蘇 麗， 徐京杭， 劉耀敏， 張國(guó)民， 郭昱廷， 王貴強(qiáng)

1 北京大學(xué)第一醫(yī)院 感染疾病科， 北京 100034； 2 承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 感染疾病科， 河北 承德 067000； 3 臨汾市第三人民醫(yī)院 肝病一科， 山西 臨汾 041000

HBV感染目前已成為全球性公共健康危害，我國(guó)是世界上HBV感染人數(shù)最多的國(guó)家[1]。但我國(guó)乙型肝炎的診斷和治療覆蓋率仍較低[2]，這導(dǎo)致大量慢性乙型肝炎(CHB)患者進(jìn)展為肝硬化、肝癌。如何最大程度抑制HBV復(fù)制，減少肝硬化、肝癌的發(fā)生成為目前亟待解決的問題。我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[3]指出，存在肝硬化的客觀依據(jù)，不論ALT和HBeAg狀態(tài)，只要可檢測(cè)到HBV DNA，均應(yīng)進(jìn)行積極的抗病毒治療。對(duì)于失代償期肝硬化者，只要HBsAg陽(yáng)性，即建議抗病毒治療，而尚未對(duì)HBV DNA陰性乙型肝炎肝硬化代償期患者有抗病毒建議。2022年《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》[4]擴(kuò)大了HBV陽(yáng)性CHB患者抗病毒的適應(yīng)證，但亦未對(duì)HBV DNA陰性的乙型肝炎肝硬化代償期患者提出抗病毒治療建議。對(duì)于這部分人群，缺乏抗HBV的病因?qū)W治療很可能成為肝硬化進(jìn)展的重要因素之一，也成為進(jìn)展為失代償期肝硬化、肝癌的重要危險(xiǎn)因素。

1 HBV DNA檢測(cè)的局限性

HBV DNA定量是評(píng)估HBV感染者病毒復(fù)制水平的重要指標(biāo)。CHB患者在抗病毒治療過(guò)程中，持續(xù)性的病毒學(xué)應(yīng)答(maintained virological response，MVR)可顯著控制HBV相關(guān)肝臟疾病進(jìn)展(HR=0.09，95%CI：0.038～0.221，P=0.000 1)，降低肝細(xì)胞癌(HCC)風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.03，95%CI：0.009～0.113，P<0.000 1)[5]。在肝硬化患者中低病毒血癥患者的HCC風(fēng)險(xiǎn)顯著高于MVR患者(5年HCC發(fā)病率分別為23.4%和10.3%，調(diào)整后的HR=2.20，95%CI：1.34～3.60，P=0.002)[6]。目前認(rèn)為HBV DNA檢測(cè)不到即為陰性，然而HBV DNA檢測(cè)采用實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)技術(shù)，檢測(cè)下限值因不同的檢測(cè)儀器及不同的生產(chǎn)廠商試劑而異。國(guó)內(nèi)HBV DNA定量檢測(cè)下限多為500 IU/mL，我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》未明確提出HBV DNA定量檢測(cè)下限問題，而國(guó)外多項(xiàng)CHB防治指南[7-10]均推薦采用10～15 IU/mL為HBV DNA的檢測(cè)下限。張小曼等[11]對(duì)427例HBV DNA<500 IU/mL的患者進(jìn)行高敏HBV DNA(檢測(cè)下限<20 IU/mL)檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)結(jié)果為陽(yáng)性的患者高達(dá)40.98%。盧建華等[12]對(duì)49例CHB患者141份血標(biāo)本采用普通PCR檢測(cè)結(jié)果為陰性(<500 IU/mL)的標(biāo)本采用高敏PCR試劑(檢測(cè)下限<10 IU/mL)進(jìn)行復(fù)查，發(fā)現(xiàn)63.8%的患者結(jié)果為陽(yáng)性，其中甚至有13.5%的患者HBV DNA定量>500 IU/mL。這提示我國(guó)有相當(dāng)一部分患者被誤判為HBV DNA陰性，由此引起的肝損傷、肝硬化進(jìn)展及肝癌的風(fēng)險(xiǎn)也常被忽略。國(guó)際上對(duì)于高靈敏HBV DNA檢測(cè)下限通常采用最低為10 IU/mL，而在0～10 IU/mL，仍可能存在極低量的病毒復(fù)制，但因?yàn)闄z測(cè)技術(shù)的局限性，尚無(wú)法檢測(cè)出該范圍的HBV DNA定量指標(biāo)，故即使應(yīng)用高靈敏HBV DNA檢測(cè)方法仍無(wú)法完全確定HBV DNA真實(shí)水平為陰性。2019年《非一線核苷(酸)類似物經(jīng)治慢性乙型肝炎患者治療策略調(diào)整專家共識(shí)》[13]指出，CHB患者抗病毒治療的主要目的是持續(xù)抑制 HBV DNA水平，越低越好，最大限度的減少纖維化進(jìn)展、肝硬化及肝癌風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)階段，臨床通過(guò)檢測(cè)血清HBV DNA水平來(lái)評(píng)估HBV 復(fù)制的情況，然而血清HBV DNA定量就真的能完全反應(yīng)肝組織學(xué)HBV的真實(shí)情況嗎？有研究[14]證實(shí)，血清中檢測(cè)HBV DNA陰性時(shí)，所有患者肝組織均可檢測(cè)到HBV，且HBeAg陰性的患者肝內(nèi)HBV DNA水平與血清HBsAg定量之間呈顯著正相關(guān)(r=0.52，P=0.006)。這提示血清HBV DNA定量不能完全反應(yīng)組織學(xué)病毒復(fù)制水平，HBsAg水平對(duì)組織學(xué)病毒可能更具有預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 HBV陰性CHB患者病毒再激活風(fēng)險(xiǎn)

