李宛霖，云 潔，何思穎，周子淇，何 玲

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 610032；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

嗅覺(jué)是人類(lèi)基本的生理感覺(jué)之一，胎兒嗅覺(jué)感受器在妊娠的第8周開(kāi)始出現(xiàn)，并在孕中期24～28周成熟，從妊娠后期起，胎兒就具有檢測(cè)、選擇性編碼、記憶和檢索氣味信息的能力[1]。胎兒出生前就具有識(shí)別羊水中氣味的能力，這與母親攝入的食物種類(lèi)和母親氣味有關(guān)[2]。從胎兒期向新生兒期轉(zhuǎn)換時(shí)，新生兒通過(guò)嗅覺(jué)信號(hào)直接接觸母親的乳頭[3]。新生兒出生后，即便沒(méi)有任何產(chǎn)后接觸就能夠識(shí)別母親身體和母乳中的氣味[4]。母乳氣味刺激可引起新生兒面部活動(dòng)、呼吸、血氧飽和度和心率等改變[3]。出生30～90 min內(nèi)，新生兒就能識(shí)別嗅覺(jué)刺激，并且能夠產(chǎn)生嗅覺(jué)記憶[2]。新生兒表現(xiàn)為更喜歡熟悉的母體羊水氣味及母乳氣味，特別是初乳的刺激[5]。疼痛是新生兒面臨的一項(xiàng)嚴(yán)重不良刺激，在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)，每位患兒每天經(jīng)歷2～15次有痛感的操作，如足后跟采血、氣管內(nèi)吸痰和靜脈穿刺[6]。反復(fù)的疼痛刺激可能會(huì)對(duì)早產(chǎn)兒和足月兒產(chǎn)生短期和(或)長(zhǎng)期的不良后果[7]。非藥物性干預(yù)措施是新生兒疼痛管理的重要組成部分，母乳氣味刺激屬于非藥物性干預(yù)措施。雖然新生兒母乳氣味緩解疼痛、維持鎮(zhèn)靜效果的潛在機(jī)制尚不清楚，但在幼鼠、幼犬等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證明了母乳氣味刺激可引起類(lèi)阿片物質(zhì)的釋放[3]。因此，推測(cè)新生兒母乳氣味刺激可能引起神經(jīng)肽系統(tǒng)的激活，促進(jìn)膽囊收縮素的釋放。膽囊收縮素是一種阿片調(diào)節(jié)物質(zhì)，可促進(jìn)生物個(gè)體對(duì)應(yīng)激源的適應(yīng)性，并可通過(guò)增強(qiáng)阿片活性而達(dá)到鎮(zhèn)痛效果[8]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外已陸續(xù)開(kāi)展母乳氣味減輕新生兒操作性疼痛的效果研究，并將其與其他氣味比較，但目前多處于小樣本的臨床探索階段。本研究旨在總結(jié)和評(píng)價(jià)母乳氣味對(duì)新生兒操作性疼痛的干預(yù)效果，為臨床應(yīng)用提供科學(xué)的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Database)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022年1月。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。英文檢索詞為：“infant，newborn/infants,newborn/newborn infant/newborn infants/newborns/newborn/neonate”“milk，human；breast milk/milk，breast/human milk”“odorants/odor/odour/smell/scent”。中文檢索詞為：“新生兒/足月兒/早產(chǎn)兒/極低出生體重兒/超低出生體重兒/嬰兒”“氣味/母乳氣味”。同時(shí)追溯納入文獻(xiàn)、主題相關(guān)文獻(xiàn)和綜述等參考文獻(xiàn)，以保證查全。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究設(shè)計(jì)類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)；②研究對(duì)象：新生兒科或NICU住院、無(wú)嗅覺(jué)障礙、接受致痛性操作且操作前未接受鎮(zhèn)靜或鎮(zhèn)痛藥物的新生兒，包括早產(chǎn)兒和足月兒；③干預(yù)措施：干預(yù)組在患兒致痛性操作過(guò)程中給予母乳氣味刺激。對(duì)照組在此過(guò)程中給予常規(guī)護(hù)理/羊水氣味刺激,香蘭素氣味刺激/配方奶氣味刺激/母親氣味刺激/其他母親母乳氣味刺激;④結(jié)局指標(biāo)：疼痛量表評(píng)分、哭鬧持續(xù)時(shí)間。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①與其他感官刺激相結(jié)合的多模式干預(yù)；②研究類(lèi)型為個(gè)案、綜述、專(zhuān)家意見(jiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、會(huì)議文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④未獲得全文的文獻(xiàn)；⑤文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)不完整或者研究數(shù)據(jù)無(wú)法進(jìn)行合并分析；⑥非中英文文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

