王 驍 范煥芳 李德輝 郭旭瑾 陳 芳 聶晶晶 武海娜

（1.河北省中醫(yī)院，河北石家莊050011；2.西雙版納傣族自治州人民醫(yī)院，云南西雙版納666100）

山慈菇，系蘭科植物杜鵑蘭、獨蒜蘭或云南獨蒜蘭的干燥假鱗莖，其味甘、微辛，性涼，歸肝、脾經(jīng)，具有清熱解毒、消癰散結之功效，可治療瘰疬痰核、癥瘕痞塊等[1]。部分地區(qū)將老鴨瓣和麗江山慈菇的鱗莖亦做山慈菇用，又稱光慈菇，屬“偽品”，功效與正品山慈菇相似，均具有抗腫瘤作用。在國醫(yī)大師周仲瑛抗腫瘤醫(yī)案中，使用頻率最高的中藥便是山慈菇，接近77.29%[2]。研究表明，山慈菇正品中分離得到的化學成分主要包括菲類、二氫菲類、聯(lián)芐類、苷類、萜類、蒽醌類、黃酮類、甾體類等，從山慈菇“偽品”中分離得到的化學成分主要包括秋水仙堿、多糖、黃酮、淀粉等[3]。隨著近年來中藥藥理學的發(fā)展，山慈菇在多種腫瘤治療中的藥理機制逐漸被挖掘出來，其抗腫瘤作用主要集中在細胞毒作用、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞侵襲和轉移等方面，與西醫(yī)常規(guī)抗腫瘤藥物合用，可起到事半功倍之效。本文檢索了國內外大型數(shù)據(jù)庫中收錄的有關文獻，就山慈菇的抗腫瘤有效成分、機制進行綜述，以期為山慈菇的臨床應用及基礎研究提供參考。

1 細胞毒作用

細胞毒類抗腫瘤藥物是指可直接殺傷或抑制腫瘤細胞增殖和生長的藥物[4]。諸多研究表明，菲類化合物在山慈菇細胞毒作用中扮演著重要角色。菲類化合物大致可分為單菲、雙菲和三菲三大類，其中雙菲類化合物具有細胞毒性、抗炎、解痙、抗血小板聚集等多種作用[5]。

LIU L等[6]從山慈菇塊莖的乙醇提取物中分離得到11種菲類化合物，體外實驗發(fā)現(xiàn)這些化合物對結腸癌細胞（HCT-116）、宮頸癌細胞（Hela）及乳腺癌細胞（MCF-7和MDA-MB-231）均有一定細胞毒作用，可抑制腫瘤細胞生長。LIU X Q等[7]亦報道，從山慈菇塊莖中分離得到的2種聯(lián)菲糖苷化合物具有細胞毒作用。另有研究表明，山慈菇塊莖乙醇提取物cirrhopetalanthrin（Ⅰ）對人類卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胃癌等多種腫瘤細胞有中等強度的細胞毒作用[8]。

2 誘導腫瘤細胞凋亡

細胞凋亡是指機體細胞在發(fā)育過程中或在某些因素作用下，通過細胞內基因及其產(chǎn)物的調控而發(fā)生的一種程序性細胞死亡，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[9]。細胞凋亡異常可引起多種疾病，獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）、移植排斥反應、老年性癡呆等均與細胞的過度凋亡有關，而自身免疫性疾病、腫瘤等則與細胞的過少凋亡有關[10]。如誘導凋亡的基因（如p53）失活、突變而抑制凋亡，則導致細胞異常增殖進而引發(fā)腫瘤。

王洋等[11]研究發(fā)現(xiàn)，山慈菇提取物可促進人結直腸癌SW480細胞凋亡，有效遏制腫瘤生長，其作用機制與抑制星形細胞上調基因-1（astrocyte elevated gene-1，AEG-1），上調凋亡蛋白B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白表達及促凋亡蛋白Bcl-2-associated X（Bax）表達有關。研究證實，山慈菇醇提取物對人三陰性乳腺癌MDA-MB-231細胞具有明顯的誘導凋亡作用，其作用機制與增加Bax蛋白表達、減少Bcl-2蛋白表達，以及上調半胱氨酸蛋白酶（caspase）-3蛋白的表達有關[12-13]。另有研究報道，山慈菇提取液還可通過調節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號通路，誘導乳腺癌MDA-MB-231細胞的凋亡[14]。于治凡等[15]研究發(fā)現(xiàn)，10 mg/mL、20 mg/mL山慈菇水提取液可通過下調Bcl-2蛋白表達，誘導甲狀腺癌SW579細胞凋亡。此外，山慈菇水提取物還可通過增強微小RNA-329（miR-329）的表達，促進肝癌細胞Huh7 的凋亡[16]。

