楊懿瑾 陳 彬 崔洪全 王 逸 張 甲*

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院蘇州九龍醫(yī)院，江蘇 蘇州 215005）

肺癌全稱為原發(fā)性支氣管肺癌，是起源于支氣管黏膜或腺體中的一類典型的肺部原發(fā)病變惡性腫瘤。按照細(xì)胞病變程度可分成小細(xì)胞癌和非小細(xì)胞癌。肺癌患者的臨床表現(xiàn)與腫瘤的大小、類型、發(fā)展階段、所在部位、有無(wú)轉(zhuǎn)移和并發(fā)癥等有關(guān)。5%～15%的患者發(fā)現(xiàn)肺癌時(shí)無(wú)癥狀，當(dāng)病情發(fā)展到一定程度才出現(xiàn)癥狀。目前多數(shù)肺癌患者在就診時(shí)已有癥狀。有癥狀者主要表現(xiàn)為痰中帶血、刺激性干咳、喘鳴、胸痛等[1]。肺癌的相關(guān)病因如下。第一，吸煙。吸煙是導(dǎo)致肺癌最普遍的因素，85%肺癌患者都有抽煙史，其中抽煙和已戒煙者（界定為確診前戒煙最少1個(gè)月以上）[2]。第二，職業(yè)致癌因子。一些患者在工作中接觸了許多致癌化學(xué)物質(zhì)。已被證實(shí)的致癌物質(zhì)有石棉、銻、雙氯甲基乙醇、鉻、芥子氣、鎳、多環(huán)芳香烴類以及鈾、鐳等放射性物質(zhì)衰變時(shí)產(chǎn)生的氡和氡氣，微波輻射等。第三，空氣污染[3]。①室外大環(huán)境污染：城市中的工業(yè)廢氣、汽車(chē)尾氣等都有致癌物質(zhì)，如苯并芘、氧化亞砷、放射性物質(zhì)、鎳、鉻化合物、二氧化硫（SO2）、一氧化氮（NO）以及不燃的脂肪族碳?xì)浠衔锏?。②室?nèi)小環(huán)境污染：燃料在燃燒過(guò)程中都會(huì)因生成的部分物質(zhì)而有致癌作用。室內(nèi)的煙灰及其他不完全燃燒物是阻塞性肺癌的風(fēng)險(xiǎn)因子，尤其對(duì)女性腺癌的影響很大。烹飪用油受熱后排放出來(lái)的油煙也是不能忽略的致癌因子。③電離輻射：肺對(duì)放射線較為敏感，大劑量電離輻射可增加肺癌患病風(fēng)險(xiǎn)[4]。且一些患者還可能出現(xiàn)以下并發(fā)癥。a.呼吸道并發(fā)癥：包含痰液潴留、肺不張、肺部炎癥、換氣功能不全等；治療后血胸、膿胸和小支氣管胸膜瘺[5]。其病死率一般較低，但術(shù)后血胸通常屬于后果嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥，對(duì)于此類患者應(yīng)急診搶救，必要時(shí)還需進(jìn)行重新剖胸止血。b.心血管系統(tǒng)并發(fā)癥：年老體弱、受術(shù)前縱膈腔和肺門(mén)的牽掣刺激、低鉀、重度缺氧和大出血也往往是其誘發(fā)原因。典型的心血管系統(tǒng)并發(fā)癥還有術(shù)后低血壓、重度心律失常、心包壓塞、重度心力衰竭等[6]。因此，對(duì)肺癌患者采取有效治療方式十分重要[7]?；熓峭ㄟ^(guò)口服、注射化學(xué)藥物殺死癌細(xì)胞或阻止其生長(zhǎng)[8]，用于肺癌晚期或復(fù)發(fā)患者的治療，還可用于術(shù)后患者的輔助化療、術(shù)前新輔助化療及聯(lián)合放療的綜合治療等[9]。基于此，本文研究了對(duì)肺癌患者采用卡鉑聯(lián)合培美曲塞治療前后CYFRA21-1及CA125指標(biāo)的變化，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院于2016年10月至2022年10月收治的60例肺癌患者為研究對(duì)象，將其按照隨機(jī)分組法分為對(duì)照組[30例，男17例，女13例，年齡28～65歲，平均年齡（54.67±3.26）歲；Ⅲa期12例，Ⅲb期10例，Ⅳ期8例]與觀察組[30例，男16例，女14例，年齡27～63歲，平均年齡（54.39±3.53）歲；Ⅲa期11例，Ⅲb期9例，Ⅳ期10例]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：兩組患者均知曉本次研究?jī)?nèi)容，且均已簽署知情同意書(shū)；均處于肺癌晚期；預(yù)估生存期＞3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)研究所用藥物不耐受者；依從性較低，不配合研究者；合并嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙者；存在凝血功能障礙者；處于孕期或哺乳期者；存在一線化療失敗者；存在精神障礙者。兩組患者一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

