翻譯：韓思雨,季麗娜

清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院兒科，北京 102218

特發(fā)性腎病綜合征（idiopathic nephrotic syndrome，INS）是兒童最常見的腎小球疾病，其特征是大量蛋白尿、低蛋白血癥和（或）伴有水腫，全球發(fā)病率為（1.15～16.90）/10萬，具體數(shù)值因種族和地區(qū)而有所差異[1-2]。20世紀(jì)50年代發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素可作為誘導(dǎo)緩解治療，在此之前，兒童腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）有較高死亡率（約40%），原因?yàn)榧毙阅I損傷（acute kidney injury，AKI）、慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）、全身感染和血栓栓塞。約85%的患兒在每天應(yīng)用潑尼松龍或潑尼松（prednisolone/prednisone，PDN）的4～6周內(nèi)可達(dá)到蛋白尿完全緩解，稱為激素敏感型腎病綜合征（steroid-sensitive nephrotic syndrome，SSNS）。 但 約 70%～80% 的SSNS患者在隨訪期間至少?gòu)?fù)發(fā)1次，約50%的SSNS患者會(huì)頻繁復(fù)發(fā)或激素依賴[1，3-5]。兒童期發(fā)病的SSNS可能在青春期后自行緩解，但10%～30%的患兒在進(jìn)入青年期時(shí)也會(huì)復(fù)發(fā)[6-8]。對(duì)于兒童SSNS不常規(guī)進(jìn)行腎活檢，因其對(duì)患兒預(yù)后和臨床指導(dǎo)意義有限。如果進(jìn)行了活檢，最常見的病理診斷是微小病變型腎病（minimal change nephrosis，MCD），表現(xiàn)為足細(xì)胞足突消失的輕微病變，或伴有IgM沉積的輕度系膜增生，而局灶性節(jié)段性腎小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS）不常見[9]。

復(fù)發(fā)型SSNS的管理是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。長(zhǎng)期或頻繁應(yīng)用大劑量激素與激素毒性、生活質(zhì)量（quality of life，QOL）降低有關(guān)[10]，一些激素助減藥物對(duì)復(fù)發(fā)型SSNS治療有效但也可能有明顯的不良反應(yīng)[11-14]。NS治療的長(zhǎng)期目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)免于復(fù)發(fā)、最大程度減輕不良反應(yīng)并提高QOL。

除了改善全球腎臟疾病預(yù)后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）發(fā)表的相關(guān)指南（以下簡(jiǎn)稱KDIGO指南）外，現(xiàn)階段針對(duì)SSNS患兒的診斷和治療尚無國(guó)際化、基于循證、系統(tǒng)化的建議[15]。因此，國(guó)際兒科腎臟病學(xué)會(huì)（International Pediatric Nephrology Association，IPNA）在2019年10月召集了一個(gè)臨床實(shí)踐建議（clinical practice recommendation，CPR）工作組，為SSNS患兒的診斷和治療制定CPR。本指南為SSNS的治療提供了循證建議及實(shí)用方法，并針對(duì)治療轉(zhuǎn)歸提出了與以前（如KDIGO指南）不同的新定義，有助于指導(dǎo)治療改變，以便最大限度地降低復(fù)發(fā)頻率和藥物毒性。此外，本指南還提出了改善INS患兒未來結(jié)局的研究建議。

1 方法

實(shí)踐指南基于衛(wèi)生保健實(shí)踐指南報(bào)告規(guī)范（Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare，RIGHT）聲明[16]提出，組建了3個(gè)小組，包括核心領(lǐng)導(dǎo)小組、外部專家組和投票小組。核心小組由IPNA的16名成員組成，包括數(shù)名兒童腎病醫(yī)生和流行病學(xué)醫(yī)生、1名成人腎病醫(yī)生和1名患者代表。核心小組成員的個(gè)人專業(yè)和職責(zé)見補(bǔ)充表S1（詳見文后鏈接）。外部專家組包括3名患者代表、1名普通兒科醫(yī)生、2名兒童內(nèi)分泌科醫(yī)生、2名過渡期指導(dǎo)專家和3名營(yíng)養(yǎng)師?；颊叽碓诋?dāng)?shù)氐幕颊吆图彝f(xié)會(huì)中討論了核心小組成員提供的初稿，討論建議隨后被納入初稿中。投票小組由32名兒童腎病醫(yī)生組成，包括每個(gè)IPNA區(qū)域?qū)W會(huì)的3～7名擅長(zhǎng)兒童SSNS治療的代表?；贒elphi法，通過電子問卷形式得到投票小組成員5分制（非常不同意、不同意、中立、同意、非常同意）的認(rèn)同意見。對(duì)于未能達(dá)到70%共識(shí)水平的建議，由核心小組重新評(píng)估和修改建議，然后由投票小組復(fù)審，直至達(dá)到＞70%共識(shí)水平。

1.1 提出PICO問題

PICO從研究對(duì)象（patient or population covered）、干預(yù)措施（intervention）、對(duì)照（comparator）和結(jié)果/結(jié)局（outcome）4個(gè)維度對(duì)臨床研究進(jìn)行規(guī)范性限定。本指南提出以下PICO問題[17]：①人群：3月齡＜SSNS患兒＜18歲。②干預(yù)措施和比較對(duì)照：治療與無治療、其他治療及安慰劑相比較。③結(jié)果闡述：對(duì)SSNS患兒治療和隨訪的建議（包括誘導(dǎo)緩解的療效和藥物的不良反應(yīng)）。回顧NS的定義，并提出治療轉(zhuǎn)歸的新定義。

1.2 文獻(xiàn)檢索

檢索PubMed數(shù)據(jù)庫中所有關(guān)于兒童SSNS治療隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）的系統(tǒng)綜述、前瞻性非對(duì)照試驗(yàn)、觀察性研究以及關(guān)于兒童SSNS診斷和治療的臨床注冊(cè)研究，語種僅限于英語，研究對(duì)象為人類，檢索時(shí)間為自建庫至2022年1月11日。盡可能從2項(xiàng)2020年更新的Cochrane系統(tǒng)綜述中95%置信區(qū)間（confidence intervals，CI）的風(fēng)險(xiǎn)比（risk ratios，RR）來評(píng)估兒童SSNS干預(yù)治療的RCT[10，12]。補(bǔ)充材料（補(bǔ)充表S2～S10，詳見文后鏈接）中給出了用于該CPR發(fā)布的更多細(xì)節(jié)和摘要。

1.3 分級(jí)系統(tǒng)

本實(shí)踐指南遵循美國(guó)兒科學(xué)會(huì)的分級(jí)系統(tǒng)[18]對(duì)證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行分級(jí)（表1）。證據(jù)質(zhì)量分級(jí)包括高（A級(jí)）、中（B級(jí)）、低（C級(jí)）、極低（D級(jí)）和不適用（X級(jí)）?！安贿m用”是指由于利或弊明顯占主導(dǎo)地位而無法進(jìn)行驗(yàn)證性研究的特殊情況，用字母X來評(píng)定治療措施的禁忌指征和安全參數(shù)。推薦強(qiáng)度分級(jí)為強(qiáng)、中度、弱和自主決定（當(dāng)無法提出建議時(shí)）。

表1 美國(guó)兒科學(xué)會(huì)目前使用的證據(jù)分級(jí)和推薦強(qiáng)度賦值矩陣[23]

2 臨床實(shí)踐建議：定義和診斷檢查

2.1 定義

2.1.1 建議

建議使用表2中給出的定義用于診斷和治療SSNS患兒（X級(jí)，中度推薦）。

表2 用于SSNS患兒診斷和治療的術(shù)語定義

2.1.2 證據(jù)和理由

本實(shí)踐指南提出的定義與先前IPNA發(fā)布的用于兒童激素耐藥型腎病綜合征（steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS）診治的臨床實(shí)踐建議[19]及2021年發(fā)布的KDIGO腎小球疾病治療指南（Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases）一致[15，20]，并補(bǔ)充提出了新定義（例如激素助減藥物的引入），有助于指導(dǎo)治療改變。值得注意的是，遲發(fā)反應(yīng)（即PDN治療第5～6周緩解）的患者被定義為“SSNS遲發(fā)反應(yīng)者”，應(yīng)作為SSNS進(jìn)行治療，但預(yù)計(jì)會(huì)有潛在更嚴(yán)重的病程。

頻復(fù)發(fā)型腎病綜合征（frequently relapsing nephrotic syndrome，F(xiàn)RNS）的定義與以前的定義（包括KDIGO指南定義）不同。給予SSNS首次發(fā)作者的處方中相當(dāng)于PDN暴露劑量約115mg/kg，每次復(fù)發(fā)增加約40～45mg/kg；12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)3次意味著120～130mg/kg，4次復(fù)發(fā)意味著160mg/kg。因此，一年內(nèi)復(fù)發(fā)4次的兒童將暴露于約0.5mg/（kg·d）的PDN劑量，就毒性風(fēng)險(xiǎn)而言這可能是難以接受的。因此，建議修改FRNS的定義為疾病前6個(gè)月至少?gòu)?fù)發(fā)2次或在任何12個(gè)月內(nèi)至少?gòu)?fù)發(fā)3次。FRNS作為疾病分類的定義可作為臨床指標(biāo)，治療策略應(yīng)由反應(yīng)性、臨時(shí)性療法過渡到預(yù)防或主動(dòng)性療法，以減少?gòu)?fù)發(fā)和激素毒性?？紤]到與激素相關(guān)的一系列不良反應(yīng)、患者和家屬對(duì)復(fù)發(fā)恐懼引起的焦慮以及其對(duì)激素使用最小化的傾向，F(xiàn)RNS定義的改變具有雙重含義：首先，F(xiàn)RNS的新定義促進(jìn)了對(duì)FRNS患者治療方案的討論和選擇，其結(jié)合了患者和家屬的意愿；其次，新定義表明全球許多兒童腎臟病中心已經(jīng)在常規(guī)臨床實(shí)踐中實(shí)施此內(nèi)容以促進(jìn)激素使用最小化。

對(duì)激素依賴型腎病綜合征（steroid-dependent nephrotic syndrome，SDNS）的定義措辭進(jìn)行微調(diào)，即添加了“推薦的PDN”一詞以促進(jìn)所有NS復(fù)發(fā)和緩解期兒童接受統(tǒng)一的激素治療。此外，“首次發(fā)作或復(fù)發(fā)時(shí)的PDN”旨在闡明患者在PDN小劑量維持治療期間或14天后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況不算作激素依賴型，僅在完成大劑量PDN治療[即2mg/（kg·d）或隔日1.5mg/kg]的停藥期間或停藥后14天內(nèi)復(fù)發(fā)才符合該定義。

低蛋白血癥的定義中通常以30g/L為臨界值。但是，不同實(shí)驗(yàn)室的血清白蛋白測(cè)定之間存在顯著差異。2021年KDIGO指南指出，血清白蛋白應(yīng)通過溴甲酚紫（bromocresol purple，BCP）比色法、毛細(xì)管電泳（capillary electrophoresis，CE）法或免疫濁度（immunonephelometric，iMN）法測(cè)量，溴甲酚綠（bromocresol green，BCG）法可能會(huì)錯(cuò)誤得出偏高的結(jié)果[20]。BCG法測(cè)量的血清白蛋白值比BCP、CE或iMN法的測(cè)量值高約5.5g/L[21]，因此根據(jù)測(cè)量血清白蛋白濃度的方法不同，滿足NS診斷所需的低蛋白血癥的標(biāo)準(zhǔn)也有所不同。由方法不同導(dǎo)致的測(cè)定結(jié)果偏差可能會(huì)影響臨床決策[22]。但只要當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室持續(xù)使用某1種特定方法，就可以隨時(shí)間推移監(jiān)測(cè)系列血清白蛋白濃度的變化。

建議使用兒童CKD生長(zhǎng)激素治療的臨床實(shí)踐建議（Clinical Practice Recommendations for Graowth Hormone Treatment in Children with Chronic Kidney Disease）推薦的體態(tài)生長(zhǎng)障礙的定義，即生長(zhǎng)速率＜第25百分位和（或）身高＜第3百分位[23]，其中生長(zhǎng)速率的計(jì)算應(yīng)基于至少6個(gè)月的觀察期。同時(shí)建議使用國(guó)際肥胖特別工作組推薦的，用各年齡和性別的體重指數(shù)（body mass index，BMI）臨界值來定義超重（25～30kg/m2）和肥胖（≥30kg/m2）[24]。對(duì)于所有的人體測(cè)量分析，應(yīng)采用國(guó)家參考值，如果無法采用，則應(yīng)采用世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的標(biāo)準(zhǔn)（https：//www.who.int/tools/child-growthstandards/standards）。

2.2 臨床評(píng)估

2.2.1 建議

ⅰ建議對(duì)所有存在重力性水腫的兒童進(jìn)行NS的診斷檢查（A級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅱ建議使用隨機(jī)尿（最好是晨尿或者24h尿標(biāo)本）評(píng)估蛋白尿（B級(jí)，中度推薦）。

ⅲ建議首次發(fā)病、開始治療前，至少通過1次尿蛋白定量以明確腎病范圍蛋白尿（B級(jí)，中度推薦）。

2.2.2 證據(jù)和理由

眶周水腫是具備典型表現(xiàn)的NS兒童出現(xiàn)的主要臨床體征。最初眼周水腫可能表現(xiàn)為不對(duì)稱，因此常被誤診為過敏。水腫是與重力相關(guān)的，即立位時(shí)局限于下肢、臥位時(shí)局限于眼瞼和身體背部。水腫大多為無痛、可凹性的，可留有衣服或手指壓痕，全身水腫可并發(fā)腹水、胸腔和心包積液。NS的并發(fā)癥可能是疾病的癥狀或體征，例如嚴(yán)重低血容量、腹水、腹膜炎所致的腹痛，肺炎，胸腔積液、腹水、肺炎或肺栓塞所致的呼吸困難。

水腫的腎外原因也應(yīng)予以考慮，包括肝臟疾?。ǜ喂δ懿蝗?、肝硬化、Budd-Chiari綜合征）、消化系統(tǒng)疾?。B出性腸病、乳糜瀉、淋巴管擴(kuò)張）、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、心力衰竭、遺傳性血管神經(jīng)性水腫、毛細(xì)血管滲漏綜合征和甲狀腺異常。

NS兒童的診斷性實(shí)驗(yàn)室檢查是腎病范圍蛋白尿，其定義為隨機(jī)尿液試紙蛋白3+或4+或尿蛋白/肌酐比（urinary protein creatinine ratio，UPCR）≥200mg/mmol（2mg/mg）， 或 24h尿蛋白 ＞40mg/（m2·h）或≥1000mg/（m2·d）（表2）。建議最好采用隨機(jī)尿以避免取樣誤差，且隨機(jī)尿與24h尿蛋白排出量相關(guān)性良好[25]。雖然尿試紙分析可用于篩查和家庭監(jiān)測(cè)，但建議在首次發(fā)病、開始治療前至少通過1次隨機(jī)尿（晨尿最佳）或24h尿行尿蛋白定量以明確腎病范圍蛋白尿。隨訪期間采用晨尿標(biāo)本來診斷復(fù)發(fā)有助于排除直立性蛋白尿影響[25-26]。典型的半定量試紙結(jié)果見補(bǔ)充表S11（詳見文后鏈接）。針對(duì)SSNS優(yōu)先采用UPCR，尿白蛋白肌酐比雖然更具有特異性，但其與腎病范圍蛋白尿的相關(guān)性較低，且目前尚無公認(rèn)的定義表示可以采用尿白蛋白肌酐比表示腎病范圍蛋白尿。

