蔣鵬 孫聰聰 陳光敏 周厚地

Woodhouse-Sakati綜合征(Woodhouse-Sakati syndrome，WSS)也稱為性腺功能減退、脫發(fā)、糖尿病、智力低下和錐體外系綜合征，是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，由DCAF17(既往被稱為C2orf37)基因純合或復合雜合突變引起，以顯著的內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及外胚層器官病變?yōu)樘卣鱗1-5]。患者多為近親結(jié)婚生育的后代。1983年沙特阿拉伯的Woodhouse等[6]首次報告了2個家系共計6例患者(男、女分別3例)[6]，患者臨床表現(xiàn)為性腺功能減退、不同程度的脫發(fā)、高血糖、智力減退、聽力下降以及心電圖異常，被命名為WSS，此后陸續(xù)有其他WSS病例被報道。本病臨床表型異質(zhì)性高，臨床癥狀和體征表現(xiàn)多樣。其中大部分WSS患者來源于中東地區(qū)。目前全世界范圍內(nèi)報道的WSS患者不足100例，我們團隊于2021年報道了國內(nèi)首個WSS家系[7]。本文就WSS臨床特征、診斷及治療予以綜述。

1 臨床特征

1.1 內(nèi)分泌系統(tǒng)

1.1.1 性腺功能減退：WSS患者均存在性腺功能減退，表現(xiàn)為青春期延遲、早期Tanner分期及第二性征缺乏，女性患者多為高促性腺激素性性腺功能減退，而男性患者多為低促性腺激素性性腺功能減退，有部分患者性腺功能減退分類不明確(既不符合高促性腺激素性，也不符合低促性腺激素性)[8]。女性通常存在原發(fā)性閉經(jīng)、子宮及卵巢發(fā)育不全[2,8]，男性患者外生殖器及睪丸大小正常或偏小，睪丸通常處于正常位置[2,6,8]，但Rachmiel等[9]描述了1例WSS患者存在隱睪癥。Woodhouse等[6]報道了1例女性患者卵巢的病理學檢查為纖維組織而無可識別的卵母細胞，1例男性患者睪丸活檢提示精子發(fā)生過少，以支持細胞占優(yōu)勢以及少量睪丸間質(zhì)細胞，部分生精小管萎縮伴有基底膜增厚。Agopiantz等[8]報道1例男性患者精液分析為無精子癥。患者通常不伴有嗅覺缺失或減退。

1.1.2 糖尿病：Agopiantz等[8]提示約63.9%(23/36)的病例報告有糖尿病，而≥25歲人群中患有糖尿病的比例高達93.8%(15/16)，<25歲患者人群中高血糖的比例僅40.0%(8/20)，提示W(wǎng)SS患者隨著年齡的增長，糖尿病的發(fā)病率有增加趨勢。胰島素依賴型糖尿病及非胰島素依賴型糖尿病均有報道[2]?；颊咄ǔＧ嗄昶鸩10]，表現(xiàn)為高血糖伴不適當?shù)牡脱逡葝u素水平[6]，提示W(wǎng)SS患者存在胰島β細胞功能損害，但無自身免疫型糖尿病依據(jù)[6,8]。目前筆者未發(fā)現(xiàn)WSS患者發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒的報道，即使血糖水平很高的情況下，提示W(wǎng)SS患者的糖尿病無酮癥傾向。部分文獻將WSS患者的糖尿病描述為2型糖尿病[8,11,12]，筆者認為欠妥，WSS是一種有明確致病基因的遺傳綜合征，將WSS的糖尿病分型為特殊類型糖尿病可能更恰當。

1.1.3 胰島素樣生長因子1(IGF-1)降低：Al-Semari等[2]發(fā)現(xiàn)最顯著和最一致的生化異常是IGF-1水平低下。隨后報道完成IGF-1檢測的病例均提示存在低IGF-1[8,9,13-17]，生長激素水平通常正常，僅個別患者被報道生長激素水平偏低。IGF-1減少且生長激素水平正常在女性中更為明顯[14]。IGF-1降低的病理生理機制尚不清楚，有假設提出垂體和(或)下丘腦功能缺陷、生長激素濃度過低或一定程度的生長激素受體不敏感而導致的生長激素效應不足及性腺功能減退導致的性類固醇降低(低水平的循環(huán)類固醇會干擾IGF-1的合成)等機制導致IGF-1水平降低[8]。WSS患者中IGF-1水平下降的后果目前尚不清楚，患者身高、體重、頭圍未見明顯異常，無身材矮小情況[2]。