患者的臨床資料完整，在知情同意書(shū)上簽字，所有調(diào)查對(duì)象的臨床資料遞交倫理委員會(huì)審核并獲得批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 對(duì)照組采用卡鉑和紫杉醇治療，紫杉醇注射液（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20053001）80 mg/m2，靜脈點(diǎn)滴3 h，d1、8、15?？ㄣK（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H2000180）的AUC為5，d2，每4周重復(fù)。應(yīng)用地塞米松（天津金耀集團(tuán)湖北天藥藥業(yè)股份有公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42020019）8 mg治療并連用3 d，紫杉醇治療用藥前30 min靜脈滴注西咪替?。▏?guó)藥集團(tuán)公司容生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20058427）和肌內(nèi)注射異丙嗪（遂成藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41021181）。

1.2.2 觀察組 觀察組采用卡鉑結(jié)合培美曲塞治療，靜脈點(diǎn)滴培美曲塞（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060671）500 mg/m2，d1，或靜脈滴注卡鉑，d1，每4周反復(fù)。應(yīng)用葉酸和維生素B12預(yù)處理，在服藥當(dāng)天或前后1 d內(nèi)給與地塞米松治療。兩組患者均化療后4個(gè)周期內(nèi)或至出現(xiàn)病情發(fā)展，并密切觀察化療期間患者有無(wú)出現(xiàn)異常反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 免疫功能指標(biāo) 對(duì)兩組免疫功能指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比，具體指標(biāo)包括CD4+、CD8+、IgA、IgG、IgM。

1.3.2 癥狀評(píng)分 對(duì)兩組癥狀評(píng)分進(jìn)行對(duì)比，具體癥狀包括疼痛、乏力、呼吸困難，每項(xiàng)評(píng)分均為10分，分?jǐn)?shù)越低，表示患者癥狀越輕。

1.3.3 治療前后CEA、CYFRA21-1、CA125指標(biāo) 在兩組患者治療前、后取患者晨起空腹靜脈血5 mL，經(jīng)離心機(jī)離心后取上清液，封存待檢。主要儀器設(shè)備為Roche Elecsys 010電化學(xué)傳感器及發(fā)光免疫學(xué)分析儀，主要檢驗(yàn)方式為化學(xué)發(fā)光免疫學(xué)分析法。對(duì)兩組患者血清癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段（CYFRA21-1）、糖類抗原125（CA125）指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比。

1.3.4 治療效果 對(duì)兩組臨床治療效果進(jìn)行對(duì)比，根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）。有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.5 生活質(zhì)量評(píng)分 使用WHOQOL-BREF量表（生活質(zhì)量表）對(duì)兩組生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，主要包括生理功能、心理功能、社會(huì)功能、環(huán)境功能，各項(xiàng)總分均為100分，評(píng)分越高，表示生存質(zhì)量越好。

1.3.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 對(duì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行對(duì)比，包括腹瀉、惡心嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)、皮疹、肝腎功能損傷。

2 結(jié)果

2.1 兩組免疫功能指標(biāo)對(duì)比 觀察組免疫功能指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組免疫功能指標(biāo)對(duì)比（）

2.2 兩組癥狀評(píng)分對(duì)比 觀察組癥狀評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組癥狀評(píng)分對(duì)比（分，）