2.3 初步診斷檢查

2.3.1 建議

ⅰ建議NS兒童進(jìn)行診斷檢查。根據(jù)患者的年齡、臨床表現(xiàn)和對(duì)口服PDN 4周的治療反應(yīng)進(jìn)行管理，初始管理步驟見圖1，初步檢查、證據(jù)分級(jí)及推薦強(qiáng)度見表3。

圖1 NS兒童的初始管理步驟

表3 NS患兒的初步檢查

續(xù)表

ⅱ不建議有典型表現(xiàn)和年齡＞1歲的NS兒童在初步診斷檢查中行常規(guī)的腎活檢和基因檢測(cè)（B級(jí)，中度推薦）。

ⅲ建議考慮對(duì)嬰兒期（3～12月齡）發(fā)病的NS患兒行基因檢測(cè)和（或）腎活檢（B級(jí)，弱推薦）。

2.3.2 證據(jù)和理由

（1）綜合征型和家族性NS

建議體格檢查時(shí)注意提示遺傳性疾病的腎外表現(xiàn) （表3）。提示有單基因突變型SRNS腎外表現(xiàn)的患者應(yīng)首先行基因檢測(cè)；年齡＜3月齡的先天性NS患者的診斷檢查應(yīng)根據(jù)最新的臨床實(shí)踐建議進(jìn)行[27-28]；新生兒期后發(fā)病的NS、如有SSNS陽性家族史者，應(yīng)根據(jù)本實(shí)踐指南開始PDN治療；如果有單基因突變所致SRNS陽性家族史者，建議首先行基因檢測(cè)。

發(fā)病年齡在1歲以上且具有典型腎病臨床表現(xiàn)的患者通常為SSNS患者，病理特點(diǎn)為MCD。2～7歲兒童病理為MCD的可能性最高，但這種可能性會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而降低[9，29]。腎活檢可排除鑒別診斷（如膜性腎病）和明確原發(fā)性足細(xì)胞病[MCD、FSGS或彌漫性系膜硬化（diffuse mesangial sclerosis，DMS）]。如果病理明確為DMS或膜性腎病，則對(duì)治療有指導(dǎo)意義，膜性腎病可予以特定治療方案，DMS則需要基因檢測(cè)。此外，腎活檢還可以檢查腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化、腎小球硬化并進(jìn)行輕重程度分級(jí)以作為預(yù)后的評(píng)估標(biāo)志[9]。

但目前尚無足夠證據(jù)可以確定年齡界限，即超過這個(gè)年齡界限就有足夠高的概率發(fā)生非MCD （如膜性腎?。虼诵枰獙?duì)NS兒童進(jìn)行腎活檢。建議按照個(gè)體化處理原則對(duì)年長(zhǎng)兒童（＞12歲）行腎活檢，需要行腎活檢的非典型表現(xiàn)包括肉眼血尿、C3水平低、持續(xù)性高血壓、與低血容量無關(guān)的估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）降低、關(guān)節(jié)炎和（或）皮疹或提示腎小球腎炎的其他腎外表現(xiàn)。

此外，建議對(duì)IgA腎病等腎小球疾病高發(fā)的東亞人群中表現(xiàn)為NS和持續(xù)鏡下血尿的患者行腎活檢。為了減少不必要的腎活檢，發(fā)現(xiàn)新鮮尿液中的紅細(xì)胞超過30個(gè)/高倍鏡視野（high power field，HPF）可作為臨床實(shí)踐中行腎活檢的標(biāo)準(zhǔn)[30]。

（2）嬰兒期（3～12月齡）發(fā)病的NS

約50%嬰兒期（3～12月齡）發(fā)病的NS患兒考慮為基因相關(guān)的NS，通常對(duì)PDN治療無反應(yīng)[31-32]。腎活檢發(fā)現(xiàn)DMS高度提示存在潛在的基因缺陷，如WT1、PLCE1或PDSS2基因致病性突變[33-36]。因此，對(duì)無腎外表現(xiàn)的嬰兒期（3～12月齡）NS建議遵循以下3種方案之一：①如果能快速得到基因結(jié)果，則首先行基因檢測(cè)，若基因檢測(cè)為陰性，則行標(biāo)準(zhǔn)PDN治療。②首先行腎活檢，對(duì)MCD和FSGS者行標(biāo)準(zhǔn)PDN治療，對(duì)DMS者行基因檢測(cè)，對(duì)其他腎臟病理分型的患者行相應(yīng)特定治療。③開始標(biāo)準(zhǔn)PDN治療，對(duì)SRNS患者行基因檢測(cè)和腎活檢。

2.4 需轉(zhuǎn)診至兒童腎病科的指征

若發(fā)生以下情況，建議轉(zhuǎn)診至兒童腎臟病科：①與INS不一致的非典型表現(xiàn)者。②有NS陽性家族史者。③先天性或嬰兒期（3～12月齡）發(fā)病的NS者。④NS發(fā)病年齡＞12歲者。⑤繼發(fā)性NS者。⑥SRNS者。⑦SSNS遲發(fā)反應(yīng)者。⑧FRNS或SDNS者。⑨有藥物毒性或復(fù)雜性復(fù)發(fā)的SSNS患者（X級(jí)，中度推薦）。

大多數(shù)SSNS兒童遵循慢性病程，理想情況下，所有SSNS兒童都應(yīng)在一開始就由兒童腎臟病醫(yī)生或在他們參與下進(jìn)行治療。但在一些國(guó)家中，由于兒童腎病醫(yī)生的缺乏或患兒距離三級(jí)轉(zhuǎn)診中心較遠(yuǎn)，需要普通兒科醫(yī)生承擔(dān)主要責(zé)任[37]。

3 原發(fā)性NS的初步免疫抑制治療

3.1 NS首次發(fā)病時(shí)PDN的劑量、持續(xù)時(shí)間和給藥方案

3.1.1 建議

ⅰ當(dāng)表現(xiàn)為NS的兒童完成了初步診斷檢查、決定開始PDN治療時(shí)，建議原發(fā)性NS且首次發(fā)病年齡＞3月齡的嬰兒以及兒童或青少年（1～18歲）應(yīng)接受以下之一的PDN治療：①以60mg/m2或2mg/kg（最大量60mg/d）劑量用藥4周，之后改為隔日給予PDN 40mg/m2或1.5mg/kg （最大量40mg）用藥4周。②以60mg/m2或2mg/kg（最大量60mg/d）劑量用藥6周，之后改為隔日給予PDN 40mg/m2或1.5mg/kg （最大量40mg）用藥6周（A級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅱ無論是首次發(fā)病還是后續(xù)復(fù)發(fā)治療，均建議采用晨起頓服法應(yīng)用PDN（B級(jí)，中度推薦）。

ⅲ不建議在隔日給藥期間進(jìn)行PDN逐漸減量（A級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅳ建議根據(jù)干體重估算的體重或體表面積（body surface area，BSA）計(jì)算PDN的給藥劑量（B級(jí)，弱推薦）。

3.1.2 證據(jù)和理由

糖皮質(zhì)激素被廣泛用于NS的治療，對(duì)1歲以上伴典型表現(xiàn)的兒童療效確切。對(duì)于嬰兒期（3～12月齡）發(fā)病的患兒，目前尚無基于循證的明確治療方法。因基因檢測(cè)結(jié)果具有時(shí)效性，選擇治療方法時(shí)應(yīng)考慮其可用性。在缺乏腎外表現(xiàn)的情況下，可優(yōu)先行基因檢測(cè)、腎活檢或開始PDN治療，并在4周時(shí)評(píng)估（圖1）。

由于約50%患兒會(huì)發(fā)展為FRNS或SDNS，因此延長(zhǎng)PDN初始療程是否可有效減少?gòu)?fù)發(fā)被廣泛研究（補(bǔ)充表S3，詳見文后鏈接）。與早期表明PDN長(zhǎng)療程優(yōu)點(diǎn)的證據(jù)相反[38]，最近發(fā)表的4項(xiàng)設(shè)計(jì)良好且低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的RCT對(duì)775例兒童進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果表明在SSNS患兒首次發(fā)病時(shí)延長(zhǎng)PDN治療超過2～3個(gè)月并不能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[39-42]。由于尚無充分的RCT對(duì)2個(gè)月和3個(gè)月的PDN臨床療效進(jìn)行比較，因此建議按照KDIGO指南中的方案，對(duì)首次發(fā)病的SSNS患兒進(jìn)行8周或12周療程的治療[15，20]（補(bǔ)充表S3，詳見文后鏈接）。1項(xiàng)PREDNOS 2019研究證實(shí)，不同治療周期的臨床療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[42]?；诂F(xiàn)有證據(jù)，建議每日PDN單次給藥。

SSNS兒童的PDN不良反應(yīng)較為常見。對(duì)首次發(fā)病的SSNS患兒行PDN治療，通過對(duì)觀察期（12～24個(gè)月內(nèi)）PDN不良反應(yīng)的14個(gè)RCT進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，無論使用的PDN誘導(dǎo)總劑量如何，常見的不良反應(yīng)均為高血壓（13%）、心理障礙（21%）、類庫欣綜合征樣外形（41%）、感染（22%）[10]（補(bǔ)充表S4，詳見文后鏈接）。補(bǔ)充表S12（詳見文后鏈接）給出了對(duì)未來研究的建議。

3.1.2.1 每日單劑量給藥

2項(xiàng)小樣本RCT[43-44]和1項(xiàng)觀察性研究[45]已證實(shí)，與分次給藥法比較，采用晨起頓服法應(yīng)用PDN的臨床療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異且毒性反應(yīng)更低。每日單劑量給藥方案具有多項(xiàng)潛在優(yōu)點(diǎn)，包括患者依從性更好、下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamicpituitary-adrenal，HPA）軸受到抑制和出現(xiàn)睡眠障礙的風(fēng)險(xiǎn)更低等。臨床上采用分次給藥法時(shí)也有出于治療實(shí)際考慮，例如可減少兒童每次吃藥時(shí)藥片的數(shù)量或液體量。

不建議在隔日給藥期間進(jìn)行減量。4項(xiàng)RCT均未在試驗(yàn)組應(yīng)用PDN減量計(jì)劃。納入的775例兒童，只有1例可疑腎上腺抑制的病例發(fā)生在對(duì)照組[41]。4項(xiàng)RCT的治療方案見表4。

表4 4項(xiàng)設(shè)計(jì)良好、低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的RCT中的PDN治療方案

3.1.2.2 PDN的最大劑量

NS首次發(fā)病誘導(dǎo)緩解期間的PDN傳統(tǒng)劑量為每日60mg/m2或每日2mg/kg。大多數(shù)國(guó)家或國(guó)際指南[15，46-48]建議最大量為60mg/d，而德國(guó)指南建議最大量為80mg/d[46，49]。目前尚無正式研究評(píng)估劑量高于60mg/d或80mg/d時(shí)對(duì)SSNS的臨床療效。

盡管較低劑量PDN可降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但也可能導(dǎo)致臨床療效不佳。1項(xiàng)單個(gè)小樣本RCT研究（n=60）顯示，NS首次發(fā)病時(shí)應(yīng)用較低的PDN劑量達(dá)到緩解所需的時(shí)間[40mg/（m2·d），（11.4±4.0）天]長(zhǎng)于標(biāo)準(zhǔn)劑量[60mg/（m2·d），（9.6±2.6）天][50]；應(yīng)用PDN較低劑量[40mg/（m2·d）]的男童在24個(gè)月時(shí)的持續(xù)緩解率低于應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量，但在女童中無差異[51]；1項(xiàng)針對(duì)SSNS患兒的回顧性隊(duì)列研究表明，NS初發(fā)誘導(dǎo)治療期間，與較高PDN累積量（＞3000mg/m2）相比，應(yīng)用較低累積量 （＜2500mg/m2）可能導(dǎo)致更早出現(xiàn)首次復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)率和激素助減藥物使用率更高[52]。因此，建議首次發(fā)病的NS應(yīng)用PDN的治療劑量為每日60mg/m2（或每日2mg/kg）。

3.1.2.3 按BSA或體重給藥

對(duì)于年齡較小的患兒，與按照每千克體重計(jì)算給藥劑量的方法相比，使用BSA給藥將獲得更高劑量的PDN（高達(dá)15%[53]）。關(guān)于PDN劑量應(yīng)按體重計(jì)算還是按BSA計(jì)算尚無定論。為了避免在伴液體超負(fù)荷的兒童中過量使用PDN，建議根據(jù)估計(jì)的干體重計(jì)算PDN劑量。2項(xiàng)小樣本RCT[54-55]對(duì)146例兒童（體重＜30kg，BSA＜1m2）進(jìn)行分組并在SSNS首次發(fā)病和復(fù)發(fā)時(shí)分別按體重給藥、按BSA給藥進(jìn)行了比較研究，結(jié)果顯示兩組在臨床療效和激素毒性上均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但2項(xiàng)研究的隨訪時(shí)間均較短，BSA組有1例患兒出現(xiàn)高血壓腦病[55]。2項(xiàng)研究中，按體重給藥組的平均PDN累積量較低[54-55]。當(dāng)沒有身高數(shù)據(jù)時(shí)，可基于體重，采用公式（1）或（2）估算與60mg/m2和40mg/m2相當(dāng)?shù)?PDN 劑量[56]。

3.2 SSNS首次發(fā)病時(shí)激素和非激素藥物的聯(lián)合治療

本實(shí)踐指南不建議NS患者首次發(fā)病時(shí)，在PDN治療基礎(chǔ)上加用其他免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制藥物（C級(jí)，弱推薦）。

現(xiàn)階段關(guān)于在NS首次發(fā)病的PDN治療中加用非糖皮質(zhì)激素的免疫抑制劑（激素助減藥物）以減少?gòu)?fù)發(fā)次數(shù)的研究鮮有報(bào)道。Zhang等[57]研究了阿奇霉素聯(lián)合PDN治療在NS初發(fā)兒童中的臨床療效，結(jié)果提示阿奇霉素聯(lián)合PDN組達(dá)到緩解前的中位持續(xù)時(shí)間為6天，而僅用PDN組為9天（P＜0.0001），且6個(gè)月時(shí)兩組復(fù)發(fā)情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1項(xiàng)RCT研究表明[58]，在NS首次發(fā)病治療的前4周內(nèi)（達(dá)到緩解3天后），在PDN基礎(chǔ)上加用8周的環(huán)孢素A（cyclosporine A，CsA）可降低發(fā)病后6個(gè)月內(nèi)首次復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.33，95% CI：0.13～0.83），但12個(gè)月時(shí)未觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（RR=0.72，95% CI：0.46～1.13）。還有 2項(xiàng)正在開展的RCT研究了對(duì)于兒童初發(fā)NS達(dá)到緩解后，在PDN基礎(chǔ)上加用霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）[59]或左旋咪唑（levamisole，LEV）[60]的臨床療效，目前還沒有公開的結(jié)果。此外，有一部分SSNS兒童是非頻復(fù)發(fā)者而不需要激素助減藥物，為避免潛在的不良反應(yīng)、降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，目前不推薦在初始治療中聯(lián)合應(yīng)用激素和激素助減藥物。

3.3 SSNS兒童誘導(dǎo)緩解/維持緩解的激素藥物類型

本實(shí)踐指南建議在NS患兒進(jìn)行首次治療和復(fù)發(fā)治療時(shí)，可互換應(yīng)用潑尼松龍和潑尼松且劑量相同（B級(jí)，中度推薦）。

