高靜， 陳瓊?cè)A， 何曉銘， 康良琦， 段怡帆

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，廣東廣州 510378；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405）

人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty，TKA）是一種人工關(guān)節(jié)置換外科手術(shù)，主要用于經(jīng)過(guò)保守治療無(wú)效或效果不顯著的膝骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）等膝關(guān)節(jié)疾病進(jìn)展至終末期的治療[1]。有研究[2]表明，TKA 治療 KOA 的優(yōu)良率可達(dá)93.75%，患者的關(guān)節(jié)功能在術(shù)后可得到明顯的改善，是治療嚴(yán)重KOA的切實(shí)有效的方法。然而，TKA 術(shù)后可能出現(xiàn)血栓、膝關(guān)節(jié)僵直、疼痛、感染等并發(fā)癥[3]，從而影響TKA 的手術(shù)療效。其中，疼痛既是TKA 的適應(yīng)證，也是其常見并發(fā)癥。術(shù)后慢性疼痛（chronic post-surgical pain，CPSP）不僅影響了膝關(guān)節(jié)的功能恢復(fù)，同時(shí)也降低了患者的生活質(zhì)量[4]。導(dǎo)致患者在TKA 術(shù)后發(fā)生CPSP的病因尚未明確，許多學(xué)者認(rèn)為其與神經(jīng)源性病變、感染、術(shù)后急性疼痛處理不當(dāng)?shù)纫蛩赜嘘P(guān)[5]。中醫(yī)認(rèn)為，TKA 屬中醫(yī)“刀創(chuàng)”范疇，術(shù)中肌肉經(jīng)脈筋骨被切削損傷，氣血受損，運(yùn)行受阻，以致氣滯血瘀，屬實(shí)痛，故TKA 術(shù)后慢性疼痛發(fā)作的機(jī)理可概括為瘀血阻滯經(jīng)脈，不通則痛，氣血瘀聚成形則為腫[6]。因此，根據(jù)KOA 在TKA 術(shù)后的不同中醫(yī)證型和病因病機(jī)，可采用滋補(bǔ)肝腎、祛風(fēng)散寒、除濕止痛、活血化瘀等治法治療CPSP[7]。然而，目前尚未有關(guān)于中醫(yī)證型與CPSP相關(guān)性的研究，影響中醫(yī)藥治療CPSP 療效的因素亦尚未明確。因此，有必要基于中醫(yī)證型，探索TKA 術(shù)后發(fā)生CPSP 的危險(xiǎn)因素并構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，為優(yōu)化中醫(yī)藥治療CPSP提供更多依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 以2020年4月30日至2020年10月30 日在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院進(jìn)行TKA 手術(shù)治療的137 例KOA 患者為研究對(duì)象。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并已獲得廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：Y[2020]118），且全部研究對(duì)象均簽署了知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018 年版）》[8-9]中有關(guān)KOA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷及辨證分型標(biāo)準(zhǔn)：參照《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療專家共識(shí)（2015 年版）》[10]的中醫(yī)診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)證型分為氣滯血瘀證、寒濕痹阻證、肝腎虧虛證和氣血虛弱證。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述KOA的中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院接受TKA 手術(shù)治療；③年齡≥18歲；④術(shù)后應(yīng)用相同靜脈鎮(zhèn)痛泵進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療；⑤初次接受TKA手術(shù)治療；⑥同意參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有認(rèn)知功能障礙的患者；②有溝通交流障礙的患者；③已明確診斷為癌性疼痛或術(shù)后感染的患者；④伴有肢體外傷、先天發(fā)育畸形的患者；⑤入院時(shí)伴有外周神經(jīng)病變，如糖尿病周圍神經(jīng)病變的患者；⑥入院前因各種原因產(chǎn)生的藥物依賴的患者；⑦病歷資料不全，或未經(jīng)系統(tǒng)治療而自動(dòng)離院的患者；⑧住院期間死亡的患者；⑨既往有手術(shù)史的患者。

