周許陽，張媛

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北武漢 430022

卵巢癌是婦科病死率較高的惡性腫瘤，5 年生存率約49.1%。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)公布的數(shù)據(jù)，2020 年全球有新增病例約31 萬，死亡20 萬[1]。目前卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療包括手術(shù)細胞減滅、鉑類化療或新輔助化療、手術(shù)。但現(xiàn)階段卵巢癌治療仍不容樂觀，凸顯為耐藥常規(guī)化療的晚期或復(fù)發(fā)性疾病患者尋求新的治療方案的必要性。人表皮生長因子受體-2（human epidermal growthfactor receptor 2，HER2）基因被證實與乳腺癌發(fā)病密切相關(guān)。研究表明，HER2 基因在30%以上的人類腫瘤中存在擴增/過度表達（如乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌等）。HER2 是一種跨膜酪氨酸激酶蛋白，屬于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族成員之一。HER2 蛋白由胞外的配體結(jié)合區(qū)（extracellular domain，ECD）、單鏈跨膜區(qū)及胞內(nèi)的蛋白酪氨酸激酶區(qū)（intracellular domains，ICD）三部分組成，由于尚未發(fā)現(xiàn)能與其直接結(jié)合的配體，HER2 蛋白主要通過與家族中其他成員形成異二聚體，或通過ECD 蛋白水解切割而被激活[2]。HER2 蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要有Ras/Raf/MAPK 途徑、PI3K/Akt 途徑和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活STAT 途徑等。HER2 癌基因主要通過抑制凋亡來促進腫瘤細胞增殖及腫瘤血管和淋巴管生長，并提高腫瘤侵襲能力。HER2 狀態(tài)與卵巢癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)密切相關(guān)[3]，可能與HER2 調(diào)節(jié)卵巢癌干細胞相關(guān)[4]。因此本文將對HER2 與卵巢癌的相關(guān)性進行綜述。

1 HER2在卵巢癌中的表達及功能

卵巢癌中HER2 過表達率在不同研究中差異較大（16.9%～39.2%），HER2 檢測程序隨著時間的推移而發(fā)展，近年來陽性率趨于一致（11%～16%）[5]。HER2/neu 過表達/擴增的低發(fā)生率及卵巢癌中HER2/neu 腫瘤異質(zhì)性可限制HER2 靶向治療在復(fù)發(fā)性化療耐藥卵巢癌中的作用?，F(xiàn)階段主要通過免疫組化靶向ECD 蛋白評估HER2 表達，但HER2 胞外段ECD與HER2 基因擴增相關(guān)性較小，僅認(rèn)為與曲妥珠單抗反應(yīng)性相關(guān)[6]。42%的漿液性卵巢癌（ovarian serous cancer，OSC）患者為高HER2 ICD/低ECD 水平，但OSC 的HER2 ICD/ECD 狀態(tài)與臨床病理特征或生存率沒有顯著相關(guān)性。由此提示，表達低ECD/高ICD的OSC 可能受益于單獨針對ICD 的治療（如拉帕替尼或阿法替尼）或與ECD 定向藥物（如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗）聯(lián)合使用[7]。對卵巢癌樣本研究中觀察到的磷酸化HER2（phospho-HER2，p-HER2）陽性患病率為45%[8]。在一項針對曲妥珠單抗治療的卵巢癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)29.4%有p-HER2+，但是不伴有HER2 基因擴增，表明卵巢癌發(fā)展與HER2 過表達/擴增不絕對相關(guān)，同樣在HER2 低陽性乳腺癌患者的病理完全緩解率和生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義[9]。體外在沒有HER2 基因擴增的情況下HER2 能驅(qū)動腔內(nèi)乳腺癌干細胞促進腫瘤發(fā)生發(fā)展[10]，因此低表達HER2 腫瘤的靶向治療值得探討。

研究證明，HER2 促進腫瘤細胞對紫杉烷化療抵抗，靶向HER2 可增強化學(xué)敏感性。此外，其他ErbB 信號通路促進上皮性卵巢癌（epithelial ovarian carcinoma，EOC）化療耐藥。EGFR 通過誘導(dǎo)B 淋巴細胞瘤基因-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）驅(qū)動對順鉑耐藥[11]，HER3 的活化已被證明可通過激活A(yù)kt途徑驅(qū)動EOC 細胞中的化療耐藥[12]。

2 HER2靶向藥物在卵巢癌中的研究

2.1 單藥治療

2.1.1 單克隆抗體 現(xiàn)階段主要的HER2 靶向藥物是曲妥珠單抗和帕妥珠單抗，靶向不同HER2 胞外域位點，但在卵巢癌相關(guān)臨床研究中顯示，兩種藥物單藥治療顯示低反應(yīng)性[13]。

