素D 還可以作為腎素-血管緊張素途徑的調(diào)節(jié)劑，并下調(diào)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶-2 的表達(dá)，延緩腎纖維化。除此之外，維生素D 還可以抑制上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、恢復(fù)線粒體功能、減少氧化應(yīng)激等發(fā)揮對腎臟的保護作用[1]。以上研究表明了維生素D 在延緩腎病綜合征病程進展中可能發(fā)揮作用。

3 不足與展望

目前腎病綜合征的治療仍是非常棘手的問題，其容易復(fù)發(fā)的特征及糖皮質(zhì)激素的使用不僅損害了患者的身體健康，還加重了國家的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。維生素D 作為NS 患兒治療的輔助用藥，可通過調(diào)節(jié)機體免疫、保護足細(xì)胞、抑制腎纖維化、減少氧化應(yīng)激、恢復(fù)線粒體功能等作用，改善NS 患兒的病情進展及預(yù)后，但當(dāng)前大部分研究仍停留在體外實驗及動物實驗階段，還需要更深入的研究指導(dǎo)臨床。不過維生素D 及其類似物與VDR 為NS 的研究提供了一個有前景的方向，對維生素D 及其類似物潛在的免疫機制及信號通路的深入研究為NS 的治療提供了新的靶點。