1.1.4 甲狀腺功能減退癥：Woodhouse等[6]首次報道的病例中無甲狀腺功能減退情況，但后續(xù)Al-Semari等[2]發(fā)現(xiàn)9例患者存在原發(fā)性甲狀腺功能減退，其中臨床甲狀腺功能減退5例、亞臨床甲狀腺功能減退4例。Agopiantz等[8]報告，存在亞臨床甲狀腺功能減退2例。這些甲狀腺功能減退患者甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體等甲狀腺自身抗體通常陰性。1例WSS患者最初甲功正常，但在隨訪的過程中出現(xiàn)了繼發(fā)性甲狀腺功能減退[17]。一項研究提示約有36%的WSS患者存在甲狀腺功能減退，且多從兒童期到青少年期開始發(fā)病[10]，促腎上腺皮質(zhì)軸以及催乳素通常無明顯異常[2,6,8,14]，但Sendur等[17]報道了1例患者ACTH、皮質(zhì)醇均偏高，但無皮質(zhì)醇過多或缺乏的癥狀和體征，1 mg過夜地塞米松抑制試驗可被抑制。

1.2 神經(jīng)系統(tǒng) 有研究通過WSS患者的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)(智力殘疾、感音神經(jīng)性耳聾、構音障礙、吞咽困難、肌張力障礙、齒輪樣強直、震顫、舞蹈樣動作、共濟失調(diào)、癲癇發(fā)作共10種表現(xiàn))，根據(jù)神經(jīng)損傷量表(NIS)評分[18]將WSS分類為2種臨床類型[19]。(1)1型WSS(NIS評分2～3分)，疾病進展較快，預后不佳，臨床表現(xiàn)為嚴重的和進行性的神經(jīng)功能障礙嚴重的智力殘疾和肌張力障礙。導致患者生活質(zhì)量和日常生活活動嚴重受損，1型WSS以局灶性肌張力障礙起病為特征，隨后持續(xù)發(fā)展為全身性肌張力障礙、構音障礙、嚴重殘疾和行走受限，疾病進展的平均持續(xù)時間為(7.4±3.6)年(4～12年)。(2)1型WSS患者首次出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受損癥狀的平均年齡為(12.6±4.5)歲(年齡范圍9～17歲)。2型WSS(NIS評分0～1分)，疾病進展緩慢，預后較好，不存在或僅存在輕微的神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)，不影響日常生活活動,患者神經(jīng)系統(tǒng)損傷癥狀表現(xiàn)為局灶性/多灶性肢體或頸部肌肉肌張力障礙、帕金森綜合征?；颊呤状伟l(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損傷癥狀的平均年齡為(18.1±4.3)歲(14～21歲)。1型WSS患者神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)首次出現(xiàn)的平均發(fā)病年齡早于2型WSS患者，智力殘疾發(fā)生率顯著高于2型患者。

1.2.1 錐體外系癥狀：錐體外系通常表現(xiàn)為異常的肌肉張力和異常姿勢，伴隨著不自主的舞蹈樣動作和肌張力障礙運動，導致步態(tài)困難、脊柱側(cè)凸、構音障礙(可能合并有高聲調(diào)嗓音)和吞咽困難，隨著肌張力障礙進展甚至不能活動，但即使是處于晚期階段WSS患者的眼球運動均正常[2,20]。這些神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)的年齡10～20歲[2]。家系間甚至同一家系內(nèi)存在著明顯的表型變異，在具有相同類型致病的突變基因患者中僅部分存在著錐體外系表現(xiàn)[2]。文獻報道的肌張力障礙的發(fā)生率為42%～67%[8,19]，≥25歲WSS患者中肌張力障礙的發(fā)生率則高達89%(16/18)[8]，以局灶性肌張力障礙最常見[11]。部分患者伴有震顫、共濟失調(diào)及帕金森樣癥狀[18,21,22]。

1.2.2 智力低下：文獻報道45%～87%的病例存在智力障礙[8,10,18]，程度輕至重度不等[2,6,8,18]，且同一家族內(nèi)的WSS患者智力情況可存在明顯差異[8]，通常于兒童時期發(fā)病，部分患者伴有攻擊行為[10]。

1.2.3 雙側(cè)感音神經(jīng)性耳聾：30%～76%的病例報告了雙側(cè)感音神經(jīng)性耳聾[8,10,18]，多為輕中度雙側(cè)感音神經(jīng)性耳聾，為語后聾，通常開始于兒童期至青春期[2,6,8,10,12,14,20]。

