劉琳，張凱，周麗娟

1藥學(xué)部，2轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院，鄭州 450007

原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是全球四大惡性腫瘤之一，位居癌癥死因第2位，嚴重威脅了人類的生命健康[1]。PHC起病隱匿，約有70%～85%的患者發(fā)現(xiàn)時已是晚期，錯失了最佳的手術(shù)根治時間[2]。經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）可有效地阻斷腫瘤血供，促進腫瘤細胞凋亡，已成為晚期PHC患者的首選局部治療手段。然而，TACE術(shù)后殘存的腫瘤組織可生成新生血管，可造成患者術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[3]。安羅替尼作為我國自主研發(fā)的新型小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），可對血管內(nèi)皮生長因子受體、纖維母細胞生長因子受體等多靶點產(chǎn)生抑制活性，進而抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用[4]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[5]，安羅替尼可直接抑制肝細胞癌的進展，且可抑制肝內(nèi)膽管癌細胞的生長?；诖耍狙芯客ㄟ^與單純TACE進行比較，探討安羅替尼聯(lián)合TACE治療晚期PHC患者的臨床療效和安全性，以期為臨床治療晚期PHC提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性隨機對照研究。選取2020年1月～2022年1月某院收治的80例晚期PHC患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和聯(lián)合組，每組40例。對照組：男性34例，女性6例；年齡35～69歲，平均年齡（54.12±8.95）歲。聯(lián)合組：男性32例，女性8例；年齡36～67歲，平均年齡（54.12±8.95）歲。兩組患者一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均知情并簽署知情同意書。

納入標準：①參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》（2019年版）[6]確診為PHC者。②巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期為B/C期者。③肝功能Child-Pugh分級為A/B級者。④美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為0～2分者。⑤預(yù)計生存期≥3個月者。⑥年齡≥18歲者。

排除標準：①合并重要臟器（如心、肺、腎）功能不全者。②合并其他類型惡性腫瘤者。③嚴重凝血功能障礙者。④存在化療禁忌者。⑤聯(lián)合使用其他抗腫瘤藥物者。⑥臨床資料缺失者。

1.2 研究方法

對照組：單純TACE治療，采用Seldinger技術(shù)，予以股動脈穿刺插管后選擇性肝動脈造影，將注射用鹽酸表柔比星[輝瑞制藥（無錫）有限公司，國藥準字H20000496，規(guī)格10mg]10mg、注射用奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20000337，規(guī)格50mg）50mg、碘化油注射液（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準字H31021603，規(guī)格10ml）6ml充分乳化得到混合乳劑，經(jīng)微導(dǎo)管由腫瘤供血動脈注入腫瘤病灶內(nèi)，并予以明膠海綿進行血管栓塞。聯(lián)合組：TACE基礎(chǔ)上于術(shù)后第4天起口服鹽酸安羅替尼膠囊[正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20180004，規(guī)格按安羅替尼（C23H22FN3O3）計：12mg]12mg/次，qd，連續(xù)用藥14天，再間隔7天。21天為1個療程，治療1個療程。

1.3 觀察指標

（1）生活質(zhì)量。于治療前和TACE術(shù)后1個月，以Karnofsky評分評估患者的生活質(zhì)量，評分越高說明患者生活質(zhì)量越好[7]。（2）血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）及腫瘤生長相關(guān)因子。于治療前和TACE術(shù)后1個月，采集患者空腹外周靜脈血5ml，采用Eppendorf 5417R離心機（德國Eppendorf公司，r=7.5cm），3500r/min 4℃離心10min。取上清，采用BKI1100全自動免疫化學(xué)發(fā)光檢測儀（濟南愛來寶儀器設(shè)備有限公司）檢測血清AFP水平，并采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及胰島素樣生長因子-2（insulin-like growth factor-2，IGF-2）水平。試劑盒購自上海滬尚生物科技有限公司。（3）臨床療效。根據(jù)實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）1.1[8]對TACE術(shù)后1個月的臨床療效進行評價。①完全緩解（complete response，CR）：目標病灶消失。②部分緩解（partial response，PR）：目標病灶腫瘤最大徑退縮≥30%。③疾病進展（progressive disease，PD）：目標病灶腫瘤最大徑增大≥20%或有新病灶出現(xiàn)。④疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：不符合CR、PR或PD。疾病控制率（disease control rate，DCR）%=（CR+PR+SD）病例數(shù)/每組病例數(shù)×100%。（4）不良反應(yīng)發(fā)生情況。根據(jù)常見不良事件評價標準（common terminology criteria adverse events，CTCAE）4.0[9]進行不良反應(yīng)評價，分為0～4級，其中1～2級代表輕微不良反應(yīng)，3～4級代表嚴重不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 28.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗。P＜0.05為具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者基線資料比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較 n=40，n（%），±s