3 抑制腫瘤細胞侵襲和遷移

腫瘤細胞的侵襲和遷移是指惡性腫瘤細胞穿透基底膜，通過細胞遷移進入血液或淋巴系統(tǒng)，進而到達遠端并惡性增殖的過程，是惡性腫瘤的特征之一[17]。單個細胞或細胞團均可出現(xiàn)侵襲和轉移現(xiàn)象，該現(xiàn)象常導致腫瘤難以根治，嚴重威脅腫瘤患者生命。

研究表明，山慈菇水提取物可通過調節(jié)AEG-1的表達，下調AEG-1相關蛋白表達，從而抑制人結直腸癌SW480細胞的侵襲和遷移，其抑制強度與山慈菇水提取物濃度呈正相關[18]。陳思等[19]研究發(fā)現(xiàn)，山慈菇含藥血清不僅能通過促凋亡作用抑制人乳腺癌SK-BR-3細胞增殖，還可抑制該細胞遷移，但機制尚未明確。郭淳等[20]研究發(fā)現(xiàn)，200 g/L的山慈菇水煎劑雖對人乳腺癌T-47D細胞增殖無抑制作用，但可抑制該細胞遷移；當山慈菇水煎劑的濃度達到300 g/L時，人乳腺癌T-47D細胞的增殖、遷移均受到明顯抑制。

4 調節(jié)機體免疫功能

免疫療法是近年腫瘤治療領域發(fā)展起來的一種新的治療方法。免疫療法主要作用于免疫系統(tǒng)，通過增強或重建機體的免疫功能，加強腫瘤免疫防御功能，減少腫瘤細胞免疫逃逸現(xiàn)象等，從而達到抑制腫瘤細胞的目的[21]。中國臨床腫瘤學會（CSCO）發(fā)布的《常見惡性腫瘤診療指南2020》[22]中，免疫療法已出現(xiàn)在非小細胞肺癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤、尿路上皮癌等多種腫瘤的治療推薦中，已成為治療多種腫瘤的重要治療方法。

張楠等[23]研究發(fā)現(xiàn)，山慈菇酯提物可有效提高腫瘤組織中白細胞介素（IL）-2、IL-10含量，發(fā)揮免疫調節(jié)作用，抑制4T1乳腺腫瘤細胞的增殖。唐純明等[24]亦發(fā)現(xiàn)，山慈菇水煎液可降低SMMC-7721腫瘤細胞中腫瘤壞死因子（TNF）-α含量，減少IL-6、IL-1β的分泌和表達，從而調節(jié)腫瘤微環(huán)境，抑制腫瘤細胞增殖。姜爽等[25]研究證實，山慈菇多糖可通過提高腫瘤模型小鼠CD4+、CD8+T淋巴細胞濃度，提高機體免疫力，進而發(fā)揮抗腫瘤作用。

5 抑制腫瘤組織血管生成

腫瘤血管生成在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，異常的血管生成是腫瘤組織的重要特征之一，抗腫瘤血管生成是當下腫瘤治療領域中的重要手段[26]。

研究發(fā)現(xiàn)，山慈菇提取物對人臍靜脈細胞株（HUVEC）的增殖和雞胚絨毛尿囊膜血管新生均具有明顯的抑制作用[27]。李雪蓮等[28]研究發(fā)現(xiàn)，山慈菇提取物可顯著降低人乳腺癌細胞中缺氧誘導因子（HIF）1α、血管內皮生長因子（VEGF）A和VEGFR-2水平，從而抑制血管形成，實現(xiàn)對乳腺癌的抑制作用。另有研究表明，山慈菇水提取液可顯著降低乳腺癌組織中VEGF的表達，抑制腫瘤組織血管生成，達到抗腫瘤目的[29]。

6 結語

通過整理山慈菇抗腫瘤作用機制的相關文獻發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)研究停留于山慈菇提取物抗腫瘤的層面，而提取物中具體成分、具體途徑抑制腫瘤細胞的機制不清，是導致新藥研發(fā)滯后的重要原因。未來可通過從山慈菇中提取出抗腫瘤效果強、副作用小的有效成分，挖掘其具體抗腫瘤機制，類似從紅豆杉中發(fā)現(xiàn)紫杉醇，開發(fā)出抗腫瘤特效藥物，為臨床治療腫瘤提供新思路新方法。