呂淑貞 琚沅紅 徐靜雯 邵琦 高芷銘 牟冬梅

1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)藥信息學(xué)院，吉林長(zhǎng)春 130117；2.吉林大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，吉林長(zhǎng)春 130021；3.中國(guó)人民大學(xué)信息資源管理學(xué)院，北京 100872；4.吉林大學(xué)第一醫(yī)院臨床研究部，吉林長(zhǎng)春 130021

痛經(jīng)為最常見的婦科疾病之一，指婦女在月經(jīng)來臨前后或來臨時(shí)出現(xiàn)的諸如小腹疼痛、腰部疼痛酸脹等癥狀[1]。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)約有33.19%的女性（曾）患有痛經(jīng)[2]，而且有10%的患者癥狀較為嚴(yán)重[3]。痛經(jīng)起初以西醫(yī)治療為主，復(fù)發(fā)率較高，藥物依賴性較強(qiáng)[4]。近幾年，隨著中醫(yī)養(yǎng)生理念的深入發(fā)展，更多女性傾向于中醫(yī)療法。相較于西醫(yī)的激素治療，中醫(yī)運(yùn)用辨證論治的原則，組方靈活，效果明顯且少?gòu)?fù)發(fā)，越來越受女性推崇[5]。當(dāng)前中醫(yī)藥領(lǐng)域關(guān)于痛經(jīng)的研究主要集中在治療經(jīng)驗(yàn)研究，以針刺療法為主[6-8]，對(duì)于用藥規(guī)律的系統(tǒng)研究較少。故本研究借助古今醫(yī)案云平臺(tái)對(duì)用藥規(guī)律進(jìn)行挖掘，以期輔助臨床遣方用藥及為新藥的研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

以“痛經(jīng)”“經(jīng)行腹痛”為主要檢索詞，檢索建庫(kù)至2021 年10 月古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.3.5）所收錄的來源于醫(yī)案集及名醫(yī)工作室的相關(guān)醫(yī)案。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①中醫(yī)疾病診斷明確為“痛經(jīng)”；②治療效果明顯，論述確鑿；③包含完整病史、癥狀、中藥信息的醫(yī)案。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①中醫(yī)診斷伴隨有其他并發(fā)疾病；②未使用中藥治療；③重復(fù)收錄的醫(yī)案。

1.4 中藥數(shù)據(jù)規(guī)范

依照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)收集醫(yī)案數(shù)據(jù)，從中提取中藥數(shù)據(jù)并錄入Microsoft Excel 2019，生成中藥數(shù)據(jù)庫(kù)。對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中的中藥名進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理[9]，以《中華人民共和國(guó)藥典》2020版[10]、《中藥大辭典》[11]2006 版為主要參考標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 分析軟件

古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.3.5）是一個(gè)綜合性醫(yī)案知識(shí)服務(wù)平臺(tái)，資源豐富，疾病覆蓋全面，主要用于挖掘病、癥、方、藥之間的規(guī)律。Gephi（V0.9.2）是一款復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析軟件，被視為社交網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)及生物網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)的主要分析工具之一，在社科領(lǐng)域常用于網(wǎng)絡(luò)輿情知識(shí)圖譜研究[12-13]。

1.6 分析挖掘

基于古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.3.5）和Gephi（V0.9.2）對(duì)中藥數(shù)據(jù)依次進(jìn)行中藥頻次統(tǒng)計(jì)、屬性統(tǒng)計(jì)、配伍關(guān)聯(lián)分析、聚類分析和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

依照上述納排標(biāo)準(zhǔn)，本研究共收集處方200 首，共計(jì)246 味中藥。

2.2 用藥頻次統(tǒng)計(jì)

對(duì)中藥數(shù)據(jù)進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)分析，頻次≥30 的中藥共計(jì)26 味，當(dāng)歸、白芍、延胡索位列前3 位。見表1。