根據(jù)文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名評(píng)價(jià)員通過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要及全文，獨(dú)立完成對(duì)文獻(xiàn)的初步及進(jìn)一步篩選。兩人共同制定提取數(shù)據(jù)的表格后，獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，完成后交叉核對(duì)，如遇分歧則由導(dǎo)師協(xié)助判斷。提取內(nèi)容包括作者、發(fā)表年限、發(fā)表國(guó)家、樣本量、新生兒胎齡、致痛操作類(lèi)型、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名評(píng)價(jià)員按照Cochrane手冊(cè)[9]針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，如遇分歧則由導(dǎo)師協(xié)助判斷。RCT的評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、對(duì)隨機(jī)方案的分配隱藏、對(duì)研究者和受試者施盲、研究結(jié)果盲法評(píng)價(jià)、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來(lái)源。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata MP 14.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)性定量資料采用加權(quán)均方差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)、95%置信區(qū)間(CI)作為效應(yīng)指標(biāo)。采用Q檢驗(yàn)對(duì)納入研究間的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，若P≥0.1且I2≤50%，說(shuō)明各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P<0.1且I2>50%，說(shuō)明各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。通過(guò)敏感性檢驗(yàn)分析異質(zhì)性來(lái)源和研究結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索數(shù)據(jù)庫(kù)獲得相關(guān)文獻(xiàn)312篇，經(jīng)逐層篩選后最終納入10篇文獻(xiàn)[10-19]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

10篇文獻(xiàn)[10-19]均為RCT，共納入769例新生兒，其中早產(chǎn)兒455例，足月兒314例。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見(jiàn)圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

(續(xù)表)

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

2.3 系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析結(jié)果

2.3.1 疼痛評(píng)分

有9篇文獻(xiàn)[10-16,18-19]比較了母乳氣味刺激緩解新生兒致痛性操作的效果。其中8篇文獻(xiàn)[10-13,15-16，18-19]報(bào)告了操作中的疼痛評(píng)分，8篇文獻(xiàn)[10-16,18]報(bào)告了操作后的疼痛評(píng)分，量表為PIPP的6篇[10,12-15,19]、DAN的1篇[10]、NIPS的3篇[11,16,18]。在致痛性操作中及操作后的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果均顯示，P<0.1且I2>50%，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。對(duì)照組所采用的氣味包括無(wú)氣味[10-13,15,19]、羊水氣味[11,13]、母親氣味[13]、香蘭素氣味[11,15]、配方奶氣味[14,16,18]和其他母親母乳氣味[19]，依據(jù)對(duì)照組的氣味不同進(jìn)行亞組分析，對(duì)于只含1項(xiàng)研究的亞組進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。Meta分析結(jié)果顯示，①在致痛性操作中及操作后，母乳氣味組的疼痛評(píng)分低于無(wú)氣味組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.04,95%CI(-1.62,-0.45),P<0.05]、[SMD=-0.46,95%CI(-0.79,-0.14),P<0.05]；②在致痛性操作中及操作后，母乳氣味組與羊水氣味組疼痛評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.14,95%CI(-0.54,0.27),P>0.05]、[SMD=0.10,95%CI(-0.31,0.50),P>0.05]；③在致痛性操作中及操作后，母乳氣味組與香蘭素氣味組疼痛評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.29,95%CI(-1.16,0.57),P>0.05]、[SMD=-0.60,95%CI(-1.36,0.16),P>0.05]；④在致痛性操作中及操作后，母乳氣味組疼痛評(píng)分低于配方奶氣味組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.62,95%CI(-1.97,-1.27),P<0.05]、[SMD=-1.69,95%CI(-2.00,-1.38),P<0.05]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，文獻(xiàn)[13]比較了足跟采血中及采血后母乳氣味組與母親氣味組的疼痛評(píng)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；文獻(xiàn)[19]結(jié)果顯示，在接種乙型肝炎疫苗過(guò)程中母乳氣味組疼痛評(píng)分低于其他母親母乳氣味組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。操作中及操作后疼痛評(píng)分森林圖見(jiàn)圖3、圖4。