潑尼松是潑尼松龍的前藥[61]，服用后主要在肝臟活化為潑尼松龍。即使是肝功能嚴(yán)重受損的患者，其體內(nèi)的活化也不受限制[62-63]。NS不影響潑尼松向潑尼松龍活化[64-65]，急性NS和低蛋白血癥不會(huì)減少PDN的吸收和潑尼松的活化[65-66]。在臨床實(shí)踐中，潑尼松龍和潑尼松通常為口服，其中潑尼松龍味道更好接受，是幼兒的首選藥物之一[67-68]。

當(dāng)患者無法耐受口服藥物或依從性較差時(shí)，可應(yīng)用相當(dāng)于口服潑尼松劑量的甲潑尼龍靜脈注射，其中5mg的潑尼松相當(dāng)于4mg的甲潑尼龍。靜脈注射治療應(yīng)限制在短時(shí)間內(nèi)，以期盡早改回口服藥物。

4 急性期和隨訪期間的監(jiān)測(cè)

4.1 建議

本實(shí)踐指南建議指導(dǎo)家屬在家中監(jiān)測(cè)尿蛋白，以便能夠早期識(shí)別PDN治療反應(yīng)和復(fù)發(fā)情況（X級(jí)，中度推薦）。見表5。

表5 NS兒童急性期和隨訪期間的監(jiān)測(cè)

續(xù)表

ⅰ如果無法行蛋白尿試紙檢測(cè)，建議使用加熱凝固法或磺基水楊酸法作為家庭監(jiān)測(cè)的替代方法（C級(jí)，弱推薦）。

ⅱ建議在急性期和隨訪期間定期監(jiān)測(cè)NS患者。

ⅲ如果認(rèn)為腎活檢有助于指導(dǎo)治療和評(píng)估預(yù)后，建議隨訪期間考慮對(duì)SSNS患者行腎活檢，包括長(zhǎng)時(shí)間鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNI）暴露＞2年的患者，尤其是大劑量和（或）有CNI毒性跡象（如無法解釋的eGFR降低）（B級(jí)，中度推薦）。

4.2 證據(jù)和理由

監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)和潛在并發(fā)癥對(duì)于復(fù)發(fā)的治療和并發(fā)癥的預(yù)防（包括藥物毒性）都是必要的，見表5。繼發(fā)性SRNS應(yīng)進(jìn)一步完善診斷檢查[19]。

疾病監(jiān)測(cè)主要依靠定期家庭監(jiān)測(cè)，通常是采用尿液試紙法。如果無法使用尿液試紙，則可以使用加熱凝固法或磺基水楊酸半定量法來檢測(cè)尿蛋白[73-76]。補(bǔ)充材料中提供了加熱凝固法的詳細(xì)資料（詳見文后鏈接）。

隨訪期間進(jìn)行臨床評(píng)估主要是為評(píng)估治療和（或）疾病不良反應(yīng)。慢性CNI暴露可能誘發(fā)腎毒性，與CNI的應(yīng)用劑量和持續(xù)時(shí)間有關(guān)[77]。因此，腎活檢可能影響SSNS患者的治療，即過渡到基于非CNI的治療方案。這種情況包括長(zhǎng)時(shí)間CNI暴露（＞2年）的患者，尤其是大劑量和（或）有CNI毒性跡象（如無法解釋的eGFR降低）。

5 SSNS復(fù)發(fā)的一線治療

5.1 建議

ⅰ建議PDN單劑量給藥[2mg/（kg·d）或60mg/（m2·d），最大量60mg]治療SSNS復(fù)發(fā)，直至完全緩解，即UPCR≤20mg/mmol（0.2mg/mg）或連續(xù)3天以上尿液試紙蛋白陰性或微量，然后減量至隔日 PDN[1.5mg/（kg·次）或 40mg/（m2·次），最大量40mg]用藥4周（B級(jí)，中度推薦）。

ⅱ不建議在隔日給藥期間逐漸減量（A級(jí)，強(qiáng)推薦）。

5.2 證據(jù)和理由

無并發(fā)癥、非頻復(fù)發(fā)的兒童應(yīng)用每日PDN 60mg/m2治療，直至完全緩解，然后減量為隔日40mg/m2，持續(xù) 4 周[78]（補(bǔ)充表 S3.3，詳見文后鏈接）。1項(xiàng)單樣本RCT評(píng)估將復(fù)發(fā)治療的隔日PDN持續(xù)時(shí)間縮短至緩解后2周是否不劣于標(biāo)準(zhǔn)的4周持續(xù)時(shí)間[79]，結(jié)果表明兩組的首次復(fù)發(fā)時(shí)間、發(fā)展為FRNS或SDNS患者數(shù)以及不良反應(yīng)發(fā)生率較為相近，短療程組PDN的累積量較低，該試驗(yàn)未證明非劣效性。另1項(xiàng)RCT評(píng)估了FRNS/SDNS患兒將隔日治療期從36天延長(zhǎng)至72天的情況，兩組的PDN累積量相當(dāng)[80]，且兩組6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.26）?，F(xiàn)階段正在進(jìn)行的另1項(xiàng)研究比較了2周和6周的隔日PDN治療以及不同的累計(jì)PDN劑量[81]（補(bǔ)充表S3.3，詳見文后鏈接）。如“7.5.1”項(xiàng)下內(nèi)容所述，對(duì)復(fù)發(fā)的SSNS有限使用PDN后對(duì)腎上腺抑制的風(fēng)險(xiǎn)很小，并不能證明在標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)治療方案之后減少PDN的使用是合理的。

5.3 出現(xiàn)感染時(shí)是否應(yīng)每日給予PDN治療以預(yù)防復(fù)發(fā)

5.3.1 建議

ⅰ不建議在出現(xiàn)上呼吸道感染（upper respiratory tract infection，URTI）時(shí)常規(guī)使用短療程、低劑量每日PDN治療來預(yù)防復(fù)發(fā)（B級(jí)，中度推薦）。

ⅱ建議在已經(jīng)應(yīng)用小劑量、隔日PDN治療且既往有反復(fù)感染相關(guān)復(fù)發(fā)病史的兒童中，在出現(xiàn)URTI時(shí)考慮應(yīng)用短療程、低劑量、每日PDN治療（D級(jí)，弱推薦）。

5.3.2 證據(jù)和理由

1項(xiàng)具有足夠的權(quán)威性、適用于整個(gè)SSNS人群且偏倚風(fēng)險(xiǎn)低的PREDNOS 2 RCT[82]研究評(píng)估了271例NS和URTI患兒。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在URTI出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)用5天小劑量PDN（15mg/m2BSA，相當(dāng)于0.5mg/kg）對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)沒有益處。盡管該研究?jī)H適用于整群分析，但在應(yīng)用隔日PDN的兒童或應(yīng)用隔日PDN聯(lián)合其他免疫抑制劑的兒童亞組中，這一發(fā)現(xiàn)是一致的。相比之下，4項(xiàng)小樣本RCT[83-86]報(bào)道，在URTI出現(xiàn)時(shí)使用小劑量每日PDN后復(fù)發(fā)患者數(shù)減少。但這4項(xiàng)研究都在1種或多種研究屬性方面存在較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并且是在不同的地理區(qū)域進(jìn)行的。設(shè)計(jì)不良的RCT存在較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，可能因混雜因素或選擇性地對(duì)治療組結(jié)果的漏報(bào)而高估了療效[87-88]。URTI引發(fā)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)決定了干預(yù)措施預(yù)防1次復(fù)發(fā)所需治療的次數(shù)。在大多數(shù)研究[83-86]和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)研究[89]中，風(fēng)險(xiǎn)約為50%，但PREDNOS 2研究的風(fēng)險(xiǎn)要低得多（20%）?？傮w而言，沒有足夠的證據(jù)建議在URTI出現(xiàn)時(shí)常規(guī)應(yīng)用短療程、小劑量的每日PDN治療來預(yù)防復(fù)發(fā)，但這種方法可用于已經(jīng)接受小劑量、隔日PDN治療并且存在URTI引起復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較大的兒童。對(duì)PREDNOS 2的成本效益分析顯示，每日口服PDN在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)角度上占主導(dǎo)地位，可見小成本收益[90]。這主要是由于PDN的低成本以及安慰劑組小部分兒童因復(fù)發(fā)導(dǎo)致的QOL降低[90]（補(bǔ)充表S5，詳見文后鏈接）。

6 SSNS復(fù)發(fā)的二線治療

6.1 FRNS和SDNS兒童的最佳治療方法

6.1.1 建議

ⅰ建議所有FRNS或SDNS患者應(yīng)用維持治療（表6）（B級(jí)，中度推薦）。

表6 FRNS和SDNS患者維持期應(yīng)用藥物的劑量、監(jiān)測(cè)、不良反應(yīng)和費(fèi)用

續(xù)表

ⅱ建議FRNS患者引入“ⅴ”建議的激素助減藥物或PDN隔日或每日給藥小劑量維持（A級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅲ建議在以下兒童中引入激素助減藥物：治療后病情未得到控制兒童、復(fù)雜性復(fù)發(fā)兒童、SDNS兒童（B級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅳ建議與患者或監(jiān)護(hù)人一起選擇激素助減藥物，以便根據(jù)其價(jià)值觀和偏好為每個(gè)個(gè)體選擇最合適的藥物。不僅需要有關(guān)這些藥物臨床療效的信息，還需要告知表6中列出的可能的不良反應(yīng)（X級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅴ建議引入以下激素助減藥物之一：CNI，環(huán)磷酰 胺（cyclophosphamide，CYC）、LEV、MMF或霉酚酸鈉（mycophenolic sodium，MPS）（A級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅵ建議使用利妥昔單抗（rituximab，RTX）作為激素助減藥物，用于經(jīng)過至少1種其他激素助減藥物足量治療1個(gè)療程后病情仍未得到控制的FRNS或SDNS兒童，特別是依從性差者（B級(jí)，中度推薦）。

ⅶ 如果最初的藥物治療未使得患者病情得到控制，建議更換另1種激素助減藥物（X級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅷ 對(duì)所有持續(xù)緩解超過12個(gè)月的兒童，建議考慮逐漸減量和停用PDN、LEV、MMF/MPS或CNI的維持治療（X級(jí)，中度推薦）。

6.1.2 證據(jù)和理由

SSNS是一種復(fù)發(fā)-緩解型疾病。頻復(fù)發(fā)的兒童需要頻繁進(jìn)行PDN口服療程，特別是當(dāng)存在合并癥時(shí)可能會(huì)發(fā)生激素毒性（表6）。對(duì)于FRNS或SDNS兒童，必須個(gè)體化地平衡干預(yù)措施的風(fēng)險(xiǎn)和收益，其目的是使每位患者的疾病得到控制且不良反應(yīng)最小。在某些醫(yī)療中心，F(xiàn)RNS兒童的初步治療是小劑量PDN口服維持，而在其他中心是立即開始應(yīng)用激素助減藥物。

6.1.2.1 PDN小劑量維持治療

小劑量PDN用于FRNS兒童維持緩解的方法主要是基于2項(xiàng)關(guān)于隔日[91]或每日給藥[92]的小樣本、非對(duì)照研究的結(jié)果。盡管沒有循證依據(jù)，但隔日給藥法被更廣泛地使用。1項(xiàng)涉及61例FRNS患者的開放式RCT[93]發(fā)現(xiàn)，在12個(gè)月的隨訪期間每日應(yīng)用小劑量PDN的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（0.25mg/kg，0.55復(fù)發(fā)/人年）低于隔日應(yīng)用PDN（0.5mg/kg，1.94復(fù)發(fā)/人年），每日應(yīng)用小劑量PDN一年的PDN暴露量[0.27±0.07 mg/（kg·d）]低于隔日應(yīng)用PDN[0.39±0.19mg/（kg·d）]，且不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。有些臨床證據(jù)表明每日給藥方案可降低糖皮質(zhì)激素毒性。FRNS患者預(yù)防復(fù)發(fā)應(yīng)首選每日服法還是隔日小劑量服法還需要進(jìn)一步研究。如表2所定義的治療后病情未得到控制的患者，建議過渡到激素助減藥物。

6.1.2.2 激素助減藥物

用于兒童SSNS的激素助減藥物包括CNI（CsA和TAC）、CYC、免疫調(diào)節(jié)劑（LEV）、抑制細(xì)胞增殖藥物（MMF/MPS）和抗CD20單克隆抗體（RTX）。目前尚無足夠的證據(jù)證實(shí)藥物的最佳初始選擇以及基于藥效和毒性的藥物排序。藥物的選擇應(yīng)基于家庭和醫(yī)生的傾向性以及藥物相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)性，需考慮的因素包括疾病類型/嚴(yán)重程度、年齡（包括青春期發(fā)?。撛谝缽男?、不良反應(yīng)范圍、合并癥、成本和效益。

表6提供了目前用于SSNS復(fù)發(fā)患者治療藥物的劑量、監(jiān)測(cè)、不良反應(yīng)和成本考慮因素。補(bǔ)充表S6（詳見文后鏈接）根據(jù)GRADE證據(jù)分級(jí)，給出了關(guān)于不同的激素助減治療藥物可用的RCT（補(bǔ)充表S7，詳見文后鏈接）。近年來關(guān)于激素助減治療藥物的觀察性研究綜述見補(bǔ)充表S8（詳見文后鏈接）。

6.2 CNI

6.2.1 建議

ⅰ使用CNI時(shí)，建議監(jiān)測(cè)治療藥物濃度以確保最佳劑量（B級(jí)，中度推薦）。

ⅱ使用CsA時(shí)，建議起始量為3～5mg/（kg·d）（最大量250mg）分2次（每12h），以達(dá)到全血谷濃度60～100ng/ml或服藥后2h濃度達(dá)300～550ng/ml（B級(jí)，中度推薦）。

ⅲ使用TAC時(shí)，建議起始量0.1～0.2mg/（kg·d）（最大量10mg）分2次（每12h），以達(dá)到全血谷濃度3～7ng/ml（C級(jí)，中度推薦）。

ⅳ建議給予最低的有效CNI劑量治療以使患者病情得到控制（X級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅴ建議避免使用CNI超過2～3年（B級(jí)，中度推薦）。

ⅵ如果必須繼續(xù)使用CNI，建議在應(yīng)用2～3年后考慮行腎活檢來排除藥物腎毒性 （B級(jí)，中度建議）。

6.2.2 證據(jù)和理由

6.2.2.1 CNI治療SSNS的有效性證據(jù)

CNI治療SSNS復(fù)發(fā)的應(yīng)用歷史已有近30年[94-98]。CNI可有效維持 FRNS和 SDNS兒童的緩解。有研究表明，108例FRNS/SDNS兒童中，與安慰劑相比，CsA可有效降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[99]；與PDN相比，CsA也可有效降低復(fù)發(fā)率[95，100-105]。但當(dāng)CsA停用時(shí)很多患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[101-104，106]。Ishikura等[106]報(bào)道，84.7%的患者在完成2年CsA治療后的2年內(nèi)復(fù)發(fā)，59.2%的患者回歸到FRNS。有小樣本RCT[12]對(duì)單獨(dú)使用CsA和CsA聯(lián)用烷化劑或MMF進(jìn)行比較，結(jié)果表明，與聯(lián)用烷化劑相比，截至CsA治療結(jié)束時(shí)（6～9個(gè)月療程），兩組復(fù)發(fā)率可能無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（2項(xiàng)研究，95 例兒童：RR=0.91，95% CI：0.55～1.48）。由于與CsA的作用機(jī)制不同，烷化劑在停藥后其作用會(huì)持續(xù)延長(zhǎng)，所以與單獨(dú)使用CsA相比，聯(lián)用烷化劑組停用藥物后12～24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較低（2項(xiàng)研究，95例兒童：RR=0.51，95% CI：0.35～0.74）。

