曾祥鵬,曾靜慧,王 蓉,王 雯

曾祥鵬,曾靜慧,王蓉,王雯,中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院消化內(nèi)科 福建省福州市 350001

0 引言

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)是一種持續(xù)、進(jìn)展性的胰腺炎癥性疾病,常導(dǎo)致胰腺實(shí)質(zhì)的破壞、炎癥細(xì)胞浸潤、胰腺纖維化和鈣化,引起胰腺外分泌和/或內(nèi)分泌功能障礙,其中營養(yǎng)不良是其較為常見的臨床表現(xiàn),主要是由胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency,PEI)引起[1],也可能與胰腺內(nèi)分泌功能不全、慢性腹痛、飲酒、胃排空延遲和代謝活動增加等有關(guān),其臨床表現(xiàn)多樣,除了可引起腹痛、腹脹、體重減輕等,嚴(yán)重患者也可特征性地出現(xiàn)脂肪瀉,此時糞便呈泡沫狀、有惡臭味且浮于水面上.營養(yǎng)不良如果不及時治療干預(yù),可導(dǎo)致循環(huán)中微量營養(yǎng)素、脂溶性維生素和脂蛋白水平較低,增加營養(yǎng)不良相關(guān)并發(fā)癥和心血管事件風(fēng)險.現(xiàn)將CP患者營養(yǎng)不良的發(fā)病原因及營養(yǎng)不良的評估、診治等方面綜述如下.

1 CP患者營養(yǎng)不良的發(fā)病原因

CP患者營養(yǎng)不良常有幾個原因相互重疊.因此結(jié)合疾病及病人因素,我們可以將其分成二大類,即胰腺本身功能障礙以及生活習(xí)慣改變的影響.

1.1 胰腺本身功能障礙 CP是一種炎癥性疾病,可導(dǎo)致胰腺實(shí)質(zhì)發(fā)生不可逆的結(jié)構(gòu)改變及損傷,胰腺實(shí)質(zhì)的損傷會減少腺泡細(xì)胞分泌的胰酶和胰管分泌的碳酸氫鹽[2],最終導(dǎo)致胰腺外分泌和內(nèi)分泌功能受損,其中外分泌功能不足表現(xiàn)為胰酶分泌不足,這可能與胰腺實(shí)質(zhì)丟失或損傷,胰酶合成能力下降;餐后不同步性,對酶生成刺激減弱;胰管阻塞,酶分泌至十二指腸傳遞受損等有關(guān).胰酶分泌不足影響營養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收[3],通常脂肪的吸收不良比蛋白質(zhì)、碳水化合物更嚴(yán)重,嚴(yán)重者可出現(xiàn)脂肪瀉(糞脂含量＞7 g/24 h),胰脂肪酶、輔脂酶分泌受損會導(dǎo)致脂肪吸收障礙,進(jìn)而導(dǎo)致脂溶性維生素如A、D、E和K的吸收減少.蛋白酶分泌受損可導(dǎo)致蛋白質(zhì)吸收不良和維生素B12的吸收減少,進(jìn)而導(dǎo)致患者營養(yǎng)物質(zhì)吸收不足.此外,糖尿病與胰腺炎關(guān)系密切,胰腺β細(xì)胞的損傷致胰島素缺乏是CP致糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制,相關(guān)研究指出α細(xì)胞功能障礙可導(dǎo)致胰高糖素分泌的功能障礙[4].慢性炎癥、腸促胰島素軸失調(diào)、手術(shù)干預(yù)等不同因素都會影響CP患者的胰島細(xì)胞功能[4],使胰腺內(nèi)分泌功能受損后出現(xiàn)糖尿病,此時血糖一般波動大,這也將導(dǎo)致食欲障礙[5].反之,糖尿病也可以致慢性胰腺炎發(fā)生繼而出現(xiàn)或加重營養(yǎng)不良.