表1 兩組患者基線資料比較 n=40，n（%），±s

ECOG評分：美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group）評分；BCLC分期：巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona clinic liver cancer）分期；a：Fisher精確概率檢驗結(jié)果

性別肝膽管細胞癌對照組 34（85.00）組別ECOG評分 BCLC分期（例） 肝功能分級 病理類型男性 女性 0～1 2 B期 C期 A級 B級 肝細胞癌年齡（歲）6 3（10.00）t/χ2 值 0.346 0.597 0.879 0.220 0.524 -P值 0.556 0.552 0.482 0.639 0.469 1.000a（7.50）聯(lián)合組 32（80.00）（15.00）54.12±8.95 28（70.00）12（30.00）13（32.50）27（67.50）29（72.50）11（27.50）37（92.50）8 4（20.00）55.28±8.42 24（60.00）16（40.00）15（37.50）25（62.50）26（65.00）14（35.00）36（90.00）

2.2 治療前后兩組患者Karnofsky評分及血清AFP水平比較

治療前，兩組患者Karnofsky評分及血清AFP水平比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。術(shù)后1個月，兩組患者Karnofsky評分均升高（P＜0.05），且聯(lián)合組高于對照組（P＜0.05）。兩組患者血清AFP水平均降低（P＜0.05），且聯(lián)合組低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者Karnofsky評分及血清AFP水平比較 n=40，±s

表2 兩組患者Karnofsky評分及血清AFP水平比較 n=40，±s

AFP：血清甲胎蛋白與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對照組相比，b：P＜0.05

Karnofsky評分（分） AFP（ng/L）治療前 術(shù)后1個月 治療前 術(shù)后1個月對照組 72.41±6.31 75.89±6.94a 831.26±69.72 612.35±47.29a聯(lián)合組 72.65±5.78 79.41±7.12ab 825.58±71.54 568.47±49.12ab χ2值 0.177 2.239 0.360 4.070 P值 0.860 0.028 0.720 ＜0.001組別

2.3 治療前后兩組患者血清MMP-9、VEGF和IGF-2水平比較

治療前，兩組患者血清MMP-9、VEGF和IGF-2水平比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。術(shù)后1個月，兩組患者MMP-9、VEGF和IGF-2水平均降低（P＜0.05）；且聯(lián)合組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者血清MMP-9、VEGF和IGF-2水平比較 n=40，±s，ng/L

表3 兩組患者血清MMP-9、VEGF和IGF-2水平比較 n=40，±s，ng/L

MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶-9；VEGF：血管內(nèi)皮生長因子；IGF-2：胰島素樣生因子-2與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對照組相比，b：P＜0.05

MMP-9 VEGF IGF-2治療前 術(shù)后1個月 治療前 術(shù)后1個月 治療前 術(shù)后1個月對照組 105.48±17.49 60.12±12.36a 151.65±20.68 107.45±15.74a 977.71±112.57 721.69±103.55a聯(lián)合組 108.65±19.51 48.57±10.54ab 154.78±23.11 96.71±16.89ab 989.54±121.14 523.64±98.41ab t值 0.765 4.497 0.638 2.942 0.452 8.768 P值 0.447 ＜0.001 0.525 0.004 0.652 ＜0.001組別

2.4 兩組患者臨床療效比較

治療后，聯(lián)合組患者DCR（87.50%）高于對照組（67.50%，P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較 n=40，n（%）

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者均出現(xiàn)中性粒細胞減少、血小板減少、白細胞降低、貧血等不良反應(yīng)，共111例次，以1～2級為主。聯(lián)合組出現(xiàn)了手足綜合征、高血壓、蛋白尿等不良反應(yīng)，均為1～2級，未見3級及以上不良反應(yīng)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=40， n（%）