2項(xiàng)小樣本RCT表明，82例兒童分別應(yīng)用MMF和CsA后，兩組12個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（2項(xiàng)研究，82例兒童：RR=1.90，95% CI：0.66～5.46），但該結(jié)論存在相當(dāng)大的不準(zhǔn)確性。Meta分析中增加的第3項(xiàng)研究表明，MMF組的年復(fù)發(fā)率可能高于CsA組（平均差0.83，95% CI：0.33～1.33）[12]。

與CsA相比，MMF引起多毛癥和牙齦增生的可能性較低[12，107-109]，但在高血壓、腎功能損害和感染等不良反應(yīng)方面兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。3項(xiàng)大規(guī)模觀察性研究[14，110-111]發(fā)現(xiàn)，與MMF相比，CNI維持緩解的臨床療效更好，但不良反應(yīng)也更常見。

基于CsA在SSNS的有效性[95]、觀察性研究的結(jié)果[14，97，110]和TAC在小兒腎移植中的有效性，臨床也采用TAC治療SSNS，且TAC因不良反應(yīng)不明顯而比CsA應(yīng)用更為廣泛。通過Cochrane系統(tǒng)回顧未發(fā)現(xiàn)有對(duì)SSNS兒童進(jìn)行CsA與TAC作用比較的RCT研究[12]。目前日本正在進(jìn)行1項(xiàng)TAC與CsA對(duì)FRNS兒童作用比較的臨床試驗(yàn)（jRCTs031180132，UMIN000004204），僅有少量的病例系列可供選擇[98，112-114]。值得注意的是，將CsA轉(zhuǎn)換為TAC僅能有效地減少外觀容貌的不良反應(yīng)，但可能會(huì)引發(fā)糖尿病[114]。

6.2.2.2 CNI的監(jiān)測(cè)

患者應(yīng)監(jiān)測(cè)的不良反應(yīng)如表5和表6所示。治療性藥物監(jiān)測(cè)的指征如下。

（1）毒性概述

腎毒性是CsA最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)用該藥超過2年后相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)增加[115-116]。僅根據(jù)尿液分析或血液檢查無法診斷CsA誘導(dǎo)的慢性腎毒性。建議避免長(zhǎng)時(shí)間使用CsA，在應(yīng)用2～3年后應(yīng)考慮停藥或行腎活檢以避免或檢查其毒性作用。但目前尚無明確證據(jù)支持經(jīng)CNI治療的SSNS患者必須行腎活檢。有相關(guān)CsA微乳化制劑的臨床研究[100，117]表明其腎毒性的發(fā)生率較低。CsA相關(guān)的外觀容貌不良反應(yīng)很常見，例如多毛癥和牙齦增生[100-105]。感染、高血壓和可逆性后部腦病綜合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）也是已知的CsA治療的并發(fā)癥[100-105，118]。

新發(fā)糖尿病是TAC的重要不良反應(yīng)之一。有糖尿病家族史或存在糖耐量異常等危險(xiǎn)因素（如肥胖）的患者應(yīng)慎用TAC[119]。與CsA相似，TAC也有腎間質(zhì)纖維化的相關(guān)報(bào)道，有研究表明較高的TAC谷濃度與腎間質(zhì)纖維化之間存在顯著關(guān)聯(lián)[112]。

（2）治療藥物監(jiān)測(cè)

CsA的劑量應(yīng)根據(jù)串聯(lián)質(zhì)譜驗(yàn)證的分析結(jié)果進(jìn)行藥物監(jiān)測(cè)調(diào)整。日本進(jìn)行的1項(xiàng)多中心、前瞻性RCT研究[95]共納入44例FRNS兒童為研究對(duì)象，分為固定劑量組與劑量調(diào)整組。兩組前6個(gè)月均調(diào)整劑量以維持全血藥物谷濃度在80～100ng/ml，固定劑量組在后18個(gè)月固定藥物劑量為2.5mg/kg，劑量調(diào)整組調(diào)整劑量以維持全血藥物谷濃度在60～80ng/ml。結(jié)果表明劑量調(diào)整組的持續(xù)緩解（50%）優(yōu)于固定劑量組（15%，P＜0.01）。1項(xiàng)多中心觀察性研究[101]評(píng)估了1種CsA微乳化制劑的有效性及安全性，該研究共納入62例FRNS兒童，應(yīng)用與上述相同的目標(biāo)谷濃度調(diào)整劑量，結(jié)果表明，24個(gè)月內(nèi)無復(fù)發(fā)生存率為58%，腎毒性發(fā)生率為8.6%，提示CsA微乳化制劑是有效且安全的[100]。

在腎移植患者中，CsA的0～4h時(shí)間-濃度曲線下的面積（area under curve，AUC0-4）最好由給藥后2h的CsA血藥濃度（C2）預(yù)測(cè)[120]，在NS兒童中也有類似報(bào)道[121]。日本的1項(xiàng)納入93例FRNS兒童的多中心、前瞻性RCT研究[94]比較了2個(gè)不同的目標(biāo)C2水平：較高C2組 （前6個(gè)月目標(biāo)C2為600～700ng/ml，后 18 個(gè)月為 450～550ng/ml）和較低C2組（前6個(gè)月目標(biāo)C2為450～550ng/ml，后18個(gè)月為300～400ng/ml）。結(jié)果表明，在24個(gè)月時(shí)，較高C2組的復(fù)發(fā)率（0.41次/人年）明顯低于較低C2組（0.95次/人年；風(fēng)險(xiǎn)率為0.43；95% CI：0.19～0.84；P＜0.05），但兩組不良事件發(fā)生率和嚴(yán)重程度相似。

CsA餐前服用（餐前15～30min）的吸收率大于餐后服用，因此建議在餐前服用CsA，且以固定方式給藥。此外，與其他藥物同時(shí)使用時(shí)需注意，如大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物和許多其他藥物會(huì)影響CsA代謝。另外應(yīng)避免在服藥期間飲用葡萄柚汁，因其抑制CsA代謝可導(dǎo)致血藥濃度增加。

TAC需要通過監(jiān)測(cè)血藥濃度來調(diào)整劑量，但目前尚未在SSNS兒童中建立安全有效的TAC劑量和給藥方式，現(xiàn)有建議的劑量和血藥濃度根據(jù)腎移植受者的數(shù)據(jù)推斷而來。

（3）應(yīng)用CNI益處/風(fēng)險(xiǎn)的總體考慮

CsA在FRNS和SDNS的治療中臨床療效確切，大部分患者激素可逐步減量和停藥[95，100-105]，但患者大多在CsA治療終止后會(huì)復(fù)發(fā)，即形成CsA依賴[101-104，106]。此外，CNI可引發(fā)腎毒性等多種不良反應(yīng)。與CsA相比，TAC對(duì)外觀容貌的不良反應(yīng)較少。

（4）CNI的逐步減量和停藥

如果兒童持續(xù)緩解超過12～24個(gè)月且停用激素，則應(yīng)考慮停用CNI以避免腎毒性等不良反應(yīng)[115-116]。與突然停藥相比，在3個(gè)月內(nèi)將CNI劑量減?？赡芨扇。?yàn)樵跍p量期間如果再次出現(xiàn)蛋白尿，確定患者仍需要維持治療，那么重新恢復(fù)CNI初始劑量可能就足以避免出現(xiàn)復(fù)發(fā)，并避免再次口服1個(gè)療程的PDN。

6.3 CYC

6.3.1 建議

ⅰ建議患者處于激素誘導(dǎo)緩解期時(shí)應(yīng)用CYC，每日口服2mg/kg（最大量150mg），12周為1個(gè)療程（B級(jí)，中度推薦），或每日口服3mg/kg（最大量150mg），8周為1個(gè)療程（B級(jí)，中度推薦）。

ⅱ建議CYC的最大累積量不超過168mg/kg（C級(jí)，中度推薦）。

ⅲ如果患者依從性不確定，建議每月進(jìn)行1次靜脈注射CYC，每次500mg/m2（最大單次量1g），連續(xù)治療6個(gè)月（B級(jí)，中度推薦）。

ⅳ建議整個(gè)治療過程中聯(lián)用CYC和隔日PDN口服，其中PDN起始量為40mg/m2（1.5mg/kg），然后減量至10mg/m2（0.3mg/kg）（D級(jí)，弱推薦）。

ⅴ建議每2周行1次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)以監(jiān)測(cè)中性粒細(xì)胞減少程度（中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜1500/μl）（D級(jí)，弱推薦）；如果兒童出現(xiàn)白細(xì)胞減少（＜4000/μl）、中性粒細(xì)胞減少（＜1500/μl）或顯著的血小板減少（＜50 000/μl），則停用CYC（X級(jí)，強(qiáng)推薦），并在血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)后應(yīng)用較低劑量重新開始治療（X級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅵ建議保持較高的液體攝入量以確保在治療期間有較多的尿量（C級(jí)，中度推薦）。

6.3.2 證據(jù)和理由

6.3.2.1 CYC的臨床療效

對(duì)4項(xiàng)RCT進(jìn)行Meta分析[12]，比較CYC與PDN或安慰劑的臨床療效，結(jié)果顯示6～12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)次數(shù)減少（4項(xiàng)研究，161例兒童：RR=0.47，95% CI：0.34～0.66）[12]。當(dāng)患者依從性較差時(shí)，可給予每月靜脈注射1次CYC，每次500mg/m2（最大單次量1g），連續(xù)治療6個(gè)月[122-123]。

對(duì)1960～2000年的38項(xiàng)評(píng)估烷化劑（CYC和苯丁酸氮芥）RCT和觀察性研究進(jìn)行回顧分析[13]，共納入1504例患者和1573個(gè)療程，結(jié)果表明FRNS患兒的2年后持續(xù)緩解率為72%，5年后持續(xù)緩解率為36%；SDNS患兒的2年后和5年后的持續(xù)緩解率分別為40%和24%。持續(xù)緩解的維持率隨時(shí)間延長(zhǎng)而下降，即第1年為44%～57%、第2年 為 28%～42%、 第 5年 為 13%～31%[124-128]，3～5.5 歲兒童的持續(xù)緩解率較低[125，127，129]。

與限于6～12個(gè)月的CsA療程相比，烷化劑在2年內(nèi)的實(shí)際持續(xù)緩解率更高，提示停止治療后烷化劑的療效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于CsA[12]。1項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[130]表明，RTX在1年以上維持緩解方面優(yōu)于CYC。

應(yīng)在患者達(dá)到緩解、復(fù)發(fā)后已應(yīng)用建議劑量PDN治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用CYC。現(xiàn)階段已發(fā)表文獻(xiàn)對(duì)服用CYC的同時(shí)繼續(xù)服用PDN或同時(shí)服用PDN的描述差異很大，且并未直接說明CYC是否需要與PDN 聯(lián)用以減少?gòu)?fù)發(fā)或不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[13，96，124，131]?；诖?，本實(shí)踐指南認(rèn)為CYC與隔日PDN口服聯(lián)用、PDN起始劑量為40mg/m2（1.5mg/kg）并在治療期間逐漸減至10mg/m2（0.3mg/kg）為合理方案。在最初開始使用CYC時(shí)，隔日口服PDN可能有助于降低中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)。

6.3.2.2 毒性概述

應(yīng)用CYC的患者中，32.4%出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥，且單獨(dú)應(yīng)用CYC出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥的比例（57.9%）高于CYC聯(lián)合PDN方案（15.4%）[13]。Latta meta分析報(bào)告了CYC導(dǎo)致的不良反應(yīng)包括：可逆性脫發(fā)（17.8%）、感染（1.5%）、出血性膀胱炎（2.2%）和惡性腫瘤（0.2%）。但是，許多納入的研究中應(yīng)用CYC累積量均高于目前建議[13]。應(yīng)用較低累積量的研究[124，132]報(bào)告的主要不良反應(yīng)是一過性白細(xì)胞減少癥（7%～23%），≤1%的患者可發(fā)生一過性脫發(fā)和出血性膀胱炎。但應(yīng)用較低劑量治療的患者尚缺乏長(zhǎng)期的隨訪研究。

性功能障礙（包括女性閉經(jīng)、過早絕經(jīng)以及男性和女性不孕）的發(fā)生率取決于患者的年齡、性別和CYC累積量，而與給藥方式無關(guān)[133-135]。8項(xiàng)關(guān)于119例男性患者的研究數(shù)據(jù)[13]表明不孕不育的風(fēng)險(xiǎn)具有強(qiáng)烈的劑量依賴性（補(bǔ)充表S9，詳見文后鏈接）。

CYC可能會(huì)導(dǎo)致女性卵巢內(nèi)卵泡耗竭、卵巢萎縮和纖維化。25歲前接受治療的女性發(fā)生不孕不育的風(fēng)險(xiǎn)低于30歲后接受治療的女性[136]。CYC與先天（或胎兒）畸形有關(guān)，因此在妊娠前10周內(nèi)應(yīng)避免應(yīng)用。女童和年輕女性因CYC暴露而出現(xiàn)卵巢功能衰竭的可能性較小，因?yàn)槠渚哂懈嗟穆殉矁?chǔ)備。因此，＜20歲的女性在CYC的初始療程中出現(xiàn)卵巢衰竭的可能性較低（0～4%），而＞30歲（23%～54%）和 ＞40 歲（75%）的女性風(fēng)險(xiǎn)較高[133，137]。

CYC會(huì)導(dǎo)致男性精子數(shù)量減少，且隨著劑量和治療時(shí)間的增加可能會(huì)導(dǎo)致不可逆的無精液癥。CYC引起性腺毒性的嚴(yán)重程度和風(fēng)險(xiǎn)取決于治療時(shí)的性腺活動(dòng)（青春期前和性成熟的男性）和總累積量。據(jù)報(bào)道，男童和男性在應(yīng)用7～9g CYC后會(huì)發(fā)生睪丸損傷；有記錄顯示部分患者可恢復(fù)[134]。Lentz等[138]發(fā)現(xiàn)在總劑量低于168mg/kg時(shí)性腺損傷風(fēng)險(xiǎn)未增加?；颊邞?yīng)監(jiān)測(cè)的不良反應(yīng)見表5和表6。

6.3.2.3 風(fēng)險(xiǎn)和益處的平衡

烷化劑（特別是CYC）治療小兒NS已超過50年。基于其他烷化劑（如苯丁酸氮芥等）目前很少用于兒童SSNS，且安全性更差[13]，因此本實(shí)踐指南重點(diǎn)考慮CYC。CYC相對(duì)便宜，監(jiān)測(cè)要求涉及標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試也容易獲得。與LEV、MMF和CNI等藥物相比，應(yīng)用CYC的短期療程停藥后仍有持續(xù)效果，因此需在較短期內(nèi)進(jìn)行安全性監(jiān)測(cè)。適當(dāng)限制總累積量可降低性腺毒性風(fēng)險(xiǎn)。青春期前后的男性應(yīng)慎用CYC。若患者以推薦劑量口服治療并維持液體攝入和利尿，則其出血性膀胱炎的風(fēng)險(xiǎn)非常低。白細(xì)胞減少癥/中性粒細(xì)胞減少癥是最常見的預(yù)期不良事件，調(diào)整用藥劑量是治療方案之一。值得注意的是，使用CYC時(shí)需要額外口服PDN，這可能會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)激素毒性。總的來說，由于CYC的潛在風(fēng)險(xiǎn)，如果有其他激素助減藥物可選擇，還是建議應(yīng)用其他藥物。