圖3 操作中疼痛評(píng)分森林圖

圖4 操作后疼痛評(píng)分森林圖

2.3.2 哭鬧時(shí)間

5篇文獻(xiàn)[10,13-14,17-18]報(bào)告了操作中和/或操作后或鎮(zhèn)痛干預(yù)全程的哭鬧持續(xù)時(shí)間。對(duì)照組包括無(wú)氣味[10,13,17]、羊水氣味[13]、母親氣味[13]、香蘭素氣味[17]和配方奶氣味[14,18]，依據(jù)對(duì)照組的氣味不同進(jìn)行亞組分析。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示：①1篇研究[10]比較了母乳氣味與無(wú)氣味對(duì)致痛性操作中及操作后新生兒哭鬧時(shí)間的影響。結(jié)果顯示，在致痛性操作中母乳氣味組哭鬧時(shí)間較無(wú)氣味組短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在致痛性操作后，兩組哭鬧時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。②1篇研究[13]比較了母乳氣味與無(wú)氣味、羊水氣味及母親氣味對(duì)致痛性操作中及操作后新生兒哭鬧時(shí)間的影響，結(jié)果顯示，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。③1篇研究[17]比較了熟悉氣味(母乳氣味及熟悉的香蘭素味)與陌生氣味(不熟悉的香蘭素味或無(wú)氣味)對(duì)致痛性操作后新生兒哭鬧時(shí)間的影響，結(jié)果顯示，熟悉氣味組哭鬧時(shí)間短于陌生氣味組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。④2篇研究[14,18]比較了母乳氣味與配方奶氣味對(duì)新生兒哭鬧時(shí)間的影響，結(jié)果顯示，在致痛性操作中[18]和致痛性操作后[14]，母乳氣味組的哭鬧時(shí)間更短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 敏感性分析

采用逐一剔除單個(gè)研究的方法進(jìn)行敏感性分析。圖中垂直線(xiàn)表示總合并效應(yīng)量，每項(xiàng)研究對(duì)應(yīng)的空心圓圈表示剔除該研究后剩余研究的合并效應(yīng)量。若剔除某項(xiàng)研究后的總估值落在總效應(yīng)量95%CI以外或與總合并效應(yīng)量相差較大，則表明該研究對(duì)合并效應(yīng)量影響較大。本研究結(jié)果顯示，剔除每項(xiàng)研究后結(jié)果未發(fā)生明顯變化，提示本研究結(jié)果較穩(wěn)定。見(jiàn)圖5、圖6。

圖5 新生兒致痛性操作中疼痛評(píng)分敏感性分析

圖6 新生兒致痛性操作后疼痛評(píng)分敏感性分析

3 討論

3.1 母乳氣味緩解新生兒操作性疼痛的臨床效果

3.1.1 對(duì)疼痛評(píng)分的影響

有研究發(fā)現(xiàn)，住院新生兒平均每人每天約經(jīng)歷26次致痛性操作[20]。新生兒對(duì)疼痛的生物學(xué)感知能力比成人更加強(qiáng)烈持久，且對(duì)疼痛具有記憶，疼痛帶來(lái)的負(fù)面影響可長(zhǎng)期存在，甚至造成不良結(jié)局[21]。本次Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)護(hù)理相比較，母乳氣味刺激有助于減輕新生兒致痛性操作過(guò)程中及操作后的疼痛程度，這與De Clifford-Faugere等[22]的研究結(jié)果一致。新生兒的嗅覺(jué)系統(tǒng)比其他感官更加敏感[16],母乳的甘甜氣味能夠轉(zhuǎn)移新生兒注意力，此時(shí)疼痛信號(hào)可被與其競(jìng)爭(zhēng)的心理和環(huán)境信號(hào)削弱，從而緩解疼痛感,降低疼痛評(píng)分[23]。與羊水氣味和母親氣組味組相比，母乳氣味組的疼痛評(píng)分沒(méi)有明顯變化，可能與新生兒對(duì)3種氣味都熟悉有關(guān)。且羊水和母乳均來(lái)自母親血液系統(tǒng)[24-25]。有研究表明，母乳中7種脂肪酸含量與羊水相似[26]。3種氣味刺激緩解新生兒操作性疼痛的效果及差異尚需要進(jìn)一步研究。與香蘭素氣味組比較，母乳氣味組在致痛性操作中及操作后的疼痛評(píng)分沒(méi)有明顯變化(P>0.05)。香蘭素是一種食用調(diào)香劑，能夠形成濃郁的奶香氣息，常被用作奶粉添加劑[23]。有研究報(bào)告了香蘭素氣味能引起新生兒面部表情和行為的改變，具有一定的鎮(zhèn)靜作用[27-29]。未來(lái)尚需更多大樣本、高質(zhì)量的RCT驗(yàn)證母乳氣味和香蘭素氣味緩解新生兒操作性疼痛效果的差異。與配方奶氣味組相比，母乳氣味組疼痛評(píng)分更低。另外，接受母乳氣味刺激的新生兒在侵入性操作過(guò)程中的疼痛評(píng)分低于吸入其他母親母乳氣味的新生兒。這可能與新生兒具有記憶和處理氣味信息的能力。因此，在經(jīng)歷疼痛性操作時(shí)，其更偏好于沐浴在熟悉氣味中有關(guān)[23]。