2.3 兩組治療前后CEA、CYFRA21-1、CA125指標(biāo)對(duì)比 觀察組治療前CEA、CYFRA21-1、CA125指標(biāo)與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但治療后觀察組CEA、CYFRA21-1、CA125指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后CEA、CYFRA21-1、CA125指標(biāo)對(duì)比（）

2.4 兩組治療效果對(duì)比 觀察組的治療效果優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療效果對(duì)比[n（%）]

2.5 兩組生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)比 觀察組的生活質(zhì)量評(píng)分明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)比（分，）

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比[n（%）]

3 討論

世界范圍內(nèi)肺癌的病死率一直很高，我國(guó)2016年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肺癌分別為男性和女性人群惡性腫瘤發(fā)病率的第一和第二位。其中，肺鱗癌占肺癌的30%～40%；腺癌占肺癌的40%～55%[10]。全球肺癌的病死率極高，2018年全球統(tǒng)計(jì)資料表明，男性肺癌病死率占據(jù)惡性腫瘤的第1位，在婦女群體中，肺癌的病死率僅次于乳腺癌，排名第二[11]。我國(guó)2016年統(tǒng)計(jì)資料表明，肺癌的病死率在男子與女性人群惡性腫瘤中均居首位[12]。因此，需對(duì)肺癌患者采取有效治療方案。