乙型肝炎肝硬化患者病因?yàn)镠BV感染，HBV在肝細(xì)胞內(nèi)已經(jīng)引起機(jī)體發(fā)生相應(yīng)的免疫反應(yīng)，造成肝損傷、肝硬化，患者已不再屬于乙型肝炎免疫耐受期，雖血液中HBV DNA陰性，然肝組織中存在共價(jià)閉合環(huán)狀 DNA (cccDNA)，cccDNA可導(dǎo)致慢性HBV再激活(HBV reactivation，HBVr)[15-18]，同時(shí)表達(dá)病毒抗原，激活免疫導(dǎo)致肝損傷。多項(xiàng)研究[19-20]表明，肝硬化、HBsAg陽(yáng)性為HBVr的危險(xiǎn)因素，這提示HBsAg陽(yáng)性的肝硬化患者HBVr風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。這類患者肝功能雖為代償期，但存在肝細(xì)胞過(guò)度負(fù)荷，當(dāng)受到疲勞、酒精、藥物及其他加重肝臟負(fù)擔(dān)情況影響時(shí)，HBV隨時(shí)面臨再激活可能，如果HBV再激活沒有得到及時(shí)識(shí)別和治療，可導(dǎo)致HBV再激活相關(guān)的肝衰竭和乙型肝炎相關(guān)病死率的風(fēng)險(xiǎn)增加[21]。一項(xiàng)高質(zhì)量低異質(zhì)性的CHB患者遠(yuǎn)期結(jié)局薈萃分析[22]納入了188 316例CHB患者，隨訪時(shí)間為1486 091人年，發(fā)現(xiàn)HBsAg血清清除與長(zhǎng)期不良臨床事件(肝癌、失代償肝硬化、肝移植和/或死亡)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低密切相關(guān)(RR=0.31，P<0.001)。故對(duì)于HBV DNA陰性的乙型肝炎肝硬化代償期患者抗病毒治療，不僅可以減少HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)如進(jìn)一步降低HBsAg水平，甚至清除HBsAg，將可進(jìn)一步改善患者的遠(yuǎn)期結(jié)局(肝癌、失代償肝硬化、肝移植和/或死亡)，尤其對(duì)于不能規(guī)律復(fù)診病毒被激活而不自知的患者受益更大。