1.2 生活習(xí)慣改變的影響 CP的患者常有餐后腹痛、厭食、惡心和腹脹等臨床癥狀[6],因此患者因擔(dān)心進(jìn)食后出現(xiàn)腹痛,從而減少食物攝入的種類及數(shù)量等原因均可引起營養(yǎng)不良.飲酒是CP發(fā)生的重要危險因素,同時不少患者也有吸煙習(xí)慣,北美的NAPS2研究(一個關(guān)于胰腺炎的研究)發(fā)現(xiàn),確診為CP的患者目前有47.3%的患者吸煙,而71.4%的患者曾經(jīng)有過吸煙的階段[7].同樣,日本的一項研究發(fā)現(xiàn),他們的CP患者中有44.9%仍在吸煙,74.6%的患者曾經(jīng)有過吸煙的階段[8].此外,大量研究表明,吸煙是CP的危險因素,并會加速疾病的進(jìn)展[9-12].吸煙對CP患者的生活質(zhì)量有著明顯的負(fù)面影響,其中焦慮和抑郁尤其值得特別注意,焦慮及抑郁等心理疾病同樣也會使患者食欲下降[13].

2 CP患者營養(yǎng)不良的診斷

目前,仍缺乏CP患者營養(yǎng)不良的診斷金標(biāo)準(zhǔn),CP患者的營養(yǎng)狀況評估應(yīng)應(yīng)包括人體測量參數(shù)、檢驗參數(shù)、影像學(xué)診斷、胰腺外分泌功能檢測等方面.

2.1 人體參數(shù) 體重和體重指數(shù)(body mass index,BMI)是臨床上評估營養(yǎng)狀態(tài)的常用指標(biāo),有文獻(xiàn)指出6 mo內(nèi)體重下降的百分比是營養(yǎng)不良最重要的臨床標(biāo)志[14].體重和BMI因為沒有考慮到患者的疾病前狀態(tài),也沒有考慮到肌肉質(zhì)量的下降,體重減輕也沒有考慮到身體其他組成成分,可能會受到體液變化影響.研究表明,嚴(yán)重營養(yǎng)不良的患者可能仍然存在體重指數(shù)在正常范圍內(nèi)或以上的情況,因此僅憑體重和體重指數(shù)來評估CP的營養(yǎng)狀態(tài)是不足的[15].除了BMI外,三頭肌皮褶、中臂周長、握力的測定和生物電阻抗分析常用于不同臨床情況下的營養(yǎng)評估,然而這些參數(shù)是否可作為CP患者營養(yǎng)不良的評估參數(shù)尚無明確定論.

2.2 檢驗參數(shù) 白蛋白在現(xiàn)階段常被用于評估患者的營養(yǎng)狀況,但是白蛋白是一種急性期蛋白,在感染、燒傷、水過多、肝衰竭、癌癥和腎病綜合征中也觀察到其濃度降低,因此它不是營養(yǎng)不良的可靠標(biāo)志[16],許多臨床研究還提出其他檢驗指標(biāo)作為評估CP患者營養(yǎng)狀況的指標(biāo),包括脂溶性維生素(A、D、E、K)[17]、前蛋白[18]、轉(zhuǎn)鐵蛋白[19]、視黃醇結(jié)合蛋白[20]以及在部分學(xué)者提出的C反應(yīng)蛋白[21]等,然而,除了白蛋白之外,所有上述檢驗指標(biāo)在臨床實(shí)踐中并不是常規(guī)檢測,因此其作為評估CP患者的營養(yǎng)狀況篩查指標(biāo)仍存在不足.