表1 高頻藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì)（頻次≥30）

2.3 用藥屬性分析

中醫(yī)藥治療痛經(jīng)時(shí)選用的藥物主要屬溫、平類，藥味以辛、甘、苦為主，多歸屬于肝、脾、心經(jīng)。見圖1～3。

圖1 中藥藥性統(tǒng)計(jì)

圖2 中藥藥味統(tǒng)計(jì)

圖3 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

2.4 中藥配伍分析

對(duì)納入的中藥數(shù)據(jù)進(jìn)行中藥配伍關(guān)聯(lián)分析，篩選出共現(xiàn)頻次≥30 的中藥，同時(shí)設(shè)置置信度≥0.6，支持度≥0.2，最終得到10 條關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)。見表2。

表2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥物配伍分析（按支持度排序）

2.5 聚類分析

對(duì)出現(xiàn)頻次≥30 的26 味中藥進(jìn)行聚類分析，方法選擇類平均法，距離選擇歐式距離，以最長(zhǎng)距離9為界對(duì)中藥分組，藥物可被劃分為5 組。見圖4。

圖4 中藥聚類分析圖

2.6 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

利用Gephi（V0.9.2）對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，見圖5。節(jié)點(diǎn)的顏色代表該藥物與核心藥物之間的關(guān)聯(lián)性，顏色越深，關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)，邊代表節(jié)點(diǎn)之間的相互關(guān)系，邊越粗，藥物之間的關(guān)系就越緊密，節(jié)點(diǎn)與字體的大小取決于該藥物出現(xiàn)的頻次，頻次越大，節(jié)點(diǎn)與字體越大，由此可知當(dāng)歸為最重要的核心節(jié)點(diǎn)。篩選后的核心藥物見圖6。

圖5 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析圖

圖6 核心用藥網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

痛經(jīng)作為一種常見婦科疾病，其病位在沖任、胞宮，發(fā)病往往與氣血變化聯(lián)系密切[14]。因月經(jīng)所致的腹痛，主要分為虛證和實(shí)證，實(shí)證多因寒滯、血滯、氣滯或者熱滯，虛證多因氣虛或者血虛[15]。由此可見，痛經(jīng)的病因主要分為虛實(shí)兩端，實(shí)者多為寒凝、血瘀、氣滯、熱壅所致的不通則痛，虛者多為氣虛或血虛所致的不榮則痛。

3.1 從用藥頻次及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析用藥規(guī)律

頻數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，出現(xiàn)頻次最高的前10 味藥分別是當(dāng)歸、白芍、延胡索、甘草、川芎、香附、吳茱萸、赤芍、茯苓、五靈脂，都有活化瘀阻、調(diào)經(jīng)止痛、溫里散寒、補(bǔ)脾益氣之功。這提示“瘀”是痛經(jīng)的主證，氣滯、寒凝是痛經(jīng)發(fā)生發(fā)展過程中的重要因素，活血化瘀為痛經(jīng)的基本治則[16]。其中頻次排在首位的為補(bǔ)血要藥當(dāng)歸，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中的最核心藥物也是當(dāng)歸皆提示當(dāng)歸在中醫(yī)藥治療痛經(jīng)中的重要地位。排在第2 位的是白芍，可以養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、平肝止痛，善治痙攣性疼痛[17-18]。韓瑩等[19]發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸、白芍提取物能通過抑制子宮收縮幅度，調(diào)節(jié)血管舒縮物質(zhì)，改善子宮供血，緩解疼痛。排名第3 位的是延胡索，具有行氣活血、緩急止痛的功效，能行血中氣滯，氣中血滯，專治一身上下諸痛，被稱為中藥之中的“嗎啡”，其中延胡索乙素的鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)，其鎮(zhèn)痛作用主要是通過阻滯脊髓以上D2受體實(shí)現(xiàn)，可作為嗎啡類藥物的替代品。排名第4 位的是甘草，具有補(bǔ)脾益氣、清熱解毒、緩急止痛的功效，其與芍藥配伍而成的芍藥甘草湯具有酸甘化陰、調(diào)和肝脾、柔筋止痛的功效，謝丹等[20]發(fā)現(xiàn)服用芍藥甘草湯后患者的炎癥因子水平和疼痛評(píng)分都明顯降低。圖5為中醫(yī)藥治療痛經(jīng)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖，該網(wǎng)絡(luò)具有連通性，不包含孤立的節(jié)點(diǎn)，由此可見，治療痛經(jīng)基本不存在特殊或罕見的用藥，為了更清晰地展示核心節(jié)點(diǎn)，將圖5 中所有節(jié)點(diǎn)度＞110 的節(jié)點(diǎn)提取出來，共18 個(gè)，分別是當(dāng)歸、白芍、甘草、吳茱萸、川芎、延胡索、地黃、桃仁、柴胡、桂枝、五靈脂、烏藥、黨參、肉桂、牛膝、凈山楂、茯苓。