1.2.4 神經(jīng)影像學異常：Abusrair等[11]回顧總結(jié)了26例WSS患者的腦部核磁共振成像情況，均有異常發(fā)現(xiàn)。20例患者中可見部分空蝶鞍和小垂體(76.9%)，大部分患者垂體柄偏小。WSS患者的平均垂體體積明顯小于健康對照組。觀察到蒼白球鐵沉積者19例(73%)，其中黑質(zhì)和紅核受累6例(23%)，部分患者盡管在臨床上存在全身性或局灶性肌張力障礙，但在核磁共振成像上沒有鐵沉積的證據(jù)。在T2加權和FLAIR圖像上，出現(xiàn)腦白質(zhì)異常18例(69.2%)，以額頂部和腦室周圍為主，少部分患者出現(xiàn)基底節(jié)、丘腦和幕下結(jié)構受累，所有的腦白質(zhì)病變均無強化且保留皮層下U纖維。患者年齡越大，腦白質(zhì)病變越嚴重。出現(xiàn)擴大的血管周圍間隙(程度從1型到3型不等)4例(15.3%)。發(fā)現(xiàn)存在胼胝體壓部擴散受限2例(7.6%)。存在多個皮質(zhì)下擴散受限1例(3.8%)。對6例患者腦部核磁共振成像情況隨訪，均觀察到腦白質(zhì)病變擴大及鐵沉積的進展。Sendur等[17]報道了1例WSS患者垂體核磁共振成像顯示同時存在小垂體及垂體鐵沉積。

1.2.5 癲癇發(fā)作：個別患者被報道存在癲癇發(fā)作[11,20,21]，多于童年早期發(fā)病。Bohlega等[19]統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)僅約10.5%患者存在癲癇發(fā)作情況，是一種相對較少出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

1.2.6 誘發(fā)電位異常：Abusrair等[1]發(fā)現(xiàn)對13名經(jīng)過基因確診的WSS患者通過不同的誘發(fā)電位模式進行評估[包括腦干聽覺誘發(fā)電位、圖形翻轉(zhuǎn)視覺誘發(fā)電位以及脛神經(jīng)和(或)正中神經(jīng)的體感誘發(fā)電位]。所有誘發(fā)電位模式均顯示不同程度的異常,全部13例患者均記錄到圖形翻轉(zhuǎn)視覺誘發(fā)電位，有9例患者發(fā)現(xiàn)異常結(jié)果，其中7例患者在依次刺激右眼和左眼后，P100潛伏期延長，2名患者在單眼刺激后出現(xiàn)P100潛伏期異常；10例患者的正中神經(jīng)體感誘發(fā)電位被記錄到，其中6名患者的皮質(zhì)N19反應延長；11名患者進行了脛神經(jīng)體感誘發(fā)電位檢查，其中8名患者出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為P37皮質(zhì)反應缺失或延長，而腘窩的外周電位正常；只有2例患者的腦干聽覺誘發(fā)電位異常，提示波Ⅲ和波Ⅴ潛伏期延長;5例聽力障礙患者的腦干聽覺誘發(fā)電位結(jié)果正常。推測潛在的髓鞘功能障礙可能在WSS的病理生理學、病程和表型變異中起作用。

1.2.7 其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：Gül等[12]報道了1例患者其神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示感覺受損、下肢遠端肌肉力量輕度減弱、閉目難立征陽性、腱反射彌漫性缺失、雙側(cè)巴賓斯基征可疑陽性。肌電圖提示感覺運動性多發(fā)性神經(jīng)病變。顱腦CT檢查正常。其神經(jīng)系統(tǒng)檢查和電生理檢查結(jié)果提示中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)均受累。Schneider等[20]亦報告了有患者存在伴襪套樣感覺減退的周圍神經(jīng)病變、腱反射減弱，但患者肌力正常。

1.3 外胚層器官 WSS患者均存在完全或部分脫發(fā)，以額顳頂部明顯，頭發(fā)細且稀疏，伴眉毛、睫毛、體毛脫落或稀少，通常始于兒童時期，且隨著年齡增長而加重[2,6,8,10,12,17]。部分患者伴有面部皮膚皺紋[2,8,12,17,20]、皮膚薄[12]。牙齒、指甲等通常無明顯異常[6]，但Gül等[12]報告了1例患者存在腳趾甲營養(yǎng)不良、增厚及凹陷情況，Steindl等[23]報道了3例患者存在部分牙缺失，Ali等[10]報告了1例患者存在先天性無齒癥。