2.3 影像學(xué)參數(shù) 近年來影像技術(shù)在評估身體成分方面越來越重要,包括雙能X射線吸收法、計算機(jī)斷層成像(computed tomography,CT)、磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)等.其中的CT和MRI可以顯示局部脂肪分布,是進(jìn)行區(qū)域脂肪組織定量評價的較好方法.相關(guān)研究認(rèn)為,MRI人體脂肪組織測量技術(shù)并不比CT更優(yōu)越.MRI對內(nèi)臟脂肪面積測量誤差較明顯,其原因為內(nèi)臟脂肪既與肌肉又與腸管相鄰,加上腸蠕動的影響,容易引起部分容積效應(yīng)[22],同時,由于MRI檢查時間相較CT長.因此,臨床上更多選擇CT進(jìn)行評估.而在近期的一項研究中提出,CP患者營養(yǎng)不良可出現(xiàn)少肌癥,其對胰腺疾病的預(yù)后具有重要意義,建議CT對患者肌肉萎縮進(jìn)行評估[23].但由于其操作費(fèi)用及是否可作為CP患者營養(yǎng)不良的篩查尚無充分的臨床證據(jù),目前其臨床應(yīng)用仍在探索階段.

2.4 胰腺外分泌功能檢測 胰腺外分泌功能檢測分為直接試驗和間接試驗.直接試驗是檢測胰腺外分泌功能的金標(biāo)準(zhǔn),其敏感度、特異度均超過90%,但其成本高昂、屬于侵入性檢查,臨床應(yīng)用較少.間接試驗[24,25]包括糞便脂肪檢測、糞便彈性蛋白酶-1(fecal elastase,FE-1)測定、13C-混合三酰甘油(13C-mixed triacylglycerol,13C-MTG)呼氣試驗等,間接試驗成本相對低廉,易于操作,但敏感度和特異度相對不足.目前,臨床上更多采取間接試驗評估胰腺外分泌功能.

2.4.1 糞便彈性蛋白酶-1: FE-1測定是目前最常用的胰腺外分泌功能檢測方法,FE-1由胰腺分泌,在腸道中不被分解,完全經(jīng)糞便排出,檢驗結(jié)果不受外源性胰酶制劑干擾[26].并且FE-1測定操作方便,適用于PEI的篩查和確診患者的長期隨訪,建議每個新診斷為CP的患者在條件允許情況細(xì)下,都采用FE-1進(jìn)行PEI的早期篩查,使PEI患者在早期實(shí)施足夠的胰酶補(bǔ)充,有效預(yù)防營養(yǎng)不良[27].FE-1水平越低,患者患有PEI并需胰酶替代治療的概率越高.盡管相關(guān)研究認(rèn)為,FE-1含量＜200 μg/g時提示存在PEI[28],但PEI患者FE-1水平的準(zhǔn)確截止值尚不能確定,故臨床醫(yī)生應(yīng)將FE-1水平與患者癥狀、體征和營養(yǎng)狀態(tài)等一起進(jìn)行評估考慮.

2.4.2 其它間接測定試驗: 3 d糞脂測定試驗是診斷、量化脂肪瀉的金標(biāo)準(zhǔn),也是診斷PEI的重要標(biāo)準(zhǔn)[26],常采用Van de Kamer法進(jìn)行測試,但因CP患者較差的依從性和檢測的復(fù)雜性,其應(yīng)用受限.該檢測患者必須每天保持含有100 g脂肪的標(biāo)準(zhǔn)飲食連續(xù)5 d,并收集過去3 d內(nèi)產(chǎn)生的所有糞便.對大多數(shù)患者而言,這個要求并不容易遵守,因此其替代檢測逐漸被應(yīng)用.13C-MTG呼氣試驗就是一項替代脂肪吸收系數(shù)在臨床用于診斷PEI的檢測[29].通過口服攝取13C-MTG 250 mg后,6 h內(nèi)其的累積恢復(fù)量低于29%可作為13C-MTG診斷PEI的準(zhǔn)確標(biāo)記.與任何其他定量測試比較,呼氣測試的主要優(yōu)點(diǎn)是提供了13C呼氣曲線,更直觀地呈現(xiàn)出患者消化過程的動態(tài)變化.