3.2 從用藥屬性分析用藥規(guī)律

藥物屬性分析結(jié)果顯示，辛甘味藥物居多，偏于溫、平。辛味藥兼行、散于一體，以調(diào)達(dá)氣機(jī)、通行血脈。痛經(jīng)的病因多為寒邪凝滯，以致子宮氣血受阻，這往往與現(xiàn)代女性的不良生活習(xí)慣聯(lián)系密切相關(guān)，容易導(dǎo)致寒凝于內(nèi)里，故使用辛味藥可以祛血瘀，疏經(jīng)脈。甘味藥具有補(bǔ)益、和中、緩急的功效。痛經(jīng)的發(fā)生常與氣血盛衰和風(fēng)冷之邪密切相關(guān)，使用甘味藥可以補(bǔ)五臟之氣血、陰陽之不足，當(dāng)人體陰陽調(diào)和、氣血調(diào)和時(shí)有利于月經(jīng)的產(chǎn)生及行經(jīng)的順暢，同時(shí)還可以緩解疼痛?？辔端幘哂行瓜?、燥濕、堅(jiān)陰的功效，肝主疏泄，肝氣不暢容易氣滯血瘀，繼而引發(fā)痛經(jīng)，苦味藥可以疏肝郁、寬理氣。溫平類藥物居多[21]，有利于沖任、胞脈氣血運(yùn)行的通暢，以達(dá)到溫通、活血以止痛的目的。同時(shí)，使用辛甘性溫之藥時(shí)，輔以苦寒之藥，陰陽并濟(jì)，可防止因其過于辛溫而損傷人體陰液，并有扶助人體陽氣之效。

因痛經(jīng)病位在胞宮、沖任，與肝臟關(guān)系緊密[22]，故入肝、脾、心經(jīng)的藥物位居前3 位。其中肝主疏泄，調(diào)暢全身氣機(jī)，若肝失疏泄，氣機(jī)紊亂，則氣血失和，氣滯血瘀，其為痛經(jīng)主要病機(jī)。此外，脾為氣血生化之源，后天之本，可直接為胞宮提供物質(zhì)基礎(chǔ)，一旦脾陽受損，則氣血瘀滯，易引發(fā)痛經(jīng)。而心主血脈，其不僅是氣血運(yùn)行的通道，更是運(yùn)載水谷精微，以散布周身的重要器官，因此其與經(jīng)血運(yùn)行，血脈充盈有密切關(guān)系。并且甘味入脾，苦味入心，進(jìn)一步證明在痛經(jīng)治療過程中應(yīng)注重對(duì)肝、脾、心等臟腑的調(diào)和滋養(yǎng)。