曲妥珠單抗（Trastuzumab）治療作用依賴于HER2 表達程度。曲妥珠單抗在HER2 2+和3+卵巢癌患者中產(chǎn)生7.3%的反應(yīng)率，39%的患者表現(xiàn)出疾病長期穩(wěn)定，曲妥珠單抗在HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌中單藥治療時顯示出較高反應(yīng)率（15%～25%）[14]。同樣在體外研究中曲妥珠單抗抑制SKBR3 細胞增殖，但對SKOV3 細胞沒有顯著影響，可能是由于SKOV3是一種PTEN 低表達的細胞系，且缺乏GTP 結(jié)合蛋白（GTP-binding protein，Di-Ras3 別稱ARHI）[15]，因此SKOV3 較少依賴HER2 進行增殖和存活，同樣在二聚體親和體分子比單體ZHER2:342更好抑制SKBR3 細胞生長，但對SKOV3 未見明顯抑制作用[16]。曲妥珠單抗耐藥SKOV3 細胞中發(fā)現(xiàn)在不伴有基因突變情況下結(jié)合位點增加3 倍或更大而結(jié)合能力下降，表明曲妥珠單抗可能導(dǎo)致ECD 結(jié)合表位改變[17]。另一項研究中顯示，曲妥珠單抗耐藥SKOV3細胞膜表達的HER2 降低，而HER3 水平更高[18]。曲妥珠單抗的效果還與給藥時間相關(guān)[10]。當(dāng)在腫瘤可觸及時給予曲妥珠單抗治療（晚期治療），僅抑制HER2 擴增及腫瘤生長[10]，表明應(yīng)在早期給藥曲妥珠單抗，而卵巢癌常在晚期才被確診，因此良好的早期診斷對HER2 靶向治療同樣重要。

帕妥珠單抗（Pertuzumab）作用機制是抑制HER2 的二聚化[19]，在一項鉑耐藥卵巢癌患者的Ⅱ期研究中，4.3%的患者經(jīng)帕妥珠單抗單藥治療得以緩解，另6.8%的患者疾病穩(wěn)定期持續(xù)至少6 個月。此外還觀察到2 例p-HER2 陽性患者有較長的無進展生存期（20.9 周）[20]，帕妥珠單抗已被證明在HER2 陰性和陽性卵巢癌異種移植模型中有效。

2.1.2 抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody drug conjugate，ADC）由于靶向藥物對腫瘤細胞殺傷作用較弱，抗腫瘤藥物針對性不夠而導(dǎo)致?lián)p傷正常組織和細胞，限制其臨床應(yīng)用，當(dāng)化療藥物與抗體偶聯(lián)時在癌癥治療中產(chǎn)生更好的治療效果和更低的毒性。臨床試驗結(jié)果表明，抗體-藥物偶聯(lián)物，包括曲妥珠單抗-deruxtecan（T-DXd）[21]和曲妥珠單抗-雙卡霉素（SYD985）[22]可能同時作用于HER2 陽性乳腺癌和HER2/低表達水平的腫瘤中[23]。

曲妥珠單抗-emtansine（T-DM1）已獲準(zhǔn)用于治療HER2 陽性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌[24]。有研究顯示，T-DM1 在3 例卵巢癌患者中觀察到病情無進展超過6 個月[25]。還有伊達比星-ZHER2親和體偶聯(lián)物保留伊達比星對SKOV3 較好的殺傷作用，同時具有高效和特異性[26]。SYD985 在沒有外周血淋巴細胞時較T-DM1 具有更高的細胞毒性作用，且對HER2 低表達細胞有一定殺傷作用[27]。Alavizadeh 等[28]證實含有脂質(zhì)體的HER2親和體-順鉑可改善HER2過表達腫瘤模型中順鉑的治療活性。曲妥珠單抗修飾的多功能聚合物粒體表柔比星在HER2 陽性SKOV3 細胞中可誘導(dǎo)更好的靶向性、細胞毒性和穿透性。

2.1.3 小分子抑制劑 小分子抑制劑較單抗靶向性低，但對低ECD 腫瘤細胞效果較好。單靶點ErbB藥物在化療耐藥ECO 患者中顯示出極低反應(yīng)[29]，可能是其他ErbB 受體的代償激活下游通路，當(dāng)對單靶點ErbB 藥物產(chǎn)生耐藥性時靶向所有ErbB 受體是有效的治療策略。如曲妥珠單抗治療后出現(xiàn)腫瘤進展的乳腺癌患者被證明對拉帕替尼有反應(yīng)[30]，拉帕替尼是一種可逆的小分子抑制劑，具有HER2 和EGFR酪氨酸激酶抑制作用[31]。阿法替尼[32]和奈拉替尼[33]是不可逆的HER 受體酪氨酸激酶抑制劑，這幾種小分子抑制劑均可抑制卵巢癌細胞增殖與遷移，甚至可提高卵巢癌紫杉醇耐藥細胞的化療反應(yīng)性[34]。