3 CP患者營養(yǎng)不良的治療

CP患者應(yīng)采取全面綜合治療,建議由營養(yǎng)師參與監(jiān)督飲食管理,包括戒煙、酒、適當(dāng)運(yùn)動和日光照射等,少食多餐,進(jìn)食至少一餐正常的脂肪飲食,并重點(diǎn)提高能量和蛋白質(zhì)的攝入量,應(yīng)每年監(jiān)測一次維生素狀況,按需補(bǔ)充,確保足夠的微量營養(yǎng)素,同時強(qiáng)調(diào)對于常見并發(fā)癥的預(yù)防及治療,如骨質(zhì)疏松癥以及肌肉減少癥[30].當(dāng)內(nèi)科保守治療方案仍無法改善患者營養(yǎng)狀況及臨床癥狀時,可酌情予以手術(shù)治療.隨著醫(yī)學(xué)模式從生物醫(yī)學(xué)模式向生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變,心理因素及干預(yù)越來越受到重視,對于CP這類慢性疾病患者而言,長期腹痛、腹瀉等癥狀容易引起焦慮、抑郁等情緒,影響了患者的治療依從性及食欲,加重了營養(yǎng)不良[31],故目前提倡對CP患者實(shí)施心理評估及干預(yù),尤其是治療依從性較低的患者.

3.1 腸內(nèi)及腸外營養(yǎng) 營養(yǎng)支持是CP患者營養(yǎng)不良的基礎(chǔ)治療方法,歐洲臨床營養(yǎng)和代謝學(xué)會(European Society for Clinical Nutrition and Metabolism,ESPEN)于2020-01發(fā)布了《ESPEN急慢性胰腺炎臨床營養(yǎng)指南》[32],該指南針對急性胰腺炎與CP中關(guān)于營養(yǎng)支持的關(guān)鍵問題提出了共識意見,涉及到營養(yǎng)風(fēng)險評估、干預(yù)時機(jī)、途徑及類型等.該指南推薦營養(yǎng)不良的CP患者如果口服營養(yǎng)支持無明顯效果,則應(yīng)給予腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition,EN),如果合并胃排空延遲、持續(xù)惡心或嘔吐或胃出口綜合征的患者中,應(yīng)通過鼻空腸途徑給予EN.腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition,PN)適用于胃出口梗阻、復(fù)雜瘺管疾病或EN不耐受者,優(yōu)先使用中央靜脈通路實(shí)施PN.新指南推薦CP患者不應(yīng)限制飲食,鼓勵堅持均衡飲食,營養(yǎng)不良的CP病人應(yīng)每天5-6頓小餐進(jìn)食高蛋白、高能量的食物,避免高纖維飲食,并及時補(bǔ)充胰酶.除非脂肪瀉無法控制,否則無需限制飲食中的脂肪.此外,CP患者應(yīng)攝入足夠的鈣、維生素D,認(rèn)識到骨質(zhì)疏松癥和骨折增加的風(fēng)險,并應(yīng)考慮采取預(yù)防措施.

3.2 胰酶替代治療 胰酶替代治療是CP患者PEI和營養(yǎng)不良治療的基石.通過補(bǔ)充外源性酶使消化正?；?已被證明可以改善體重,減少糞便脂肪分泌,改善腹痛,提高生活質(zhì)量,糾正營養(yǎng)不良[33].我國目前常使用的胰酶制劑有胰酶腸溶膠囊(商品名: 得每通)、米曲菌胰酶片(商品名: 慷彼申)等,對于胰酶制劑的用量,各國指南[6,34]仍未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),但目前臨床常推薦成人初始劑量為(25000-40000) IU脂肪酶/餐,如療效不佳,可依個體增加劑量,最大劑量可用至(75000-80000) IU脂肪酶/餐;兒童可給予(500-4000) IU脂肪酶/g膳食脂肪;嬰幼兒推薦500-1000 IU脂肪酶/g膳食脂肪;嬰幼兒也可予(2000-4000) IU脂肪酶/母乳喂養(yǎng)或120 mL嬰幼兒配方奶粉.嬰幼兒和兒童的推薦最大劑量不宜超過脂肪酶10000 IU/(kg·d).胰酶制劑報道的不良反應(yīng)相對較輕,僅有個別嚴(yán)重報道如纖維化大腸病[35].胰腺疾病患者的十二指腸pH值低于正常值,pH值較低可干擾腸溶型胰酶的釋放,降低有效性.因此,有部分學(xué)者建議在使用胰酶制劑是聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑、抗酸藥、H2受體拮抗劑等抑酸藥[6,36],尤其是對于有脂肪瀉癥狀的CP患者,其可提供更有利于發(fā)揮高效率酶功能的十二指腸環(huán)境,改善脂肪吸收.