6.4 LEV

6.4.1 建議

ⅰ接受PDN推薦劑量治療達(dá)到緩解后，推薦應(yīng)用LEV，劑量為隔日2～2.5mg/kg（最大量150 mg，B級(jí)，中度推薦）。

ⅱ建議測(cè)量抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（antineutrophilic cytoplasmic antibody，ANCA）基線值，并在治療期間每6～12個(gè)月測(cè)量1次（X級(jí)，中度推薦）。

ⅲ建議臨床監(jiān)測(cè)皮疹且每3～4個(gè)月測(cè)量全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝功能轉(zhuǎn)氨酶（X級(jí)，中度推薦）。

6.4.2 證據(jù)和理由

6.4.2.1 LEV臨床療效證據(jù)

最近1項(xiàng)國(guó)際多中心RCT提高了LEV有效性和安全性的證據(jù)質(zhì)量。Gruppen[139]在99例FRNS或SDNS兒童中比較了LEV和安慰劑的臨床療效，結(jié)果表明LEV組12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)次數(shù)顯著 減 少（RR=0.77，95% CI：0.61～0.97）[12]， 且LEV組（26%）與安慰劑組（6%）的兒童在12個(gè)月時(shí)維持緩解。8項(xiàng)RCT結(jié)合meta分析表明[12]，LEV的臨床療效優(yōu)于PDN組、安慰劑組和不治療組（RR=0.52，95% CI：0.33～0.82）。

小規(guī)模比較性RCT[140-141]提示LEV與CYC的臨床療效沒有差異，但不具有參考性。另1項(xiàng)RCT發(fā)現(xiàn)MMF和LEV的臨床療效沒有差異，但該RCT未測(cè)量MMF血藥濃度水平，因此也不 具 有 參 考 性[142]。Gruppen[139]和 Sinha[142]的研究表明LEV在FRNS中的臨床療效可能優(yōu)于SDNS，其中應(yīng)用LEV劑量為隔日2.5mg/kg（最大150mg），持續(xù)12個(gè)月；近期的大多數(shù)研究應(yīng)用劑量為隔日2～3mg/kg，持續(xù)6～24個(gè)月；一些觀察性研究應(yīng)用劑量為每日2～2.5mg/kg，持續(xù)4～24個(gè)月[143-149]，其中 3 項(xiàng)研究[147-149]顯示對(duì)隔日使用LEV無反應(yīng)患者的復(fù)發(fā)率有所降低。未來仍需進(jìn)一步進(jìn)行更大規(guī)模的RCT來證實(shí)。

6.4.2.2 毒性概述

LEV常見的不良反應(yīng)包括皮疹、白細(xì)胞減少和肝功能異常。這些不良反應(yīng)通常是暫時(shí)的、可逆的。罕見ANCA陽性相關(guān)的關(guān)節(jié)炎（2%）[139]、皮疹和其他血管炎癥也有報(bào)道，這些癥狀均在停用LEV后可緩解。

6.4.2.3 風(fēng)險(xiǎn)和益處的平衡

雖然大部分不良反應(yīng)是暫時(shí)的且停藥后可恢復(fù)，但ANCA陽性血管炎仍是主要威脅，尤其是長(zhǎng)期應(yīng)用LEV時(shí)。建議按照表5和表6的要求定期監(jiān)測(cè)，如果ANCA滴度為陽性，則應(yīng)停止治療。

6.4.2.4 減量/停藥

現(xiàn)有的研究沒有對(duì)此進(jìn)行評(píng)論。一旦患者的病情持續(xù)緩解，并停用激素至少12個(gè)月，應(yīng)考慮停用LEV而不僅僅是減量。

6.4.2.5 應(yīng)用LEV的總體考慮

LEV是一種免疫調(diào)節(jié)劑，已在NS中應(yīng)用了30多年，該藥物成本低、無腎毒性且易于監(jiān)測(cè)。一些醫(yī)生傾向于應(yīng)用LEV與小劑量PDN維持量隔日交替治療數(shù)個(gè)月，然后口服PDN逐步減量并停藥，最后患者只單獨(dú)應(yīng)用LEV。

6.5 MMF/MPS

6.5.1 建議

ⅰ使用MMF時(shí)，建議起始量為1200mg/m2BSA（最大量3000mg），分2次口服，q12h（B級(jí)，中度推薦）。

ⅱ建議應(yīng)用對(duì)應(yīng)劑量的MPS，即MPS 360mg等同于MMF 500mg（B級(jí)，中度推薦）。

ⅲ建議在兒童仍接受隔日激素治療時(shí)開始MMF/MPS治療，因?yàn)镸MF/MPS的免疫抑制作用有延遲（C級(jí)，弱推薦）。在大多數(shù)兒童中，激素可以在6～12周內(nèi)逐步減量并停用。

ⅳ建議使用治療性藥物監(jiān)測(cè)，對(duì)于使用推薦劑量MMF治療但病情未得到控制的患者，目標(biāo)是12h霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的AUC高于50mg×h/L（B級(jí)，中度推薦）。

ⅴ建議有活躍性生活的青春期女性只有在使用適當(dāng)避孕措施的情況下才可應(yīng)用MMF/MPS（X級(jí)，強(qiáng)推薦）。

6.5.2 證據(jù)和理由

6.5.2.1 劑量和治療藥物監(jiān)測(cè)

RCT中MMF的標(biāo)準(zhǔn)劑量為1200mg/（m2·d），分2次口服，q12h，每日最大量為3000mg。MMF 500mg等同于MPS 360mg?；颊唛_始時(shí)可半量應(yīng)用，若未發(fā)生白細(xì)胞減少或胃腸道不適等不良反應(yīng)，則可在1周后增加劑量。

6.5.2.2 MMF/MPS的監(jiān)測(cè)

應(yīng)按照表5和表6所示對(duì)患者進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。治療性藥物監(jiān)測(cè)指征如下。

（1）治療性藥物監(jiān)測(cè)

由于單次給藥前進(jìn)行測(cè)量與臨床療效、安全性的相關(guān)性較差[150-151]，不建議對(duì)MPA谷濃度水平進(jìn)行評(píng)估。目前已在接受MMF單藥治療的緩解期NS兒童中建立了有限的采樣策略，以評(píng)估藥動(dòng)學(xué)概況[152]，而接受MPS治療的NS兒童尚未建立。分別在0min（給藥前，C0）、服藥后1h（C1）和2h（C2）測(cè)量血漿MPA，并利用公式（3）[152]對(duì)MPA-AUC0-12進(jìn)行估算，在使用公式（4）[108，153]估 算 MPA-AUC0-12＞50mg×h/L的 FRNS兒 童中，MMF的臨床療效與CsA相似[108]（公式見表6表注）。公式（4）最初是在接受CsA治療的成人心臟移植患者中建立的。建議使用公式（3）或公式（4）對(duì)接受足量MMF治療但病情未得到控制的患者進(jìn)行治療性藥物監(jiān)測(cè)，目標(biāo)為eMPAAUC0-12＞50mg×h/L[108，152，153]。由于與 MPA 代謝物的交叉反應(yīng)，用于測(cè)定MPA血漿濃度水平的免疫測(cè)定法比高效液相色譜法（high performance liquid chromatography，HPLC）或質(zhì)譜法（mass spectrometry，MS）測(cè)得的MPA血漿濃度水平高 10%～20%[154-155]。

（2） MMF/MPS的臨床療效

沒有RCT比較MMF/MPS與PDN在兒童FRNS或SDNS中的作用。但是，許多觀察性研究[156-160]（補(bǔ)充表S8，詳見文后鏈接）報(bào)道MMF或MPS對(duì)兒童FRNS或SDNS的維持緩解作用比PDN更有效，表現(xiàn)為MMF/MPS可降低約50%的復(fù)發(fā)率，有助于PDN劑量減少或停藥。但相關(guān)研究尚未具體比較MMF/MPS在FRNS或SDNS兒童中的相對(duì)療效。

2項(xiàng) RCT[107-108]結(jié)合 meta分析發(fā)現(xiàn) MMF組和CsA組的復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（82例兒童：RR=1.90，95% CI：0.66～5.46）[12]。但是，當(dāng)加入第3項(xiàng)研究時(shí)，MMF治療組兒童的年復(fù)發(fā)率高于CsA治療組（3項(xiàng)研究，142例兒童：平均差為0.83，95% CI：0.33～1.33）[12]。1 項(xiàng) RCT 將 MMF 與LEV進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩組在12個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[142]，但該研究未測(cè)量MPA水平。

3項(xiàng)涉及312例FRNS或SDNS兒童的觀察性研究比較了 MMF 與 TAC[14，110]或 CsA[111]的臨床療效，但均未監(jiān)測(cè)MPA濃度水平。其中2項(xiàng)研究[14，111]發(fā)現(xiàn)，與MMF相比，CNI維持緩解的臨床療效更好，但不良反應(yīng)也更為常見。

（3）毒性概述

MMF最常見的不良反應(yīng)是腹痛、食欲不振、腹瀉和體重減輕，這種情況在MPS腸溶制劑中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低，且部分人群對(duì)MMF的耐受性優(yōu)于MPS。其他不常見的不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、貧血和氨基轉(zhuǎn)移酶升高，通常癥狀較為輕微。應(yīng)按照表5和表6監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。在孕早期應(yīng)用MMF/MPS可致胎兒畸形，因此在MMF/MPS治療期間應(yīng)使用有效的避孕措施。相關(guān)研究證據(jù)以及不同藥物的大型meta分析表明[161]，腎移植后接受MMF/MPS治療的男性患者致后代畸形的風(fēng)險(xiǎn)與一般人群相當(dāng)[162]。

（4）應(yīng)用MMF/MPS益處和風(fēng)險(xiǎn)的總體考慮

目前已有大量文獻(xiàn)證明MMF在兒童FRNS和SDNS中應(yīng)用的有效性和安全性，但未對(duì)患者群體進(jìn)行區(qū)分。臨床實(shí)踐中，MMF治療FRNS患兒的臨床療效可能會(huì)更好。與CNI相比，其優(yōu)點(diǎn)在于沒有腎毒性和外觀容貌的不良反應(yīng)。

（5）MMF/MPS的減量和停藥

目前尚無關(guān)于MMF/MPS應(yīng)用持續(xù)時(shí)間或MMF/MPS何時(shí)停藥的研究。如果兒童在接受MMF治療至少12個(gè)月后病情達(dá)到控制，則可考慮在3～6個(gè)月內(nèi)逐步減量直至停藥。與CNI類似，對(duì)于突然停藥，逐步減量的優(yōu)勢(shì)在于患者一旦出現(xiàn)蛋白尿即可重新恢復(fù)到MMF的最初劑量以避免復(fù)發(fā)，同時(shí)明確兒童仍需要維持治療。尤其是在圍青春期或以前存在嚴(yán)重激素毒性的情況下，可以考慮更長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用。

6.6 RTX

6.6.1 建議

ⅰ當(dāng)FRNS或SDNS兒童在使用至少1種其他激素助減藥物進(jìn)行足量的治療后病情仍未得到控制，尤其是依從性差的情況下，建議使用RTX作為激素助減藥物（B級(jí)，中度推薦）?；诎踩院陀行?，7～9歲以上的兒童尤其適合（C級(jí)，弱推薦）。

ⅱ應(yīng)用RTX時(shí)，建議每次輸注劑量為375mg/m2，可輸注1～4次（最大單次劑量1000mg），緩解期患者優(yōu)選（C級(jí)，中度推薦）。

ⅲ建議在治療前和RTX治療后7天監(jiān)測(cè)CD19（+）總B細(xì)胞計(jì)數(shù)，以確保B細(xì)胞耗竭，即CD19細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)＜5個(gè)/mm3或＜總淋巴細(xì)胞的1% （B級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅳ建議在治療前和RTX治療后定期監(jiān)測(cè)IgG水平以盡早發(fā)現(xiàn)低丙種球蛋白血癥，即IgG低于相應(yīng)年齡段的正常范圍（B級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅴ建議應(yīng)用對(duì)乙酰氨基酚、抗組胺藥和（或）激素進(jìn)行預(yù)處理（B級(jí)，中度推薦）。

ⅵRTX輸注后，建議在2～3個(gè)月內(nèi)逐漸減?？诜DN和其他激素助減藥物（B級(jí)，強(qiáng)推薦）。

6.6.2 證據(jù)和理由

就劑量方案而言，最初用于淋巴瘤患者的RTX療程給藥劑量為每次375mg/m2，每周靜脈輸注1次，共輸注4周。在FRNS/SDNS兒童的RCT和觀察性研究中應(yīng)用的RTX方案包括單次、2次、4次和7次輸注。除了RTX輸注次數(shù)的差異外，RTX的劑量也存在差異，每次治療劑量從375～1500mg/m2不等，但應(yīng)用較多的劑量還是375mg/m2。劑量為750mg/m2時(shí)的反應(yīng)率并不優(yōu)于375mg/m2，但是較低劑量的RTX （100mg/m2）與早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[163-164]。使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的單次輸注，在7天內(nèi)監(jiān)測(cè)CD19（+）細(xì)胞，來確定RTX每療程的輸注次數(shù)，該方法來源于對(duì)ANCA相關(guān)的腎臟血管炎和膜性腎病成人患者的研究。如果在輸注后7天，總B細(xì)胞的百分比＜總淋巴細(xì)胞的1%，表明B細(xì)胞已被充分耗竭[165]。當(dāng)B細(xì)胞總數(shù)絕對(duì)數(shù)量＞5個(gè)/mm3時(shí)，定義為B細(xì)胞重建[166]。

6.6.2.1 RTX的臨床療效

在過去的10年中，許多RCT研究表明，與其他免疫抑制劑相比，RTX在短期內(nèi)應(yīng)用相對(duì)安全且用作激素助減治療相對(duì)有效，但在患者人群、RTX劑量、聯(lián)用藥物和對(duì)照藥物方面有所不同，且接受RTX治療的患者缺乏長(zhǎng)期隨訪，此項(xiàng)在臨床決策時(shí)必須予以考慮。

8項(xiàng)RCT評(píng)估了RTX在FRNS或SDNS兒童中的臨床療效。4項(xiàng)RCTs比較了在SDNS和CNI依賴的患兒中使用1～4劑RTX與安慰劑[167-168]或CNI[169-170]的臨床療效；4項(xiàng)研究在小劑量PDN治療的SDNS或FRNS兒童中比較了1～2劑RTX與TAC[171]、小劑量 PDN[172-173]或小劑量 MMF[174]的臨床療效。1項(xiàng)meta分析顯示治療后復(fù)發(fā)的患者人數(shù)在6個(gè)月時(shí)下降了80%，12個(gè)月時(shí)下降了50%[12]；在以前僅用PDN治療復(fù)發(fā)的兒童中，出現(xiàn)了較長(zhǎng)的緩解期[172-173]。此外，1項(xiàng)評(píng)估500多例FRNS/SDNS兒童RTX使用情況的大型回顧性研究顯示，在應(yīng)用RTX之前，每增加1種激素助減藥物，患者復(fù)發(fā)的可能性就會(huì)增加19%，且首次輸注時(shí)年齡較小與早期復(fù)發(fā)相關(guān)[164，175-176]。

6.6.2.2 毒性概述

不良事件一般僅限于輕度輸液反應(yīng)，并沒有增加感染的發(fā)生。盡管確切機(jī)制尚不清楚，RTX相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少癥（RTX-related neutropenia，RRN）已在文獻(xiàn)中得到充分報(bào)道。兒童RRN通常不伴有嚴(yán)重的細(xì)菌或病毒感染，且大多數(shù)感染都是自限性的。兒童RRN不需要補(bǔ)充粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF），尤其是晚發(fā)性RRN（即最后1次RTX輸注后4周出現(xiàn)的 RRN）[177-179]。