1.2.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①預(yù)留電話錯(cuò)誤或電話聯(lián)系無(wú)應(yīng)答的患者；②無(wú)法理解問(wèn)卷內(nèi)容，導(dǎo)致問(wèn)卷無(wú)法完成的患者；③病歷資料不全的患者；④拒絕配合調(diào)查的患者。

1.3 研究方法

1.3.1 信息收集 通過(guò)查閱文獻(xiàn)及初步調(diào)研，自制《人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后慢性疼痛危險(xiǎn)因素探究調(diào)查表》，并通過(guò)電子病例系統(tǒng)收集研究對(duì)象的相關(guān)信息，具體包括：①年齡、身高、體質(zhì)量、性別、文化程度等一般社會(huì)人口學(xué)特征；②基礎(chǔ)疾病史、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、飲酒史、術(shù)前及其他部位疼痛史等術(shù)前信息；③麻醉方式、手術(shù)時(shí)間；④術(shù)后急性疼痛程度[術(shù)后當(dāng)天及次日平均靜息疼痛數(shù)字評(píng)價(jià)量表（NRS）評(píng)分、手術(shù)當(dāng)天及次日平均運(yùn)動(dòng)疼痛NRS 評(píng)分]、術(shù)后住院天數(shù)、術(shù)后中西醫(yī)關(guān)節(jié)康復(fù)訓(xùn)練情況；⑤中醫(yī)辨證分型情況，具體包括氣滯血瘀證、寒濕痹阻證、肝腎虧虛證和氣血虛弱證。

1.3.2 CPSP的定義 所有患者均采用電話回訪方式進(jìn)行為期1年的隨訪，觀察起點(diǎn)為患者行TKA手術(shù)當(dāng)天，終點(diǎn)事件為患者出現(xiàn)術(shù)后CPSP。根據(jù)國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)的定義[11]，本研究中患者符合以下情形者，認(rèn)為發(fā)生CPSP：①TKA 術(shù)區(qū)及（或）鄰近部位出現(xiàn)和手術(shù)有關(guān)的疼痛，且NRS評(píng)分≥1分；②排除由于慢性感染、癌性疼痛等其他原因?qū)е碌奶弁?；③排除術(shù)前即存在的疼痛，或術(shù)前疼痛的延續(xù)或加劇。

1.3.3 BMI的定義 BMI在18.5 ～ 24 kg/m2之間為正常范圍；BMI 低于18.5 kg/m2為偏瘦；BMI 超過(guò)24 kg/m2，但低于28 kg/m2為超重；BMI 達(dá)到或超過(guò)28 kg/m2為肥胖。

1.3.4 危險(xiǎn)因素分析及預(yù)測(cè)模型的建立 根據(jù)是否發(fā)生CPSP 分為CPSP 組和非CPSP 組，分析各項(xiàng)臨床資料的差異性。對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的相關(guān)因素（變量）進(jìn)行賦值，將發(fā)生CPSP作為結(jié)局指標(biāo)，發(fā)生CPSP 賦值為1，未發(fā)生CPSP 賦值為0。采用COX回歸模型分析探究發(fā)生CPSP的危險(xiǎn)因素，并建立預(yù)測(cè)模型。校正能力采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，當(dāng)P＞0.05 時(shí)，表明差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則可認(rèn)為模型擬合觀察數(shù)據(jù)良好。

1.4 質(zhì)量控制措施

1.4.1 調(diào)查前培訓(xùn) 調(diào)查前選取3 名具有骨外科基礎(chǔ)的人員作為調(diào)查員，并對(duì)該3人進(jìn)行培訓(xùn)，包括本研究的目的、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案、調(diào)查內(nèi)容和方法、受試者權(quán)益保護(hù)等相關(guān)內(nèi)容。