1.4 其他表現(xiàn)

1.4.1 心電圖異常：個別患者被報道存在心電圖異常，主要表現(xiàn)為ST段和T波異常，患者通常無明顯心臟不適癥狀[2,6,17,20,24]。

1.4.2 雙側(cè)圓錐角膜：有WSS患者合并圓錐角膜的報道[14,20,25]，與普通人群相比，WSS患者圓錐角膜的發(fā)病率可能有所增加。有研究對24例WSS患者進行詳細眼科檢查，發(fā)現(xiàn)22例患者存在圓錐角膜，發(fā)生率高達92%，其中有20例患者合并近視，有2例患者合并散光[10]。提示W(wǎng)SS患者有必要眼科檢查。

1.4.3 異常的身體特征：高額頭、枕骨扁平、三角臉、鼻根突出、眶距增寬、瞼裂下斜等[10,12,25]。

1.4.4 出生缺陷：Sendur等[17]報告1例患者存在室間隔缺損、腸旋轉(zhuǎn)不良情況。

2 診斷及鑒別診斷

2.1 診斷 先證者具有提示性臨床發(fā)現(xiàn)，并通過分子遺傳學檢測鑒定存在DCAF17雙等位基因突變，從而確定診斷。

2.2 DCAF17基因 2008年Alazami等[4]首次于染色體2q31.1上發(fā)現(xiàn)了DCAF17基因(HGNC:25784)，并在該基因中檢測到c.436delC純合突變。由于可變剪接，本基因可形成多個轉(zhuǎn)錄本，NCBI Datasets共收錄了該基因的16個轉(zhuǎn)錄本信息，包括NR_028482.2、XR_001738961.1、XM_017004998.1、XM_017005002.1、XM_006712767.1、NM_025000.4、NM_001164821.2、XM_017004995.1、XM_011511881.1、XM_011511882.1、XM_017004997.1、XM_017004999.1、XM_017005000.1、XM_017004996.1、XM_017005001.2、XM_006712768.1，其中NM_025000.4(編碼NP_079276.2亞型，520個氨基酸長度)和NM_001164821.2(編碼NP_001158293.1亞型，453個氨基酸長度)為該基因的主要轉(zhuǎn)錄本，分別含有14個外顯子、12個外顯子。通過NCBI的ClinVar數(shù)據(jù)庫(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/)可查詢DCAF17基因的變異信息。其他數(shù)據(jù)庫，如DCAF17 database(https://databases.lovd.nl/shared/genes/DCAF17)收錄38條DCAF17變異信息(其中10種致病性突變、2種可能致病性突變)，HGMD專業(yè)版數(shù)據(jù)庫報告了24種變異信息(其中18個突變信息與WSS發(fā)病相關)[7]，我們團隊于2021年報道了1種新的無義突變c.1111delA(p.Ile371Ter)[7]，豐富了DCAF17基因的變異信息。結(jié)合HGMD數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)及2021年2篇文獻[7,26]報道的新的DCAF17基因突變信息，我們總結(jié)了與WSS相關的DCAF17基因突變數(shù)據(jù)共20種，包括4種無義突變(c.1111delA、c.341C>A、c.906G>A以及c.387G>A)、10種移碼突變(c.1488_1489delAG、c.1238delA、c.270delA、c.270dupA、c.289dupA、c.127-3_127-1delTAGinsAA,、c.995delT、c.436delC、c.459-7_499del以及c.50delC)、1種起始密碼子缺失突變(c.1A>G)、5種內(nèi)含子突變導致DCAF17基因的錯誤定位(c.321+1G>A、c.1422+5G>T、c.1091+2T>C、c.1091+1G>A以及c.1091+6T>G)。本基因編碼一種核仁蛋白DDB1- and CUL4-associated factor 17，此種蛋白可能作為E3泛素-蛋白連接酶復合物CUL4-DDB1的底物受體發(fā)揮作用[27]。該蛋白在大腦、皮膚、肝臟以及雄性小鼠的生精小管中表達，在一定程度上與WSS患者的多器官受累相關[4]。