在關(guān)于RTX用于SSNS兒童的RCT中沒有死亡或嚴(yán)重不良反應(yīng)的記錄。但是有關(guān)SSNS兒童應(yīng)用RTX后出現(xiàn)致命的肺纖維化、免疫性潰瘍性結(jié)腸炎、暴發(fā)性心肌炎、肺孢子菌肺炎的病例報(bào)告，1項(xiàng)對(duì)511例接受RTX治療的SSNS患兒的回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)[180]，只有2例兒童出現(xiàn)威脅生命但非致命性的并發(fā)癥（肺孢子菌肺炎、心肌炎）。在接受RTX治療的患者中，尤其是SSNS的年輕患者，已證實(shí)會(huì)發(fā)生總記憶B細(xì)胞和轉(zhuǎn)換記憶B細(xì)胞的長(zhǎng)期減少以及低丙種球蛋白血癥[181]。

應(yīng)按照表5和表6所示排除某些感染并監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。

6.6.2.3 風(fēng)險(xiǎn)和益處的總體考慮

RTX治療已被證實(shí)其對(duì)FRNS和SDNS都是安全有效的。由于其長(zhǎng)期安全性尚不明確，建議將RTX作為二線激素助減藥物，用于經(jīng)一線激素助減藥物治療病情未得到控制的兒童。由于低丙種球蛋白血癥等與長(zhǎng)期用藥相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，且在年齡較小的兒童中臨床療效可能欠佳，因此RTX可能更適用于年齡較大的兒童。

6.6.2.4 RTX重復(fù)輸注治療

在RTX的第1個(gè)療程后，基于疾病的復(fù)發(fā)、B細(xì)胞的重建和最初治療開始的時(shí)間等提出了不同的治療方法，但目前尚無證據(jù)表明哪種方法最佳[164]。最近的1項(xiàng)回顧性調(diào)查結(jié)果顯示，346例兒童中有30例兒童耐受了7個(gè)療程的RTX輸注（每個(gè)療程主要?jiǎng)┝繛?75mg/m2），最常見的不良反應(yīng)是低丙種球蛋白血癥，其次是感染和中性粒細(xì)胞減少癥，但癥狀均可接受且臨床療效良好[182]。

6.6.2.5 應(yīng)用RTX后其他免疫抑制劑的減量和停藥

目前尚不明確在使用RTX后其他免疫抑制劑應(yīng)在多大程度上減量或停藥。大多數(shù)研究中，隔日劑量的PDN可在CNI減量和停藥前的2個(gè)月內(nèi)逐步減量。如果患者服用MMF和咪唑立賓，則可在第1劑RTX后停用這些藥物。1項(xiàng)相關(guān)研究表明[180]，治療反應(yīng)取決于RTX劑量和免疫抑制維持的情況。該研究表明，在復(fù)雜性FRNS和SDNS患者中，給予RTX“小劑量”（如375mg/m2）并維持免疫抑制（最常見是與MMF聯(lián)用，但在某些情況下也可與CNI或口服PDN聯(lián)用）在中位無復(fù)發(fā)期方面與RTX高劑量但不維持免疫抑制相當(dāng)[180]。在SDNS兒童中進(jìn)行的1項(xiàng)小型前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在接受RTX治療12個(gè)月的基礎(chǔ)上，接受MMF治療者的無復(fù)發(fā)生存期長(zhǎng)于未接受MMF治療的兒童[183]。1項(xiàng)對(duì)復(fù)雜性FRNS和SDNS的RCT研究評(píng)估了應(yīng)用RTX后進(jìn)行MMF治療的臨床療效，結(jié)果提示該方案有助于預(yù)防80%的患者復(fù)發(fā)[166]。1項(xiàng)比較SDNS兒童維持性MMF治療與重復(fù)RTX輸注的RCT研究正在進(jìn)行（RITURNSⅡ研究，NCT03899103）。RTX輸注后應(yīng)用CNI可能同樣有效，但尚未得到正式評(píng)估。這些數(shù)據(jù)表明，對(duì)于單獨(dú)應(yīng)用RTX且病情未得到控制的SDNS兒童，在后續(xù)的RTX輸注后，維持口服激素助減藥物（MMF或CNI）至少6個(gè)月的方案可能會(huì)促進(jìn)持續(xù)緩解。

6.6.2.6 RTX的停藥

與所有激素助減藥物一樣，由于RTX持續(xù)作用長(zhǎng)，一旦治療后病情得到控制，應(yīng)停止輸注RTX。

6.6.2.7 其他抗CD20單克隆抗體

除RTX外，其他作用于B細(xì)胞、調(diào)節(jié)其功能或消耗漿細(xì)胞的單克隆抗體已被用于治療SSNS。

與RTX相反，奧法木單抗是完全人源化的抗CD20單克隆抗體。1份病例報(bào)告描述了2例患有持續(xù)性SSNS、對(duì)RTX過敏的男童（年齡分別為3歲和14歲）在給予單劑量奧法木單抗后均獲得超過12個(gè)月的長(zhǎng)期緩解[184]。但最近的1項(xiàng)臨床試驗(yàn)在140例SDNS兒童中隨機(jī)比較了RTX和奧法木單抗的臨床療效，發(fā)現(xiàn)兩組患者在12個(gè)月或24個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[185]。

6.7 與1種以上激素助減藥物聯(lián)用

部分有嚴(yán)重FRNS或SDNS的兒童在使用至少1種足量的激素助減藥物后仍未能獲得穩(wěn)定的緩解或出現(xiàn)明顯的治療毒性，建議其在有條件的情況下參與臨床試驗(yàn) （X級(jí)，強(qiáng)推薦）。

目前尚無足夠的證據(jù)支持不同的激素助減藥物聯(lián)用，也沒有RCT比較CNI聯(lián)用MMF與單用CNI或MMF的臨床療效差異。在1項(xiàng)關(guān)于130例SSNS兒童的觀察性研究中，20例兒童對(duì)MMF的反應(yīng)不理想，于是加用CsA。20例患兒中有19例受益，但只有4例完全緩解，9例存在CNI依賴。在1項(xiàng)關(guān)于RTX應(yīng)用的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)[180]，在接受低劑量RTX（每療程375mg/m2）的患者中，長(zhǎng)期使用MMF或其他激素助減藥物可誘導(dǎo)穩(wěn)定緩解，但在接受高劑量RTX（750mg/m2或更高）的患者中，獲益并未增加。建議FRNS或SDNS患兒在應(yīng)用1種以上的免疫抑制劑（即激素助減藥物聯(lián)合PDN維持量或CNI聯(lián)合MMF）治療且病情得到控制時(shí)，應(yīng)停用毒性最大的藥物。

6.8 其他激素助減藥物

本實(shí)踐指南不建議給予咪唑立賓、阿奇霉素、硫唑嘌呤或促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）用于治療SSNS患兒（B級(jí)，中度推薦）。

1項(xiàng)RCT發(fā)現(xiàn)，在SSNS的首次發(fā)作中，與PDN相比，阿奇霉素并無明確益處[57]。單個(gè)RCT發(fā)現(xiàn)FRNS或SDNS兒童應(yīng)用硫唑嘌呤、ACTH或咪唑立賓無明顯獲益[186-188]。

7 輔助措施

7.1 容量狀態(tài)、水腫和血壓的管理

7.1.1 一般措施

ⅰ建議評(píng)估兒童在急性腎病狀態(tài)下的容量狀態(tài)（A級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅱ不建議對(duì)SSNS患者常規(guī)限制液量（C級(jí)，中度推薦）。

ⅲ建議在醫(yī)院發(fā)生低鈉血癥（血鈉＜130mEq/L）和（或）嚴(yán)重水腫的情況下限制液量（C級(jí)，弱推薦）。

ⅳ建議復(fù)發(fā)期間伴中度或重度水腫時(shí)采用低鹽飲食[建議最大量為2～3mEq/（kg·d）]，緩解期間正常攝入食鹽（C級(jí)，中度推薦）。

ⅴ建議對(duì)所有SSNS兒童行高血壓監(jiān)測(cè)，已確診持續(xù)性高血壓的兒童遵循現(xiàn)行的高血壓指南 （A級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅵ不建議在SSNS兒童復(fù)發(fā)時(shí)應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管緊張素受體阻滯藥（angiotensin receptor blockers，ARB）來控制水腫或高血壓（X級(jí)，強(qiáng)推薦）。

7.1.2 合并低血容量或AKI的治療

ⅰ對(duì)于有低血容量征象的患者，考慮到血栓形成、低血容量性休克和AKI的風(fēng)險(xiǎn)，建議停用利尿劑及ACEI或ARB（X級(jí)，強(qiáng)建議）。

ⅱ建議有低血容量征象（包括少尿、AKI、毛細(xì)血管再充盈時(shí)間延長(zhǎng)、心動(dòng)過速和腹部不適）的患者輸注20%或25%的白蛋白，如果容量已恢復(fù)但尿量不足，則在輸液中和（或）輸液后加用呋塞米1～2mg/kg，靜脈注射（C級(jí)，中度推薦）。

ⅲ在低血容量性休克和（或）低血壓的情況下，建議應(yīng)用4%或5%的白蛋白而不應(yīng)用呋塞米（C級(jí)，弱推薦）。

ⅳ對(duì)于無低血容量的AKI患者，建議對(duì)AKI進(jìn)行一般管理，包括液量管理、避免應(yīng)用有潛在腎毒性的藥物并酌情調(diào)整藥物劑量（X級(jí)，強(qiáng)推薦，圖2）。

圖2 SSNS兒童的治療流程

7.1.3 嚴(yán)重水腫的治療

7.1.3.1 建議

ⅰ對(duì)嚴(yán)重水腫的患者，建議在4～6h內(nèi)輸注0.5～1g/kg的20%或25%白蛋白，在沒有明顯的血容量減少和（或）低鈉血癥的情況下，在輸液中和（或）輸液后加用呋塞米1～2mg/kg，靜脈滴注5～30min （C級(jí)，中度推薦）。

ⅱ建議謹(jǐn)慎輸注白蛋白，尤其是高血壓患者或尿量減少的患者，以防止高血容量和肺水腫（X級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅲ對(duì)于液體超負(fù)荷、水腫、高血壓的兒童，建議考慮應(yīng)用利尿劑結(jié)合限液、限鹽進(jìn)行降壓治療（C級(jí)，弱推薦）。

7.1.3.2 證據(jù)和理由

SSNS患者的嚴(yán)重水腫可能與血容量減少（低血容量、低灌注患者）、維持血容量或高血容量（高灌注患者）相關(guān)[189-192]。所有的措施都應(yīng)根據(jù)水腫程度和容量狀態(tài)的臨床評(píng)估來制定（圖3）。應(yīng)優(yōu)先評(píng)估兒童的容量狀態(tài)。在血容量維持的情況下，建議僅采用低鹽飲食來治療中度水腫，約每日2～3mEq（較大兒童為2000mg/d），為成長(zhǎng)中兒童所需的鈉攝入量，但不限液。如果發(fā)生嚴(yán)重水腫，主張?jiān)卺t(yī)院應(yīng)用袢利尿劑進(jìn)行液體限制。如果發(fā)生低鈉血癥也提示進(jìn)行液體限制（需考慮高脂血癥引起的假低鈉血癥）。如果發(fā)生血容量減少但血壓正常，則應(yīng)在4～6h內(nèi)輸注白蛋白（20%或25%，以避免液體超負(fù)荷）；如果血容量恢復(fù)則應(yīng)根據(jù)尿量考慮是否應(yīng)用利尿劑。低血容量性休克應(yīng)遵循具體的復(fù)蘇指南進(jìn)行治療，首先用4%或5%的白蛋白20ml/kg于20～30mim內(nèi)輸注擴(kuò)容。血容量減少的臨床指標(biāo)是外周血管收縮（毛細(xì)血管再充盈時(shí)間延長(zhǎng)）、心動(dòng)過速、低血壓、少尿、AKI或胸片顯示心胸比例減??；高血壓則表明患者高灌注。中度水腫是無害的，但不恰當(dāng)?shù)囊后w限制和（或）利尿劑的應(yīng)用可能導(dǎo)致AKI、低血容量性休克和血栓形成。尿鈉排泄分?jǐn)?shù)的測(cè)定有助于區(qū)分低灌注與高灌注的患者[193]?？紤]到高脂血癥有可能引起假低鈉血癥[194]，建議在發(fā)生低鈉血癥時(shí)應(yīng)限制液體。在進(jìn)行白蛋白輸注時(shí)，由于肺水腫和高血壓可能會(huì)使病情復(fù)雜化，建議在輸注期間和輸注后密切監(jiān)測(cè)患者生命體征。

圖3 SSNS中水腫和低血容量的治療流程

由于低血容量的兒童存在血栓形成和AKI的風(fēng)險(xiǎn)，建議無合并癥的水腫患者不應(yīng)用利尿劑。如果在嚴(yán)重水腫的情況下需要應(yīng)用利尿劑，則應(yīng)首先排除血容量消耗、慎用利尿劑，并密切監(jiān)測(cè)容量狀態(tài)。建議不要應(yīng)用ACEI或ARB控制SSNS中的高血壓。

兒童SSNS中高血壓的患病率約為7%～34%[195-200]，可發(fā)生于 SDNS和FRNS 兒童[200]，也可發(fā)生于緩解期和（或）停藥1～10年的兒童[196]，特別是在有陽性家族史的情況下[195-196]。SSNS合并高血壓的病因包括藥物不良反應(yīng)（特別是糖皮質(zhì)激素和CNI）以及復(fù)發(fā)時(shí)不恰當(dāng)?shù)陌椎鞍纵斪?dǎo)致液體負(fù)荷超載等多種因素。因此，在急性腎病狀態(tài)下應(yīng)謹(jǐn)慎選擇抗高血壓藥物和（或）支持性措施（如適度的液體限制和低鹽飲食）以適應(yīng)兒童的體液狀態(tài)。對(duì)緩解期的慢性高血壓兒童，可參考現(xiàn)行的高血壓指南[201-202]。

7.2 預(yù)防血栓形成

7.2.1 建議

ⅰ建議在急性腎病發(fā)作期間，應(yīng)避免限制活動(dòng)（X級(jí)，強(qiáng)推薦）和血容量減少（C級(jí)，中度推薦）。

ⅱ建議向患者和家屬進(jìn)行宣傳教育，包括可能的危險(xiǎn)因素和血栓栓塞并發(fā)癥的癥狀（X級(jí)，中度推薦）。

ⅲ不建議對(duì)急性腎病期的兒童和青少年行常規(guī)預(yù)防性抗凝或抗血小板治療（C級(jí)，弱推薦）。

ⅳ建議在明確血栓栓塞并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加的情況下，考慮在復(fù)發(fā)期間行預(yù)防性抗凝治療（C級(jí)，弱推薦）。

ⅴ建議已知有家族性血栓栓塞傾向和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)提示家族性傾向可能的兒童應(yīng)由血液科醫(yī)生進(jìn)行評(píng)估（D級(jí)，弱推薦）。