續(xù)表

3 討論

TACE是目前公認的PHC首選治療方法，但患者術(shù)后易復(fù)發(fā)，預(yù)后極差。研究表明[10]，由于TACE術(shù)后腫瘤缺血缺氧，會激活腫瘤細胞缺氧反應(yīng)基因如缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α）的轉(zhuǎn)錄，使得VEGF分泌增多，進而促進腫瘤微血管新生，最終造成腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。因此，抗血管生成藥聯(lián)合TACE可能有助于提高患者的抗腫瘤效應(yīng)。目前，索拉非尼已被批準用于PHC的一線治療，聯(lián)合TACE可抑制腫瘤血管生成，減少患者術(shù)后復(fù)發(fā)[11]。然而，索拉非尼存在價格昂貴及部分患者耐藥等問題，大大限制了其臨床應(yīng)用。

安羅替尼作為中國自主研制的一種新型小分子TKI，是由索拉非尼改造而來，其既可以阻斷腫瘤血管生成，又能直接抑制腫瘤生長，且患者耐受性較好[12]。目前，關(guān)于安羅替尼治療胃癌、甲狀腺癌及食管癌等多種惡性腫瘤的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗均已開展[13]。研究顯示[14]，安羅替尼可抑制人肝內(nèi)膽管細胞癌細胞系HCCC-9810的增殖及轉(zhuǎn)移，且與索拉非尼相比，其與HCCC-9810的親和力更強。目前，鮮有關(guān)于安羅替尼治療晚期PHC的研究報道，其臨床療效尚待驗證。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組Karnofsky評分高于對照組（P＜0.05），且治療后聯(lián)合組DCR（87.50%）高于對照組（67.50%，P＜0.05），提示安羅替尼聯(lián)合TACE可提高晚期PHC患者的臨床療效，改善生活質(zhì)量。推測可能與安羅替尼抑制腫瘤血管生成、抗腫瘤作用及提高TACE術(shù)后DCR有關(guān)。王亞夢等[15]的研究提示，安羅替尼治療晚期PHC的臨床療效及安全性較好，但該研究未設(shè)置對照組。本研究通過與單純TACE治療相比，探索了安羅替尼聯(lián)合TACE治療晚期PHC的臨床療效。AFP由肝細胞癌變時產(chǎn)生，對肝癌的診斷和預(yù)后評估具有重要意義。研究顯示[16]，AFP水平升高與肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)，被認為是評估患者術(shù)后復(fù)發(fā)的重要生物標志物。此外，AFP還可作為PHC患者TACE術(shù)后療效評價指標[17]。本研究中，術(shù)后1個月，聯(lián)合組血清AFP水平低于對照組（P＜0.05），再次驗證了安羅替尼聯(lián)合TACE的臨床療效。

浸潤、轉(zhuǎn)移是腫瘤惡性程度的決定因素，而腫瘤表面細胞外基質(zhì)的降解、破壞是其浸潤、轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)條件[18]。MMP-9作為基質(zhì)金屬蛋白酶類的重要成員，是參與細胞外基質(zhì)水解的重要蛋白水解酶，在腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[19]。VEGF作為重要的血管生成因子，可刺激腫瘤血管新生，其表達水平與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移緊密關(guān)聯(lián)[20]。IGF-2作為一種生長調(diào)節(jié)素，可增強VEGF促血管生成的作用，進而參與腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移[21]。因此，檢測血清MMP-9、VEGF和IGF-2對患者病情進展及療效評價具有重要意義。本研究結(jié)果表明，與單用TACE治療相比安羅替尼聯(lián)合TACE治療可更有效地降低患者血清MMP-9、VEGF和IGF-2水平，從而發(fā)揮更強的抗腫瘤作用。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。聯(lián)合組出現(xiàn)了手足綜合征（12.50%）、高血壓（7.50%）、蛋白尿（12.50%）等不良反應(yīng)，均為1～2級，未發(fā)生3級及以上不良反應(yīng)。在Lu等[22]關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合TACE治療晚期肝癌的研究報道中，手足綜合征（55%）、高血壓（80%）和蛋白尿（45%）的不良反應(yīng)發(fā)生率均高于本研究，提示本研究使用安羅替尼治療晚期PHC的用藥安全性較好。然而，本研究也存在一些局限和不足，如樣本量較小、隨訪時間短、缺乏遠期生存預(yù)后分析等。對于安羅替尼治療晚期PHC的臨床療效仍有待進一步開展大樣本量研究及完善患者生存期指標來驗證。此外，關(guān)于安羅替尼與其他分子靶向藥物治療晚期PHC的療效差異對比，也是今后研究的重要方向。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，安羅替尼聯(lián)合TACE治療晚期PHC可提高臨床療效，降低血清MMP-9、VEGF和IGF-2水平，改善患者生活質(zhì)量且安全性良好。

安羅替尼