3.3 腸道菌群調(diào)節(jié) 回顧國內(nèi)外指南,不論是《2020年美國胃腸病學(xué)會指南》[37],還是我國《2018年胰腺外分泌功能不全診治規(guī)范》[38],針對CP患者的治療更多的強(qiáng)調(diào)對癥處理及生活管理.但在相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)[39],腸道微生物群在CP治療過程中的作用及其對代謝過程(包括營養(yǎng)不良)的影響也是一個重要問題.Jandhyala等研究[40]發(fā)現(xiàn)從正常對照組到CP非糖尿病組再到CP糖尿病組,血漿內(nèi)毒素水平逐漸升高,同時普氏桿菌(人類腸道中最重要的共生菌之一)和布魯氏瘤胃球菌的豐度逐漸降低,普氏桿菌豐度與血漿內(nèi)毒素、血糖狀態(tài)呈負(fù)相關(guān),故推測改變細(xì)菌菌群對于預(yù)防或延緩CP患者包括糖尿病在內(nèi)的代謝并發(fā)癥的發(fā)展,從而預(yù)防營養(yǎng)不良可能很重要.我國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[41],CP患者腸道微生物區(qū)系失調(diào),多樣性和豐富度降低,類群組成發(fā)生改變,CP組腸道微生物群落中的菌落和放線菌豐度均低于正常對照組,而變形桿菌豐度高于正常對照組,CP組腸道菌群中大腸桿菌、志賀氏菌等屬的豐度較高,而鐮刀菌屬的豐度較低,相關(guān)分析顯示,雙歧桿菌和乳酸桿菌與FE-1呈正相關(guān),提示CP患者存在腸道微生物區(qū)系失調(diào),部分受胰腺外分泌功能的影響.總之,CP患者的PEI和不同病因是否與腸道微生物區(qū)系失調(diào)有關(guān)仍存在爭議,但筆者建議臨床治療中注意CP患者腸道菌群監(jiān)控.

3.4 中醫(yī)中藥 CP在中醫(yī)古代文獻(xiàn)沒有明確的病名,多屬于“腹痛”、“胃脘痛”、“脅痛”、“泄瀉”、“癥瘕積聚”等病癥范疇,多歸因于飲食不節(jié)、不潔、長期嗜酒、情志不暢以及外邪侵?jǐn)_等因素,而致肝失疏泄,脾失健運(yùn),升降失司,或致脾胃損傷,脾氣虛弱,運(yùn)化失職.本病發(fā)病早期以濕熱、氣滯為主,后期則多表現(xiàn)為脾虛、血瘀,脾氣虧虛,脾失健運(yùn),而脾主運(yùn)化是脾在人體氣化中起主導(dǎo)作用的重要體現(xiàn),所以在CP的中藥治療中健脾、運(yùn)脾非常重要.關(guān)于CP的中醫(yī)辨證分型目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),陳瑜等[42]將CP歸納出7個證型: 寒實(shí)結(jié)滯型、熱實(shí)結(jié)滯型、脾胃虛弱型、脾虛食積型、肝氣郁滯型、肝膽濕熱型、氣滯血瘀型.既往不少研究表明CP患者在胰酶、馬來酸曲美布汀等常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上,聯(lián)合應(yīng)用中醫(yī)中藥能進(jìn)一步提高療效,已有報道使用的中藥古方有血府逐瘀湯、膈下逐瘀湯合涼膈散、柴胡疏肝散、參苓白術(shù)散等,近年來還有一些醫(yī)家根據(jù)經(jīng)驗自擬了針對CP的中藥方劑,包括柴芍六君子湯、清胰左金湯、參苓半夏湯、加味丹葛止痛方等,均有一定的輔助治療效果[43].近年來,針灸、穴位注射等用于臨床治療CP也取得了顯著的療效,常用穴位包括足三里、下巨虛、中脘、上脘、內(nèi)關(guān)、梁門、陽陵泉、陰陵泉、地機(jī)、脾俞、胃俞、鳩尾、章門等.