7.2.2 證據(jù)和理由

處于急性腎病狀態(tài)的兒童發(fā)生靜脈和動(dòng)脈血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括腦靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、肺栓塞和動(dòng)脈栓塞，但大部分兒童有深靜脈血栓而非動(dòng)脈血栓[203-204]，且這種風(fēng)險(xiǎn)可在兒童腎病獲得緩解后消失。有癥狀的血栓栓塞事件主要于發(fā)病后3個(gè)月內(nèi)被診斷[204]，在各種類型NS中的發(fā)生率約為3%，兒童以嬰兒期和青春期發(fā)生率為最高[205]，但兒童發(fā)生率遠(yuǎn)低于成人；在SSNS兒童中的發(fā)病率（1.5%）低于在復(fù)雜性NS/SRNS兒童中的發(fā)病率（3.8%）[206]。相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括疾病相關(guān)高凝狀態(tài)、低血容量、限制活動(dòng)、院內(nèi)感染、中心靜脈置管和潛在的遺傳性血栓形成傾向[204，207-208]。

尚無充分的證據(jù)建議急性腎病狀態(tài)期間的兒童和青少年行常規(guī)預(yù)防性抗凝治療。通過詳細(xì)了解以前的血栓栓塞事件和遺傳傾向、評(píng)估容量狀態(tài)和避免醫(yī)源性血栓危險(xiǎn)因素，來評(píng)估每個(gè)兒童的臨床風(fēng)險(xiǎn)狀況至關(guān)重要。根據(jù)個(gè)體的臨床風(fēng)險(xiǎn)狀況，如果需要預(yù)防性抗凝治療，建議應(yīng)用低分子肝素[209]。目前沒有充足的數(shù)據(jù)支持對(duì)NS兒童應(yīng)用阿司匹林抗血小板治療的建議。

7.3 病毒和細(xì)菌感染的預(yù)防和治療

7.3.1 抗菌藥物

7.3.1.1 建議

ⅰ不建議對(duì)SSNS兒童行常規(guī)預(yù)防性抗菌藥物治療（C級(jí)，弱推薦）。

ⅱ在疑似細(xì)菌感染的情況下建議及時(shí)行抗菌藥物治療（A級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅲ建議應(yīng)用針對(duì)肺炎球菌的靜脈抗菌藥物治療腹膜炎（A級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅳ建議對(duì)接受RTX且聯(lián)合其他免疫抑制治療的患者在CD19+B細(xì)胞耗竭期間給予復(fù)方新諾明預(yù)防治療（D級(jí)，弱推薦）。

7.3.1.2 證據(jù)和理由

SSNS兒童易在復(fù)發(fā)期間因尿中IgG和補(bǔ)體的丟失而感染（特別是莢膜細(xì)菌，如肺炎球菌），也易在緩解期因治療（糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑）而感染。30%～50%的感染由肺炎球菌感染引起，其余由革蘭陰性菌（主要是大腸桿菌）引起[29，210-214]。60%與NS相關(guān)的死亡是由于感染造成的[210]。但預(yù)防性使用抗菌藥物與敗血癥發(fā)生率的減少無明顯相關(guān)性。原發(fā)性腹膜炎是住院NS兒童中最常見的主要感染之一[215]，其在復(fù)發(fā)期間[218]的發(fā)病率為1.5%～16%[211-212，216-217]，但很少作為 NS 的主要癥狀出現(xiàn)[219]。原發(fā)性腹膜炎可導(dǎo)致腎病復(fù)發(fā)[220]。免疫抑制藥物、體液免疫缺陷以及非特異性免疫機(jī)制都可能促進(jìn)感染的發(fā)生[221-222]。

對(duì)于腹痛、腹部不適和發(fā)熱的患者，應(yīng)考慮進(jìn)行診斷性腹腔穿刺，并進(jìn)行微生物和生化分析[211，223-224]，尤其是對(duì)初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療反應(yīng)不佳的患者。在等待腹水微生物學(xué)結(jié)果時(shí)，建議及時(shí)應(yīng)用針對(duì)肺炎球菌的靜脈抗菌藥物治療，如頭孢菌素或大劑量阿莫西林。靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）與腸外抗菌藥物聯(lián)用可能有助于治療低血漿IgG水平兒童的膿毒癥發(fā)作。

（1）腹膜炎

目前尚無關(guān)于應(yīng)用青霉素以預(yù)防NS兒童腹膜炎的對(duì)照試驗(yàn)[211]。

（2）肺孢子菌肺炎

鑒于肺孢子菌肺炎的低發(fā)病率、高死亡率以及藥物的不良反應(yīng)，建議對(duì)接受RTX且聯(lián)合其他免疫抑制治療的患者在CD19+B細(xì)胞耗竭期間給予復(fù)方新諾明預(yù)防治療[225]。建議嬰兒（至少4周齡以上）和兒童預(yù)防性應(yīng)用甲氧芐啶（trimethoprim，TMP）5～10mg/（kg·d）或每日 TMP 150mg/（m2·d），每日單次給藥或分2次給藥，q12h，每周給藥3天（連續(xù)或隔日），TMP最大用藥劑量為320mg/d[226]。青少年口服劑量為80～160mg/d或每周給藥3次，每次 160mg[227]。當(dāng) eGFR＜30ml/（min·1.73m2）時(shí)，復(fù)方新諾明需減少一半劑量；當(dāng)eGFR＜15ml/（min·1.73m2）時(shí)，不建議應(yīng)用復(fù)方新諾明。

7.3.2 免疫球蛋白的輸注

本實(shí)踐指南建議在血漿總IgG水平持續(xù)較低（如與RTX輸注有關(guān)）、復(fù)發(fā)和（或）嚴(yán)重感染的情況下，考慮預(yù)防性輸注IVIG（D級(jí)，弱推薦）。

SSNS患兒由于復(fù)發(fā)時(shí)從尿中丟失IgG，循環(huán)IgG水平可能極低。不建議常規(guī)應(yīng)用預(yù)防性IVIG，因?yàn)镾SNS緩解后其IgG水平可迅速恢復(fù)到正常范圍。但在血漿總IgG水平低、復(fù)發(fā)和（或）嚴(yán)重感染的情況下，可考慮預(yù)防性輸注IVIG，類似于由SSNS以外的原因?qū)е吕^發(fā)性低丙種球蛋白血癥的治療[228]。例如，本實(shí)踐指南建議在復(fù)發(fā)和（或）嚴(yán)重感染患者中，如果出現(xiàn)RTX誘導(dǎo)的低丙種球蛋白血癥，可以考慮預(yù)防性IgG替代治療。對(duì)接受維持性免疫抑制和低IgG水平的兒童，應(yīng)告知家屬感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，如果出現(xiàn)發(fā)熱，應(yīng)立即行醫(yī)療評(píng)估；如果疑似發(fā)生細(xì)菌感染，應(yīng)積極啟動(dòng)連續(xù)抗菌藥物治療；如果病情嚴(yán)重和（或）細(xì)菌感染，應(yīng)額外應(yīng)用IVIG[228]。

7.3.3 疫苗接種

7.3.3.1 建議

ⅰ建議發(fā)病時(shí)檢查兒童的疫苗接種狀況，并按照健康兒童推薦的疫苗接種計(jì)劃及時(shí)完成所有滅活疫苗的接種，尤其是對(duì)莢膜細(xì)菌（肺炎球菌、腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌）疫苗的接種（A級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅱ建議每年接種滅活的流感疫苗（A級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅲ建議按照國(guó)家建議對(duì)SSNS患兒進(jìn)行新型冠狀病毒疫苗接種（X級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅳ建議遵循國(guó)家疫苗接種指南，給免疫功能低下的患者接種減毒活疫苗（A級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅴ接受大劑量免疫抑制和RTX治療后6個(gè)月內(nèi)的患者不建議接種活疫苗（X級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅵ若SSNS患兒禁用接種活疫苗，建議每年給家庭接種流感疫苗、新型冠狀病毒疫苗和活疫苗（A級(jí)，強(qiáng)推薦）。

7.3.3.2 證據(jù)和理由

滅活疫苗的接種應(yīng)遵循健康兒童推薦的時(shí)間表，包括接種莢膜細(xì)菌（尤其是腦膜炎球菌、流感和肺炎球菌）的疫苗。許多研究已證明疫苗誘導(dǎo)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較低[229-232]，建議每年接種流感疫苗[232-234]。

免疫功能低下的兒童通常應(yīng)避免接種活疫苗[235-236]。但在文獻(xiàn)和藥物警戒數(shù)據(jù)庫中， SSNS復(fù)發(fā)或正在接受免疫抑制藥物的兒童發(fā)生減毒活疫苗誘發(fā)傳染病的風(fēng)險(xiǎn)似乎較低，這主要包括接受小劑量PDN治療，或聯(lián)合免疫抑制治療，且免疫功能正常的兒童[237-238]。根據(jù)具體情況，在聽取了傳染病專家和（或）免疫學(xué)家的專業(yè)建議后，如果免疫抑制治療劑量或谷濃度水平低且免疫學(xué)測(cè)試正常，則可以考慮給SSNS兒童和接受免疫抑制治療的兒童接種減毒活疫苗[237]。

抗CD20單克隆抗體（如RTX）可耗盡產(chǎn)生抗體的細(xì)胞，因此在應(yīng)用這些治療藥物之前，應(yīng)使兒童至少在輸注活疫苗前1個(gè)月盡可能充分免疫。隨后可在RTX治療后6～9個(gè)月重新開始接種疫苗，必要時(shí)可在這個(gè)時(shí)間段之前接種滅活疫苗[239]。即使輸注多年，免疫學(xué)滴度也可能會(huì)受到這些藥物應(yīng)用的影響[240]，因此一旦B細(xì)胞重建且病情穩(wěn)定后，對(duì)接受單克隆抗體治療的兒童建議進(jìn)行疫苗滴度驗(yàn)證。

7.3.4 水痘

7.3.4.1 建議

ⅰ如果接受免疫抑制治療但未接種過水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）疫苗的兒童暴露于水痘，建議在暴露后的7～10天應(yīng)用特異性VZV丙種球蛋白輸注、口服阿昔洛韋或伐昔洛韋行預(yù)防性治療5～7天（A級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅱ建議靜脈輸注大劑量阿昔洛韋7～10天以治療VZV感染（C級(jí)，弱推薦）。

ⅲ如果發(fā)生水痘，建議減少免疫抑制藥物的劑量（D級(jí)，弱推薦）。

ⅳ建議對(duì)緩解期且未接受大劑量免疫抑制藥物的非免疫患者接種疫苗，并為非免疫的兄弟姐妹和父母接種VZV疫苗（A級(jí)，強(qiáng)推薦）。

7.3.4.2 證據(jù)和理由

免疫功能低下的患者發(fā)生水痘是一種嚴(yán)重感染[241]。接受PDN治療的患者發(fā)生水痘，其嚴(yán)重程度至少取決于3個(gè)因素，包括使用糖皮質(zhì)激素的初始疾病、PDN治療的持續(xù)時(shí)間和用藥劑量以及臨床醫(yī)生在水痘各階段的治療操作（如突然停藥、增加或減少激素劑量）[242-244]。

如果暴露于水痘，建議盡快用VZV免疫球蛋白（VZV immunoglobulins，VZIG）治療易感患者（即未接種VZV疫苗且無水痘病史的低丙種球蛋白血癥患者）。暴露后10天內(nèi)給予VZIG可有效降低水痘的嚴(yán)重程度[245-246]；如果沒有VZIG，建議在暴露于水痘后的7～10天內(nèi)口服阿昔洛韋行預(yù)防性治療，劑量為10mg/kg，每日4次，連續(xù)治療 7 天[19，247-248]。

建議靜脈輸注大劑量阿昔洛韋[1500mg/（m2·d），分3次輸注]或口服阿昔洛韋或伐昔洛韋7～10天以治療VZV感染[244]。建議在明顯水痘感染的情況下減少免疫抑制治療，激素突然減量時(shí)要考慮HPA軸抑制的風(fēng)險(xiǎn)問題。

7.3.5 新型冠狀病毒感染（COVID-19）

7.3.5.1 建議

ⅰSSNS兒童患有COVID-19時(shí)，建議行常規(guī)COVID-19治療（X級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅱ在癥狀較輕的情況下，建議不要減少免疫抑制治療（C級(jí)，弱推薦）。

7.3.5.2 證據(jù)和理由

與成人相比，兒童的COVID-19發(fā)病率可能更低，臨床病程也更短[249-250]。在接受免疫抑制治療的NS兒童和年輕成人中，免疫抑制治療可能不是發(fā)生COVID-19的危險(xiǎn)因素，大部分接受免疫抑制治療的NS兒童感染COVID-19后病情較輕[251-253]。目前尚無證據(jù)表明免疫抑制劑的劑量與兒童COVID-19的嚴(yán)重程度有相關(guān)性。

7.4 保護(hù)骨骼健康

7.4.1 建議

ⅰ長(zhǎng)期激素暴露是骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素，建議通過使用最小有效劑量、復(fù)發(fā)后緩解期改為隔日治療、限制持續(xù)時(shí)間以及出現(xiàn)毒性時(shí)考慮激素助減藥物等方式來減少激素暴露（X級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅱ建議確保所有SSNS兒童攝入足夠的膳食鈣，鈣攝入不足的兒童應(yīng)口服補(bǔ)鈣（C級(jí)，中度推薦）。

ⅲ建議處于緩解期（如果可能的話，緩解后3個(gè)月）的SDNS或FRNS患者每年評(píng)估25（OH）D水平，目標(biāo)水平 ＞20ng/ml（50nmol/L）（C級(jí)，弱推薦）。

ⅳ維生素D缺乏的情況下，建議遵循國(guó)家診療指南治療（A級(jí)，強(qiáng)推薦）。

7.4.2 證據(jù)和理由

關(guān)于兒童SSNS中糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥（glucocorticoid-induced osteoporosis，GIO）風(fēng)險(xiǎn)，有研究報(bào)道骨密度（bone mineral density，BMD）降低與疾病嚴(yán)重程度、激素累積攝入量相關(guān)[254-257]，但有其他研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)在初始治療、間歇治療或長(zhǎng)期隔日治療后BMD均沒有變化[258-262]。FRNS和SDNS兒童、青少年似乎出現(xiàn)低BMD的風(fēng)險(xiǎn)更高[263-264]。骨礦物質(zhì)丟失可能出現(xiàn)在每日大劑量PDN治療的早期，但隨后的間歇治療或小劑量隔日治療時(shí)則不太明顯。骨折發(fā)生率較低（6%～8%）[263-264]，沒有關(guān)于雙膦酸鹽在NS患兒中使用的數(shù)據(jù)。建議通過盡量減少激素暴露使其達(dá)到最低劑量和最短的有效療程來預(yù)防或限制GIO。同時(shí)還應(yīng)繼續(xù)補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)和改善生活方式以維持骨強(qiáng)度。

在NS復(fù)發(fā)時(shí)，維生素D結(jié)合蛋白（vitamin D-binding protein，VDBP）和白蛋白結(jié)合的維生素D都會(huì)由尿中丟失，有研究表明NS復(fù)發(fā)時(shí)及復(fù)發(fā)后血清總25（OH）D的水平較低[265-267]。Banerjee等[268]研究發(fā)現(xiàn)NS復(fù)發(fā)達(dá)到緩解3個(gè)月后血清總25（OH）D水平恢復(fù)到與健康對(duì)照組相似的水平，而另外2項(xiàng)研究報(bào)道血清總25（OH）D持續(xù)低水平[267，269]。與此相反，有研究發(fā)現(xiàn)，游離25（OH）D生物活性部分的水平在腎病緩解期及復(fù)發(fā)期均與健康兒童的水平相似[270]。