CYFRA1-1為細(xì)胞角蛋白19的可溶性片斷，通常被認(rèn)為是一個(gè)可以用來(lái)檢測(cè)肺癌的腫瘤標(biāo)志物，尤其對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的檢測(cè)有著重要性[13]。如果患者肺內(nèi)有很清晰的環(huán)形陰影，以及新鮮血清CYFRA1-1濃度＞30 ng/mL，其患原發(fā)性支氣管肺癌的可能性很大。各類非小細(xì)胞肺癌陽(yáng)性發(fā)生率在70%～85%[14]。血清CYFRA1-1水平與癌癥的臨床分期呈正相關(guān)，也可作為術(shù)前和化療后追蹤肺癌早期復(fù)發(fā)的有效方法。血清CYFRA21-1濃度高提示疾病進(jìn)展和預(yù)后不良。治療成功的標(biāo)準(zhǔn)是血清CYFRA1-1水平快速降低，否則該疾病尚未完全消除。而血清中CYFRA1-1水平下降后又升高，即說(shuō)明疾病復(fù)發(fā)[15]。不過(guò)，CYFRA1-1陰性也無(wú)法完全消除出現(xiàn)肺癌的危險(xiǎn)性。CYFRA1-1對(duì)各類肺癌治療的影響分別是鱗癌＞腺癌＞大細(xì)胞癌＞小細(xì)胞癌。糖類抗原125（CA125）是一種含有5 797個(gè)堿基對(duì)的跨膜糖蛋白，由胎兒羊膜、腔上皮以及在腔上皮（胸膜、心包膜和腹膜的間皮細(xì)胞）和苗勒氏管（輸卵管、子宮內(nèi)膜和宮頸內(nèi)膜）的成年組織中表達(dá)，當(dāng)這些部位發(fā)生惡變或受到炎性刺激時(shí)，CA125的濃度會(huì)顯著提高[16]。上皮性卵巢癌患者的CA125水平會(huì)明顯升高，但同時(shí)CA125也會(huì)提示其他惡性腫瘤，如子宮內(nèi)膜癌、輸卵管癌、子宮頸癌、乳腺癌、淋巴癌、間皮細(xì)胞癌、肺癌、胃癌、肝癌等。正常情況下CA125＜35 U/mL[17]。因此，在肺癌患者治療前后對(duì)其CYFRA21-1、CA125指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，可評(píng)估其治療效果。本研究中患者采用卡鉑聯(lián)合培美曲塞治療。其中，卡鉑為第2代鉑屬抑制瘤藥物，是細(xì)胞循環(huán)的非特殊抑制瘤藥物。其主要是通過(guò)在靶細(xì)胞DNA中形成的鏈內(nèi)或鏈間交聯(lián)聚合物損傷DNA而控制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育[18]?？ㄣK在人體殘留時(shí)間較順鉑短，對(duì)腎功能毒害、神經(jīng)毒害、耳和胃腸道損害都較順鉑小，但對(duì)人體有骨髓抑制作用?？ㄣK與順鉑呈不完整交叉耐藥性，對(duì)既往用過(guò)順鉑的失效者，用卡鉑也能獲得一定效果。目前卡鉑主要用于小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、頭頸部鱗癌等的治療。小細(xì)胞肺癌單用本品緩解率為60%；與Vp-16、IFO合用治療的總緩解率為78%；卵巢上皮癌、頭頸部鱗癌單用緩解率分別為65%、29%[19]。培美曲塞是一類在分子結(jié)構(gòu)上具有核心的吡咯嘧啶基的抗葉酸藥物，透過(guò)擾亂細(xì)菌內(nèi)葉酸依賴性的常規(guī)新陳代謝途徑，從而阻止細(xì)菌繁殖，進(jìn)而控制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育。體外研究結(jié)果表明，培美曲塞可以控制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)化酶的活力，而上述酶都是生命制備葉酸所需要的蛋白質(zhì)，可以參加胸腺嘧啶核苷酸和黃嘌呤核苷酸的生命再合成進(jìn)程[20]。培美曲塞透過(guò)攜帶葉酸的受體和細(xì)胞膜上的葉酸受體運(yùn)輸體系而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。但如果培美曲塞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，它將在葉酰多谷氨酸合成化酶的影響下，轉(zhuǎn)變?yōu)槎喙劝彼岬男螒B(tài)。多谷氨酸存留在正常細(xì)胞中成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)化酶的控制劑。多谷氨酸化在腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)了時(shí)間-濃度的變化，但在正常細(xì)胞中含量相對(duì)較少。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細(xì)胞中的半衰期延長(zhǎng)，因此也就延長(zhǎng)了該藥在腫瘤細(xì)胞中的作用時(shí)間[21]。在以前的研究病例中，藥效學(xué)研究所用的指數(shù)為絕對(duì)值中性粒細(xì)胞數(shù)，而此時(shí)人們所接觸的主要是單藥培美曲塞，且尚未進(jìn)行過(guò)葉酸和維生素B12的補(bǔ)充處理。通過(guò)觀察絕對(duì)值中性粒細(xì)胞最小值，來(lái)確定了血液學(xué)中毒發(fā)生的嚴(yán)格程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了它和培美曲塞的全身給藥用量成負(fù)相關(guān)關(guān)系。研究中也表明，倘若患者基線檢測(cè)時(shí)胱硫醚或高半胱氨酸的含量較高，則其絕對(duì)中性粒細(xì)胞數(shù)減少的情況會(huì)更為嚴(yán)重。而葉酸和維生素B12則能夠減少胱硫醚或高半胱氨酸這二類底物的含量。經(jīng)培美曲塞多周期治療，并未見(jiàn)對(duì)中性粒細(xì)胞的累計(jì)危害作用[22]?？ㄣK與培美曲塞常用于肺癌患者化療，而患者采用此治療方案后CYFRA21-1、CA125指標(biāo)伴隨療效的提升而降低。在本研究中，通過(guò)對(duì)肺癌患者采用卡鉑聯(lián)合培美曲塞治療，觀察組免疫功能指標(biāo)，癥狀評(píng)分，CEA、CYFRA21-1、CA125指標(biāo)，治療效果，生活質(zhì)量評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生率均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說(shuō)明其能有效改善患者免疫功能，緩解其相關(guān)癥狀，調(diào)節(jié)其腫瘤標(biāo)志物水平，提升其治療效果，提高其生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)的出現(xiàn)。

綜上所述，對(duì)肺癌患者采用卡鉑聯(lián)合培美曲塞治療，其CEA、CYFRA21-1、CA125水平會(huì)隨著治療效果的提升而降低，且能提升患者免疫功能，減少不良反應(yīng)的出現(xiàn)。