3 DNA陰性的乙型肝炎肝硬化代償期人群病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)

既往研究[6,23-24]表明HBV DNA是慢性HBV感染者疾病進(jìn)展的主要驅(qū)動(dòng)因素。特別是血清HBV DNA水平≥2000 IU/mL的患者患HCC的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[23]。然而，有關(guān)縱向研究[23,25]的數(shù)據(jù)表明，對(duì)于病毒載量低于2000 IU/mL的患者HCC的年發(fā)生率仍為0.06%，對(duì)于乙型肝炎人口眾多的我國(guó)，這個(gè)發(fā)生率仍不容小覷。一項(xiàng)2688例初治患者的大型隊(duì)列研究[26]顯示，在低病毒載量(<2000 IU/mL)的HBeAg陰性患者中，多變量分析顯示，HBsAg水平≥1000 IU/mL與<1000 IU/mL患者的HCC校正HR為13.7(95%CI: 4.8～39.3)，而HBV DNA水平不是決定HCC的風(fēng)險(xiǎn)因素，這提示患者HBV DNA即使陰性，HBsAg陽(yáng)性的患者仍有明確進(jìn)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)，且HBsAg水平越高，其發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之增加。我國(guó)一項(xiàng)對(duì)481例低病毒載量HBV相關(guān)肝硬化患者進(jìn)行的臨床特征分析[27]中顯示，HBV DNA陰性患者(HBV DNA<100 IU/mL)占多數(shù)(陰性70.89% vs 陽(yáng)性29.11%)，為341例，其并發(fā)癥(脾功能亢進(jìn)、食管胃底靜脈曲張、食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病、肝癌)發(fā)生率高達(dá)82.7%(HBV陽(yáng)性者為73.6%)，研究中甚至有95例患者HBsAg呈陰性，其并發(fā)癥的發(fā)生率較HBsAg陽(yáng)性患者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(陰性85.3% vs 陽(yáng)性78.8%)。這提示對(duì)于低病毒載量患者來(lái)說(shuō)，HBV DNA水平并不能完全反應(yīng)HBV相關(guān)肝硬化患者的病情嚴(yán)重程度并作為抗病毒治療的主要依據(jù)，HBV DNA陰性，甚至HBsAg陰性，肝硬化仍可能繼續(xù)進(jìn)展，甚至失代償或發(fā)生肝癌。

4 HBV陰性CHB患者抗病毒療效

一些學(xué)者擔(dān)心，患者血液中HBV DNA陰性，抗病毒是否能取得預(yù)期的效果。目前已有多項(xiàng)研究[28-31]表明，HBV DNA陰性CHB患者繼續(xù)口服抗病毒治療，會(huì)出現(xiàn)HBsAg定量下降，cccDNA水平的降低，進(jìn)而減少肝硬化進(jìn)展及HCC風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于血清HBV DNA陰性患者抗病毒治療可減少再激活因素所致肝損傷風(fēng)險(xiǎn)(治療組27.8% vs 對(duì)照組3.0%，P<0.001)[32]。亦有學(xué)者[33-34]對(duì)HBV DNA陰性(<20 IU/mL)HBsAg水平較低的CHB患者進(jìn)行干擾素治療，結(jié)果顯示高達(dá)83.3%～92.9%的患者均得到了HBsAg的清除，較對(duì)照組0～7.7%的HBsAg轉(zhuǎn)陰率明顯增高(P<0.05)。個(gè)別HBV DNA陰性的乙型肝炎肝硬化代償期患者使用聚乙二醇干擾素α-2b治療實(shí)現(xiàn)了纖維化逆轉(zhuǎn)，HBsAg轉(zhuǎn)陰的效果[35]。這說(shuō)明對(duì)于HBV DNA陰性的患者進(jìn)行抗病毒治療，不僅可以減少病毒再激活，同時(shí)亦減少了乙型肝炎相關(guān)肝病進(jìn)展，部分優(yōu)勢(shì)人群甚至可以清除HBsAg，獲得臨床治愈。