在接受激素治療的SSNS患者中，用維生素D和鈣治療對(duì)于BMD的改善存在矛盾的結(jié)果[271-274]。補(bǔ)充鈣和維生素D不能直接治療GIO，且沒有足夠的證據(jù)建議在SSNS發(fā)病或持續(xù)時(shí)間較短的復(fù)發(fā)期間常規(guī)補(bǔ)充維生素D3和鈣。但仍建議確保足夠的鈣攝入量和正常的25（OH）D血清水平以優(yōu)化骨骼。維生素D的補(bǔ)充應(yīng)以血清水平為指導(dǎo)，在病情緩解至少3個(gè)月后進(jìn)行檢查，并遵循國(guó)家兒科維生素D缺乏癥指南進(jìn)行判定和治療[275]。過量補(bǔ)充維生素D與高鈣尿癥相關(guān)[274，276]。但建議CKD 2-5D期患兒應(yīng)有較高的25（OH）D目標(biāo)值[277]。

7.5 急性腎病狀態(tài)期間的間歇性內(nèi)分泌和代謝變化

7.5.1 HPA軸抑制

本實(shí)踐指南建議預(yù)防腎上腺功能不全，措施包括盡可能縮短PDN治療持續(xù)時(shí)間和降低劑量（X級(jí)，強(qiáng)推薦）。

超生理和長(zhǎng)期的糖皮質(zhì)激素治療有抑制HPA軸的風(fēng)險(xiǎn)，在突然停止糖皮質(zhì)激素治療后，會(huì)出現(xiàn)短暫的中樞性腎上腺功能不全，機(jī)體應(yīng)激時(shí)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尤其高，如發(fā)熱性疾病、全麻手術(shù)或重大創(chuàng)傷。其癥狀可能包括糖皮質(zhì)激素缺乏的癥狀，但不包括鹽皮質(zhì)激素缺乏的癥狀。

目前關(guān)于兒童NS中短暫性腎上腺功能不全的持續(xù)時(shí)間、頻率和并發(fā)癥尚無相關(guān)數(shù)據(jù)報(bào)道。臨床上明顯的短暫性腎上腺功能不全似乎是一個(gè)罕見事件。在4項(xiàng)評(píng)估SSNS激素治療的大樣本RCT中，775例患者中只有1例兒童疑似，表現(xiàn)為短暫的乏力和頭痛并自行好轉(zhuǎn)。

達(dá)到抑制所需的時(shí)間取決于給藥劑量，并且不同患者達(dá)到抑制的時(shí)間不同，這可能是由于糖皮質(zhì)激素代謝率不同。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)腎上腺功能不全的危險(xiǎn)因素包括：①每日激素治療持續(xù)數(shù)周以上。②夜間/睡前給藥持續(xù)超過數(shù)周。③有類庫欣綜合征樣外形的患者。④在5歲之前診斷NS和激素依賴[278]。接受每日PDN治療少于3周或隔日PDN治療的兒童出現(xiàn)腎上腺功能不全的概率較小[279]。

在高危兒童中，腎上腺功能不全的實(shí)驗(yàn)室診斷初始篩查步驟是在清晨測(cè)量血清皮質(zhì)醇。正常值取決于患者的年齡和評(píng)估技術(shù)；基礎(chǔ)血清皮質(zhì)醇低提示可能是腎上腺功能不全；如果結(jié)果不確定（低于正常），則建議在清晨測(cè)量ACTH血清水平或進(jìn)行ACTH興奮實(shí)驗(yàn)來明確診斷。

如果確診為腎上腺功能不全，患者應(yīng)轉(zhuǎn)診至小兒內(nèi)分泌科醫(yī)生處，改用氫化可的松、接受宣傳教育以及獲得腎上腺功能不全就診卡和緊急治療。如果發(fā)生急性危象，尤其是出現(xiàn)感染、發(fā)熱和（或）中樞性腎上腺功能不全的急性癥狀時(shí)，應(yīng)立即考慮氫化可的松應(yīng)激劑量的替代治療，這種情況更可能發(fā)生在PDN治療結(jié)束后的8～12周。如果發(fā)生急性腎上腺危象，需要應(yīng)用大劑量氫化可的松、補(bǔ)液和葡萄糖行緊急治療。

短暫性腎上腺功能不全的預(yù)防措施包括：①盡可能縮短PDN治療持續(xù)時(shí)間并降低PDN劑量。②長(zhǎng)期使用PDN出現(xiàn)激素毒性的情況下，PDN應(yīng)緩慢減量。③告知患者和家屬腎上腺功能不全和急性危象的風(fēng)險(xiǎn)、可能出現(xiàn)的癥狀以及出現(xiàn)癥狀時(shí)的應(yīng)急措施。

7.5.2 暫時(shí)性異常

7.5.2.1 建議

ⅰ不建議在SSNS復(fù)發(fā)期間常規(guī)行甲狀腺激素替代治療（D級(jí)，弱推薦）。

ⅱ不建議在SSNS復(fù)發(fā)期間常規(guī)應(yīng)用調(diào)血脂藥物（D級(jí)，弱推薦）。

7.5.2.2 證據(jù)和理由

SSNS復(fù)發(fā)期間由于白蛋白和甲狀腺素結(jié)合蛋白從尿中丟失，可以出現(xiàn)間歇性甲狀腺功能障礙，但通常隨著病情緩解甲狀腺激素的狀態(tài)就會(huì)恢復(fù)正常，而不需要補(bǔ)充甲狀腺激素。此外，血脂異?？砂l(fā)生在SSNS發(fā)病初期和復(fù)發(fā)期，但這種異常通常也會(huì)隨著NS的緩解而消失。因此，除非這些異常在緩解期持續(xù)存在，否則不需要治療。在持續(xù)性腎病范圍蛋白尿的情況下，建議監(jiān)測(cè)甲狀腺功能和空腹血脂，并參考SRNS的建議[19]。

7.6 生活方式和營(yíng)養(yǎng)

7.6.1 建議

ⅰ建議堅(jiān)持定期體育活動(dòng)以防止復(fù)發(fā)期間的血栓栓塞事件、防止PDN治療時(shí)體重增加以及肌肉、骨量減少（A級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅱ建議激素治療時(shí)要保證健康的營(yíng)養(yǎng)，避免高脂肪和（或）高熱量食物（A級(jí)，強(qiáng)推薦）。

ⅲ建議復(fù)發(fā)伴中度或重度水腫時(shí)給予低鹽飲食，建議最大量為2～3mEq/（kg·d），較大兒童為2000mg/d，緩解期間鹽攝入量正常（C級(jí)，弱推薦）。

ⅳ建議飲食蛋白質(zhì)的攝入量與普通兒科人群的建議一致 （C級(jí)，弱推薦）。

ⅴ在有條件的情況下，建議由營(yíng)養(yǎng)師向復(fù)發(fā)期間需要適當(dāng)?shù)望}低脂飲食的患者和家屬提供建議（D級(jí)，弱推薦）。

7.6.2 證據(jù)和理由

定期體育活動(dòng)可以防止血栓形成和骨骼變化。建議提供健康的營(yíng)養(yǎng)，并應(yīng)在專業(yè)營(yíng)養(yǎng)師的指導(dǎo)下進(jìn)行。最好食用由新鮮食材制作的食物來代替罐裝、冷凍或包裝的食物，因?yàn)楹笳叩柠}含量要高得多。由于增加口服蛋白質(zhì)的攝入量并未顯示出可以改善血清白蛋白水平或患者的預(yù)后，因此建議按常規(guī)口服蛋白質(zhì)的攝入量即可[280]。

7.7 防曬

本實(shí)踐指南建議應(yīng)用防曬措施，尤其是所有應(yīng)用激素助減藥物維持免疫抑制的兒童（X級(jí)，中度推薦）。

防曬作為一般支持措施，對(duì)所有兒童都具有重要意義，尤其是對(duì)那些長(zhǎng)期進(jìn)行免疫抑制的兒童?？刹扇〉拇胧┌p少紫外線輻射暴露、避免日光浴、用足夠的衣服覆蓋皮膚以及使用高防曬系數(shù)的防曬霜。

8 兒童-成人的過渡

8.1 過渡的時(shí)機(jī)與支持

8.1.1 建議

ⅰ建議在FRNS/SDNS患兒12～14歲時(shí)以及在過渡期前至少2～3年，評(píng)估其成年后繼續(xù)接受腎內(nèi)科護(hù)理的需要（X級(jí)，中度推薦）。

ⅱ建議使用標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估表和調(diào)查問卷并定期評(píng)估患兒向成人護(hù)理過渡的準(zhǔn)備情況（D級(jí)，弱推薦）。

ⅲ建議對(duì)青少年和青年患者的定義及治療建議應(yīng)與成人一致（D級(jí)，弱推薦）。

ⅳ當(dāng)兒童期發(fā)病SSNS患者的醫(yī)療狀況在治療中或治療后得到控制，并且患者和照顧者已為過渡做好準(zhǔn)備時(shí)，建議過渡到成人護(hù)理（D級(jí)，弱推薦）。

ⅴ建議根據(jù)患者的病情和病史決定是否過渡到初級(jí)保健醫(yī)生、當(dāng)?shù)爻扇四I病科或醫(yī)學(xué)中心的護(hù)理（D級(jí)，弱推薦）。

ⅵ過渡時(shí)，建議對(duì)患者的詳細(xì)病史進(jìn)行全面回顧，并適當(dāng)轉(zhuǎn)移所有相關(guān)信息（X級(jí)，中度推薦）。

8.1.2 證據(jù)和理由

雖然隨著年齡的增長(zhǎng)，患兒復(fù)發(fā)的可能性較小[281]，但超過10%（6.8%～42.2%）的兒童期發(fā)病的SSNS患者在成人期仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[6，7，282-286]。成人期疾病持續(xù)活動(dòng)的危險(xiǎn)因素包括早發(fā)NS[129，282，285]、發(fā)病后早期復(fù)發(fā)[6，287]、FRNS 或 SDNS[6，7，284-287]和緩解持續(xù)時(shí)間＜6年[283，288]。因此，部分青少年仍在應(yīng)用維持性免疫抑制治療[285，289]（補(bǔ)充表S10，詳見文后鏈接）。大多數(shù)患者可因治療或疾病而引起多種合并癥，如高血壓、身材矮小、肥胖、GIO、白內(nèi)障、血脂異常、不孕癥，甚至精神疾病和血栓形成[6，285，287，289-292]。這些合并癥的治療不能中斷，當(dāng)患兒成年時(shí)必須進(jìn)行適當(dāng)過渡。由于患者及其照顧者可能需要很長(zhǎng)時(shí)間來準(zhǔn)備向成人護(hù)理的過渡，因此應(yīng)在患兒成為青少年時(shí)就開始制定過渡計(jì)劃。

根據(jù)ISN和IPNA認(rèn)可的關(guān)于過渡的共識(shí)聲明，過渡被定義為“有計(jì)劃的、盡可能使患者從照顧者指導(dǎo)的護(hù)理轉(zhuǎn)向成人病房的自我疾病管理的過程”[293]。要想成功過渡，年輕成人應(yīng)該有能力進(jìn)行自我疾病管理，這可以通過問卷調(diào)查來進(jìn)行評(píng)估。補(bǔ)充表S13和S14（詳見文后鏈接）提供了示例。從兒科轉(zhuǎn)到成人護(hù)理時(shí)，低依從性的發(fā)生概率較高[294-295]，且成人護(hù)理與兒科護(hù)理的治療策略不同時(shí)概率會(huì)進(jìn)一步升高。由于成人和兒童之間的疾病定義、治療方案以及監(jiān)測(cè)、隨訪要求不同[296-298]（補(bǔ)充表S15，詳見文后鏈接），在過渡期間應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行宣傳教育并使其意識(shí)到這些差異，以確保適應(yīng)、依從成人護(hù)理的規(guī)定。

過渡時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者的病情和病史決定是否將患者轉(zhuǎn)診到社區(qū)醫(yī)生、當(dāng)?shù)爻扇四I病專科醫(yī)院或醫(yī)學(xué)中心。如果患者做好了過渡的準(zhǔn)備，長(zhǎng)時(shí)間處于緩解期且沒有行任何免疫抑制治療、沒有其他多學(xué)科團(tuán)隊(duì)成員（心理學(xué)家、社會(huì)工作者、教育工作者）的額外支持且腎功能、血壓均正常，則可以轉(zhuǎn)診到社區(qū)醫(yī)院并得到有關(guān)治療、保健檢查以及咨詢指導(dǎo)；否則應(yīng)為患者過渡到成人腎病科護(hù)理做好準(zhǔn)備；需要低復(fù)雜性護(hù)理的患者，當(dāng)治療方案確定且患者臨床情況穩(wěn)定時(shí)，可以過渡到當(dāng)?shù)啬I病?？漆t(yī)院。當(dāng)有疑問時(shí)，建議將患者轉(zhuǎn)診到學(xué)術(shù)中心的腎病專家處并決定是否與當(dāng)?shù)啬I病?？漆t(yī)生共同管理。

為保證不間斷的護(hù)理，成人腎病醫(yī)生需要通過全面的病史記錄和評(píng)估來徹底了解患者（表7）。

表7 協(xié)助過渡護(hù)理的患者評(píng)估表

續(xù)表

8.2 實(shí)施支持性的過渡方案

本實(shí)踐指南建議對(duì)兒童期發(fā)病的SSNS患者實(shí)施支持性的過渡計(jì)劃（D級(jí)，弱推薦）。

關(guān)于聚焦SSNS患者的過渡護(hù)理數(shù)據(jù)很少[299]?？紤]到部分兒童期發(fā)病的NS患者在成年期也持續(xù)復(fù)發(fā)，因此需要一個(gè)系統(tǒng)的保障性過渡計(jì)劃。

建議患者在1次或多次門診中由兒科和成人腎臟病醫(yī)生共同接診。應(yīng)交接詳細(xì)病史，包括表7中病史項(xiàng)下列出的各個(gè)方面內(nèi)容。理想情況下，應(yīng)由?？谱o(hù)士或個(gè)案管理員參與過渡工作。

告知兒童定期行尿液檢查，如果檢查結(jié)果呈陽性則增加藥物劑量，但成人期的復(fù)發(fā)通常不如兒童期頻繁，而且復(fù)發(fā)率大多隨年齡增長(zhǎng)而降低。許多患者在發(fā)熱、感染或運(yùn)動(dòng)時(shí)可能出現(xiàn)輕度蛋白尿或短暫的蛋白尿。此外，在成人中由復(fù)發(fā)引起嚴(yán)重病癥（如低血容量或血栓栓塞事件等）的風(fēng)險(xiǎn)較低[300-301]，且復(fù)發(fā)時(shí)常伴隨著尿液變化（泡沫尿）和后期的水腫，因此需指導(dǎo)患者依據(jù)自己觀察體征和癥狀（如泡沫尿、水腫、腹痛）來監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)，而不是依靠尿液試紙檢查。但在任何臨床懷疑復(fù)發(fā)的情況下，仍建議行尿液試紙?jiān)u估。

應(yīng)對(duì)整體的治療方案進(jìn)行討論，包括如何監(jiān)測(cè)和治療復(fù)發(fā)以及如何調(diào)整維持性免疫抑制治療。盡管許多患者會(huì)經(jīng)歷復(fù)發(fā)，但應(yīng)至少每2年嘗試1次免疫抑制治療逐步減量，相關(guān)問題仍在反復(fù)試驗(yàn)研究。此外，討論感染或應(yīng)激期間預(yù)防復(fù)發(fā)的策略具有重要意義。同時(shí)，應(yīng)提供有關(guān)預(yù)防糖皮質(zhì)激素缺乏癥的信息，并使之明確。