3.1.2 對(duì)哭鬧持續(xù)時(shí)間的影響

在侵入性操作中，新生兒最突出的反應(yīng)是哭鬧，而疼痛刺激是哭鬧最主要的原因[16]。雖然新生兒不具備語(yǔ)言表達(dá)能力，但不能否定其個(gè)體具有疼痛體驗(yàn)和需要適當(dāng)緩解疼痛的可能性[30]?？蘼暿切律鷥簜鬟_(dá)疼痛感受的重要信號(hào)。足月新生兒受到疼痛刺激時(shí)哭聲較高且頻繁[31]?？奁鼤?huì)消耗巨大的能量，3～4 min的持續(xù)哭泣就會(huì)導(dǎo)致新生兒丟失的熱量增加13.2%[32]。本研究結(jié)果顯示，與配方奶組相比，接受母乳氣味刺激的新生兒哭鬧持續(xù)時(shí)間縮短。Nishitani等[33]研究顯示，在足跟采血后母乳氣味組哭鬧持續(xù)時(shí)間短于配方奶組，與本研究結(jié)果一致。新生兒對(duì)母乳氣味更加敏感，在新生兒不適或緊張的狀態(tài)下，吸入母乳氣味能夠轉(zhuǎn)移新生兒注意力，起到安撫和鎮(zhèn)靜作用，從而減少能量消耗[4,28]。與羊水氣味、母親氣味或香蘭素氣味刺激相比，給予新生兒母乳氣味刺激，哭鬧持續(xù)時(shí)間無(wú)明顯變化，未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步驗(yàn)證母乳氣味和不同氣味刺激對(duì)經(jīng)歷疼痛性操作的新生兒哭鬧時(shí)間的影響。

3.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

10項(xiàng)RCT在盲法方面存在不足，與干預(yù)方式的特點(diǎn)有關(guān)。由于研究對(duì)象是新生兒，干預(yù)對(duì)象和干預(yù)者未設(shè)盲，但使研究結(jié)果產(chǎn)生偏移的可能性小。隨機(jī)分組和分配隱藏方面，4項(xiàng)研究[10,12-13,18]使用計(jì)算機(jī)軟件，2項(xiàng)研究[15-16]使用隨機(jī)列表軟件，1項(xiàng)研究[17]使用隨機(jī)數(shù)字表，1項(xiàng)研究[11]使用不透明信封，1項(xiàng)研究[14]使用不透明盒子，1項(xiàng)研究報(bào)告[19]是隨機(jī)分組但未交代具體的隨機(jī)方法和分配隱藏方法。

3.3 本研究的局限性

①雖然10項(xiàng)均為RCT研究，但在隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法方面存在不同程度的缺陷，可能導(dǎo)致選擇偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的風(fēng)險(xiǎn)；②各研究報(bào)告干預(yù)措施的時(shí)長(zhǎng)不一致，測(cè)量指標(biāo)和測(cè)量結(jié)果的時(shí)間點(diǎn)也不完全統(tǒng)一；③部分結(jié)局指標(biāo)納入的研究數(shù)量及樣本量較少；④納入研究文獻(xiàn)限定為中文和英文，存在收錄不全的情況。

4 小結(jié)

目前，國(guó)內(nèi)外新生兒疼痛管理效果不佳，僅32.5%的疼痛得到了非藥物或藥物鎮(zhèn)痛[34]。疼痛刺激擾亂新生兒的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，影響生命體征平穩(wěn)以及大腦結(jié)構(gòu)發(fā)育，導(dǎo)致認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能下降，降低人口素質(zhì)，給國(guó)家和社會(huì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)[35]。及時(shí)并正確地評(píng)估疼痛程度，采取簡(jiǎn)便且安全有效的措施干預(yù)疼痛是新生兒疼痛管理的重點(diǎn)。母乳氣味刺激作為一種非藥物性鎮(zhèn)痛方法，能夠有效緩解侵入性操作對(duì)新生兒造成的疼痛，具有安全、經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)，尤其在母嬰分離的環(huán)境中起到重要作用，體現(xiàn)了以患兒為中心的護(hù)理理念和人文關(guān)懷護(hù)理的本質(zhì)。但目前關(guān)于母乳氣味干預(yù)新生兒操作性疼痛的高質(zhì)量RCT仍較少。因此，建議：①研究設(shè)計(jì)應(yīng)更加嚴(yán)謹(jǐn)，完善隨機(jī)分配及盲法；②進(jìn)一步比較母乳氣味與其他氣味緩解新生兒操作性疼痛的效果；③擴(kuò)大研究范圍，研究母乳氣味聯(lián)合其他非藥物性干預(yù)措施對(duì)新生兒操作性疼痛的效果；④明確母乳氣味擴(kuò)散方法、干預(yù)時(shí)長(zhǎng)、劑量和濃度；⑤利用更多客觀檢測(cè)手段，如功能性磁共振成像(fMRI)、腦電圖(EEG)、激素水平客觀評(píng)價(jià)效果;⑥進(jìn)一步開(kāi)展對(duì)于長(zhǎng)期疼痛及遠(yuǎn)期效果的研究。