5 抗病毒治療經(jīng)濟(jì)效益分析

全球每年有超過(guò)88萬(wàn)人死于HBV感染相關(guān)疾病，其中肝硬化占30%，HCC占45%[1,36]。在不進(jìn)行治療的情況下，每年有2%～5%的肝硬化患者發(fā)展為肝癌[37]。2016年世界衛(wèi)生組織(WHO)啟動(dòng)的全球消除乙型肝炎規(guī)劃[38]明確提出，到2030年，將肝炎相關(guān)病死率降低65%[39]。我國(guó)由HBV感染所致的肝硬化及HCC者分別高達(dá)77%和84%[3]，要達(dá)到相關(guān)規(guī)劃要求任重而道遠(yuǎn)。眾所周知，乙型肝炎疾病發(fā)展程度越晚，對(duì)患者及其家屬造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也越重[40-42]。據(jù)浙江省乙型肝炎相關(guān)疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析，失代償期肝硬化和原發(fā)性肝癌患者平均每人每年經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)分別高達(dá)4.28萬(wàn)元和4.35萬(wàn)元，較代償期肝硬化患者人年經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)2.37萬(wàn)元明顯增多[42]。隨著我國(guó)抗病毒藥物醫(yī)保報(bào)銷政策及乙型肝炎抗病毒藥品帶量采購(gòu)政策的實(shí)施，抗病毒藥物價(jià)格大幅度下降，明顯減少了患者的個(gè)人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[43]，抗病毒治療本身已不是乙型肝炎相關(guān)疾病患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的影響因素，同時(shí)抗病毒口服藥物，如恩替卡韋、替諾福韋具有強(qiáng)效低耐藥的特點(diǎn)，且可有效降低HBsAg水平，持續(xù)抑制HBV DNA復(fù)制，不僅減少肝硬化進(jìn)展，降低肝癌風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還進(jìn)一步減輕了患者家庭乃至整個(gè)社會(huì)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

6 小結(jié)

綜上，HBV DNA定量結(jié)果不應(yīng)作為乙型肝炎肝硬化代償期患者抗病毒的限制條件，疾病處于肝硬化階段，雖為代償期，但隨著病情的進(jìn)展，患者逐漸發(fā)展為失代償期、甚至出現(xiàn)肝癌，給患者及家庭帶來(lái)巨大的痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。要采取有效措施對(duì)肝硬化代償期患者早期干預(yù)，早期病因治療，減少肝硬化進(jìn)展及肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。因此筆者建議HBsAg陽(yáng)性的乙型肝炎肝硬化代償期患者有條件均行HBV DNA高精度檢測(cè)，更確切了解病毒情況；同時(shí)應(yīng)追求更高臨床治愈的目標(biāo)，清除乙型肝炎HBsAg，即使HBV DNA定量陰性，仍需要抗病毒治療?；颊咭讶怀霈F(xiàn)乙型肝炎肝硬化，抗病毒刻不容緩，只有爭(zhēng)取最大限度的病因治療，才能改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后，減輕家庭及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：蘇麗負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)相關(guān)話題研究，實(shí)施研究，起草文章；王貴強(qiáng)、徐京杭對(duì)論文研究提出相關(guān)建設(shè)性意見及對(duì)知識(shí)性內(nèi)容批評(píng)性審閱；劉耀敏、張國(guó)民、郭昱廷對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容批評(píng)性審閱。