3.3 從中藥配伍關(guān)聯(lián)分析用藥規(guī)律

本研究結(jié)果表明，臨床用藥應(yīng)重視當(dāng)歸、白芍、川芎、甘草等藥物之間的相互組配，當(dāng)歸-白芍、川芎-當(dāng)歸、甘草-白芍為關(guān)聯(lián)度較強(qiáng)的藥對(duì)組合。其中“當(dāng)歸-白芍”藥對(duì)排在首位，當(dāng)歸甘溫而潤(rùn)，白芍性涼而滋，兩藥寒溫并用，一開一合，動(dòng)靜相佐，養(yǎng)血補(bǔ)血調(diào)經(jīng)之功最良[23-25]，當(dāng)歸芍藥散更是婦女養(yǎng)血止痛的經(jīng)典方。在藥對(duì)“川芎-當(dāng)歸”中，當(dāng)歸辛甘而溫，入肝、心、脾經(jīng)，辛溫能通，甘潤(rùn)能補(bǔ)，以養(yǎng)血活血為主要功效，同時(shí)還可以補(bǔ)肝益脾、調(diào)經(jīng)止痛，川芎辛溫，入肝、心經(jīng)，辛溫香竄，升散兼可，走而不守，上行巔頂，下達(dá)血海，既能活血行氣又能祛風(fēng)止痛，當(dāng)歸養(yǎng)血，川芎行氣，兩者相伍，可氣血兼顧。在藥對(duì)“甘草-白芍”中，白芍味酸，養(yǎng)陰柔肝，調(diào)和營(yíng)衛(wèi)。甘草味甘，有清熱解毒、緩急止痛之功，且能補(bǔ)虛。酸甘化陰以養(yǎng)肝，肝得柔養(yǎng)，氣急則平。

3.4 從聚類結(jié)果分析用藥規(guī)律

由聚類結(jié)果可知，第1 組是白芍、甘草，第2 組是當(dāng)歸、川芎，前面已對(duì)其配伍功效進(jìn)行分析，此處不再贅述。第3 組是延胡索、香附，香附走氣分，兼行十二經(jīng)，理氣解郁、調(diào)經(jīng)止痛；延胡索走血分，活血祛瘀、行氣止痛。二者伍用，共奏疏肝解郁、活血化瘀、行氣止痛之功，主治由血瘀血虛引發(fā)的痛經(jīng)。第4 組是丹參、烏藥、益母草、吳茱萸、半夏、黨參、小茴香、肉桂，其中辛味藥居多，主要?dú)w肝經(jīng)，因?yàn)樾廖端幠馨l(fā)散里寒，溫中回陽，疏通氣機(jī)，麻醉止痛，所以是治療痛經(jīng)的核心類藥物，且葉天士云：“婦科雜病，偏于肝者居多?！盵26]所以肝經(jīng)是痛經(jīng)治療的首要。由這一聚類可知，偏辛味和作用在肝經(jīng)上的藥物對(duì)痛經(jīng)起到重要作用。第5 組是茯苓、白術(shù)、赤芍、五靈脂、生蒲黃、牡丹皮、桂枝、牛膝、生地黃、柴胡、桃仁、紅花，其中甘味藥和苦味藥居多，主要?dú)w肝經(jīng)。甘味藥具有補(bǔ)益、和中、調(diào)和藥性和緩急止痛的作用，苦味藥能泄能燥，這一聚類證明治療痛經(jīng)時(shí)多采用補(bǔ)中有泄的原則，重視肝與沖任氣血的關(guān)系[27-28]，旨在達(dá)到?jīng)_任血海運(yùn)行順暢而病除，

綜上，本研究通過5 種分析方法對(duì)中醫(yī)藥治療痛經(jīng)的用藥規(guī)律進(jìn)行挖掘，研究結(jié)果顯示，中醫(yī)藥治療痛經(jīng)以當(dāng)歸、白芍、延胡索、甘草、川芎等為核心藥物，主要功效為溫經(jīng)散寒、補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛，部分伴有疏肝解郁、理氣寬中之效。痛經(jīng)最常見的病機(jī)為即氣滯、血瘀所致的不通則痛，主要的治法為行氣活血、化瘀止痛，原則上注重虛實(shí)兼顧、標(biāo)本兼治，強(qiáng)調(diào)血水同治、肝脾同調(diào)。組方用藥主要分為扶正和祛邪2 個(gè)方面，扶正注重濡養(yǎng)肝血、健脾益氣，祛邪注重活血化瘀、疏肝行氣、溫經(jīng)止痛。本研究可以輔助臨床用藥及為新藥的研發(fā)提供參考。