3.5 內(nèi)鏡和外科手術(shù)治療 在最新《2019年國際共識指南: CP的手術(shù)治療及干預(yù)時機(jī)》中指出[44],手術(shù)可用于治療CP頑固性腹痛及鄰近器官出現(xiàn)局部并發(fā)癥,指南中提出,在CP疾病進(jìn)程中,早期手術(shù)治療更能獲益,可達(dá)到最佳的長期緩解疼痛效果,晚期胰腺炎疼痛的處理復(fù)雜,許多非手術(shù)和外科治療方法仍需進(jìn)一步評估.CP患者的手術(shù)治療包括內(nèi)鏡和外科手術(shù)兩大類,內(nèi)鏡手術(shù)包括體外沖擊波碎石、內(nèi)鏡逆行膽胰管造影等,其目的在于使胰管和/或膽管引流通暢,緩解疾病進(jìn)展,適用于合并黃疸、胰管多發(fā)結(jié)石或狹窄等患者.外科手術(shù)主要包括胰管引流和切除病變病灶(胰腺切除術(shù))兩種策略,手術(shù)方式依據(jù)病灶部位不同分為胰頭腫大的CP患者可采用胰頭切除術(shù)＋胰管引流術(shù)的聯(lián)合術(shù)式,如Frey、Beger和Berne手術(shù),主胰管擴(kuò)張、胰頭不腫大的CP患者可采用擴(kuò)大的胰管空腸側(cè)側(cè)Roux-en-Y吻合術(shù)和Frey手術(shù).相關(guān)研究[45]證實(shí)了手術(shù)治療CP患者不僅在減輕疼痛方面,而且在改善營養(yǎng)狀況方面也有一定效果,可能的機(jī)制包括緩解疼痛、減輕慢性炎癥和解除胰管阻塞,并因此改善胰腺外分泌功能.然而,國內(nèi)外指南對手術(shù)治療CP營養(yǎng)不良及疼痛方案的選擇方面仍存在爭議,特別是如何選擇恰當(dāng)?shù)膬?nèi)鏡治療和外科手術(shù)時機(jī)方面,缺乏多中心研究成果進(jìn)一步驗證.總之,手術(shù)治療可能使CP營養(yǎng)不良獲益,但營養(yǎng)不良并非CP外科治療的指征,通常在內(nèi)科保守治療效果欠佳時考慮實(shí)施.

4 總結(jié)

營養(yǎng)不良是CP患者常見的臨床表現(xiàn),主要是由PEI有關(guān).目前,CP患者的營養(yǎng)不良的診斷尚未統(tǒng)一,臨床醫(yī)生需要根據(jù)人體測量參數(shù)、檢驗參數(shù)、影像學(xué)診斷、胰腺外分泌功能檢測等綜合評估,早期發(fā)現(xiàn)CP患者的營養(yǎng)不良,及時采取干預(yù)措施,包括改善飲食及生活習(xí)慣、胰酶替代療法、抑酸藥輔助治療、調(diào)節(jié)腸道菌群等,若內(nèi)科保守治療無效,可進(jìn)一步采取外科手術(shù)干預(yù).