2.2 聯(lián)合治療

2.2.1 不同HER2 靶向治療聯(lián)用 相較于HER2 靶向單藥治療，聯(lián)合用藥具有更好的反應(yīng)。帕妥珠單抗和曲妥珠單抗與不同的HER2 表位結(jié)合并具有互補的作用機制[35]，因此兩種藥物聯(lián)合給藥時，可提供更全面的HER2 信號傳導(dǎo)阻斷，且比HER2 陽性腫瘤模型中單獨使用任一藥物具有更大的抗腫瘤活性[36]。曲妥珠單抗-帕妥珠單抗在卵巢癌臨床前研究中發(fā)現(xiàn)較單藥治療更好抑制HER2 高表達和低表達卵巢癌細胞生長，可能是帕妥珠單抗能更好地與HER2 低表達腫瘤結(jié)合。Thouvenin 等[37]報道在1 例ErbB 擴增的Ⅳ期高級別OSC 患者化療耐藥后，接受曲妥珠單抗-帕妥珠單抗的聯(lián)合治療（未聯(lián)用化療），36 個月后仍可見轉(zhuǎn)移灶縮小，表明HER2 靶向治療聯(lián)用具有非HER2 介導(dǎo)的作用機制。

2.2.2 HER2 靶向治療與化療 以往HER2 陽性乳腺癌[38]和HER2 陽性晚期胃癌研究發(fā)現(xiàn)，化療中加入曲妥珠單抗或納拉替尼[39]具有更好的治療效果。在順鉑治療的卵巢癌細胞系及卡鉑-紫杉烷聯(lián)合治療的乳腺癌細胞系中使用抗HER2 單克隆抗體，證明具有協(xié)同細胞毒性[40]。曲妥珠單抗+多西他賽被批準(zhǔn)為HER2 陽性乳腺癌一線治療方案，且加用帕妥珠單抗進行一線治療后具有長期生存獲益。在卵巢癌細胞系體外研究中發(fā)現(xiàn)，HER2 高表達細胞對紫杉醇的敏感性增加，可能與HER2 陽性細胞分裂迅速有關(guān)。HER2 過度表達/擴增的卵巢癌患者對鉑類化療反應(yīng)良好，但仍會復(fù)發(fā)并出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[41]。帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的聯(lián)用在卵巢癌動物模型中可增強雌激素受體α 陽性卵巢癌對內(nèi)分泌治療和化療敏感[42]。帕妥珠單抗與吉西他濱聯(lián)用在晚期鉑耐藥上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的患者中具有更好的客觀反應(yīng)率（13.8%）和略長的無進展生存期[43]，因此HER2 靶向治療與化療聯(lián)用是可行的。

2.2.3 HER2 靶向治療與免疫治療 多項研究表明，曲妥珠單抗作用依賴于免疫細胞，曲妥珠單抗通過抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用抑制HER2 低表達腫瘤[44]，并改變腫瘤微環(huán)境中免疫細胞浸潤增加及提高免疫細胞活性，但可部分通過誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中干擾素γ 上調(diào)腫瘤細胞中的細胞程序性死亡配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）表達導(dǎo)致免疫抑制。在多項研究中HER2 靶向治療能夠提高腫瘤細胞PD-L1 表達，PD-1/PD-L1 抑制與HER2靶向治療聯(lián)用已取得一定效果[45]。

綜上，卵巢癌高復(fù)發(fā)和耐藥性是亟待解決的問題，近年來新型治療藥物用于治療復(fù)發(fā)性乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突變?nèi)〉靡欢ǖ倪M展，但現(xiàn)行療法對患者生存期延長不到1 年[46]，迫切需要發(fā)掘新的治療策略。

HER2 在上皮性卵巢癌中的表達率高達1.8%～35%，似乎與較差預(yù)后及順鉑耐藥有關(guān)，而對卡鉑、紫杉醇、多柔比星、吉西他濱和厄洛替尼的耐藥性沒有顯著關(guān)聯(lián)[12]。HER2 靶向單藥治療效果并不令人滿意，曲妥珠單抗聯(lián)合化療在低至中度HER2 蛋白水平或基因拷貝數(shù)腫瘤患者中增強化療敏感性，這與之前研究結(jié)果是相矛盾的，考慮可能是腫瘤異質(zhì)性或曲妥珠單抗的其他作用機制所致[47]。

總之，HER2 突變、下游通路激活及細胞周期調(diào)控因子等均可能導(dǎo)致HER2 靶向治療失效。通過對現(xiàn)階段HER2 靶向治療在卵巢癌中的研究現(xiàn)狀進行分析，探索其在卵巢癌中耐藥機制，從而發(fā)掘可行的卵巢癌治療方法。