2.3 鑒別診斷

2.3.1 特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH)[28]：本病主要表現(xiàn)為孤立性促性腺激素釋放激素(GnRH)缺乏，導致垂體促性腺激素分泌降低，進而引起性腺功能不足。臨床上表現(xiàn)為低促性腺激素性性腺功能減退。IHH分為兩大類：伴有嗅覺障礙者稱為卡爾曼綜合征(Kallmann syndrome，KS)；嗅覺正常者，稱為嗅覺正常的IHH(normosmic IHH，nIHH)。部分患者可通過基因篩查發(fā)現(xiàn)突變基因。本病患者通常無脫發(fā)表現(xiàn)，nIHH患者神經(jīng)影像學檢查通常無明顯異常，KS患者可發(fā)現(xiàn)嗅球嗅束發(fā)育不全，而WSS患者有脫發(fā)及神經(jīng)影像學異常發(fā)現(xiàn)，且無嗅覺減退報道，可鑒別。

2.3.2 特納綜合征(Turner syndrome，TS)[29]：TS由體細胞中的一條X染色體完全或者部分缺失所致，患者卵巢被條索狀纖維組織所取代，表現(xiàn)為高促性腺激素性性腺功能減退，伴身材矮小、軀體畸形及內(nèi)分泌異常(如糖代謝異常、自身免疫性甲狀腺炎)等，外周血染色體核型分析可明確診斷。本病患者多為散發(fā)，通常無明顯神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)及脫發(fā)，智力多正常，矮身材是其重要特征，且患者的糖代謝異常及甲狀腺功能異常多伴有自身免疫性證據(jù)，可與WSS鑒別。

2.3.3 克萊恩費爾特綜合征(Klinefelter syndrome)[30]：簡稱克氏綜合征，是由于額外X染色體所致，以睪丸曲細精管進行性玻璃樣變?yōu)橹饕卣?，是男性高促性腺激素性性腺功能減退癥最常見的原因，可伴有男性乳腺發(fā)育、糖脂代謝異常、肥胖、骨質(zhì)疏松、肌力下降、認知異常等，外周血染色體核型分析是診斷克氏綜合征的金標準。本病患者通常無明顯脫發(fā)、錐體外系癥狀等表現(xiàn)，且表現(xiàn)為高促性腺激素性性腺功能減退，而男性WSS患者多為低促性腺激素性性腺功能減退，可鑒別。

2.3.4 腦組織鐵沉積神經(jīng)變性病(neurodegeneration with brain iron accumulation，NBIA)[31,32]：NBIA包括一組罕見的影響兒童和成人的臨床和遺傳異質(zhì)性疾病。臨床核心癥狀包括早發(fā)性肌張力障礙、錐體和錐體外系癥狀伴共濟失調(diào)、認知能力下降、行為異常以及伴隨這些核心特征的視網(wǎng)膜和軸突神經(jīng)病變。MRI檢查提示腦組織鐵沉積，基底節(jié)最為明顯，是NBIA的重要特征。基因檢測有助于疾病確診。WSS屬于NBIA疾病譜系，無強化的額頂和腦室周圍白質(zhì)病變，有助于區(qū)分WSS和其他NBIA亞型，且其他NBIA通常無明顯內(nèi)分泌系統(tǒng)及脫發(fā)表現(xiàn)。

3 治療

鐵螯合療法被認為是治療NBIA的一種潛在的通用方法。有充分的理由懷疑鐵積累是導致NBIA神經(jīng)退行性變的病理過程的一部分。因此，減少鐵負荷可能會減緩NBIA患者的神經(jīng)退行性變。去鐵酮是一種口服鐵離子螯合劑，最初用于血液疾病(如地中海貧血)輸血后的鐵超載[34]。鐵離子螯合劑去鐵酮已在部分NBIA疾病譜患者中進行了試驗，研究顯示鐵離子螯合劑可以減少患者腦組織的鐵沉積，但對于患者的臨床癥狀改善并不明顯，療效尚不確切[32,33]。WSS屬于NBIA疾病譜系，但目前筆者尚未發(fā)現(xiàn)在WSS患者中使用去鐵酮治療的報道。對于在WSS患者中使用鐵螯合療法的獲益及風險尚不清楚，故目前不推薦予以去鐵酮治療。

4 總結(jié)與展望

WSS是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，筆者認為其發(fā)病機制目前尚不清楚，臨床表型具有高度異質(zhì)性，確診有賴于基因檢測。目前尚無特效療法，以對癥支持治療為主，需重視先證者及其家庭成員的遺傳咨詢。對其致病基因DCAF17表達產(chǎn)物DDB1- and CUL4-associated factor 17功能的深入研究可能有利于揭示本病的發(fā)病機制，優(yōu)化治療手段。期待后續(xù)有涉及酶替代或靶向基因治療修復或替代缺陷酶功能的精確療法的研究出現(xiàn)，可能有助于改善WSS患者的預后。