1.4.2 質(zhì)控員的設(shè)立與核查 設(shè)立1 名質(zhì)控員，對(duì)調(diào)查完成的內(nèi)容進(jìn)行核查，若發(fā)現(xiàn)錯(cuò)漏等問(wèn)題，及時(shí)與調(diào)查員溝通解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用epidata 3.1 進(jìn)行雙錄入，采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共對(duì)137 例患者進(jìn)行調(diào)查，在隨訪過(guò)程中剔除12 例（8.76%），最后納入125 例患者。發(fā)生CPSP 的患者（CPSP 組）44 例（占35.20%），其中寒濕痹阻證12 例（27.27%），肝腎虧虛證13 例（29.55%），氣滯血瘀證19 例（43.18%），未見氣血虛弱證；未發(fā)生CPSP 的患者（非CPSP組）81 例（占65.80%），其中寒濕痹阻證14 例（17.28%），肝腎虧虛證62 例（76.54%），氣滯血瘀型5 例（6.17%），未見氣血虛弱證。2 組患者的性別、BMI、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、中醫(yī)證型、術(shù)后當(dāng)天及次日平均靜息疼痛NRS 評(píng)分、手術(shù)當(dāng)天及次日平均運(yùn)動(dòng)疼痛NRS 評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。結(jié)果見表1。

表1 2組行人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）的膝骨性關(guān)節(jié)炎（KOA）患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups of patients with knee osteoarthritis（KOA）undergoing total knee arthroplasty（TKA） （）

表1 2組行人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）的膝骨性關(guān)節(jié)炎（KOA）患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups of patients with knee osteoarthritis（KOA）undergoing total knee arthroplasty（TKA） （）

注：①P＜0.05，②P＜0.01，與非CPSP組比較

項(xiàng)目年齡/歲性別/[例（%）]統(tǒng)計(jì)值0.116 2.585 P值0.733 0.011 BMI/（kg·m-2）文化水平/[例（%）]男女 小學(xué)8.492 0.605 0.000 0.739職業(yè)/[例（%）]中學(xué)大學(xué)體力類腦力類0.1720.678手術(shù)時(shí)長(zhǎng)/min術(shù)后當(dāng)天及次日平均靜息疼痛NRS評(píng)分/分手術(shù)當(dāng)天及次日平均運(yùn)動(dòng)疼痛NRS評(píng)分/分中醫(yī)證型/[例（%）]CPSP組（44例）63.71±5.81 16（36.36）①28（63.64）24.27±2.12②30（68.18）10（22.73）4（9.09）6（13.64）38（86.36）107.59±14.93①5.09±1.35②非CPSP組（81例）64.51±5.77 54（66.67）27（33.33）20.95±2.07 51（62.96）19（23.46）11（13.58）9（11.11）72（88.89）102.17±13.47 2.16±1.12 2.068 12.979 0.041 0.000 8.12±0.91②5.13±1.1215.1860.000寒濕痹阻證肝腎虧虛證氣滯血瘀證椎管內(nèi)全麻14（17.28）62（76.54）5（6.17）37（45.68）41（54.32）15.54±1.41 0.000 32.203麻醉方式/[例（%）]3.7520.153術(shù)后住院天數(shù)/d 0.566 12（27.27）②13（29.55）②19（43.18）②21（47.73）23（52.27）15.39±1.360.575

2.2 影響TKA 術(shù)后發(fā)生CPSP 的單因素COX 模型分析 將發(fā)生CPSP 作為結(jié)局指標(biāo)，發(fā)生CPSP 賦值為1，未發(fā)生CPSP 賦值為0。其余各相關(guān)因素（根據(jù)表1結(jié)果并結(jié)合相關(guān)研究[12]確立）賦值情況如表2 所示。COX 單因素模型顯示：飲酒史、BMI、氣滯血瘀證、寒濕痹阻證、肝腎虧虛證、術(shù)后當(dāng)天及次日平均靜息疼痛NRS 評(píng)分、手術(shù)當(dāng)天及次日平均運(yùn)動(dòng)疼痛NRS評(píng)分均是TKA患者發(fā)生CPSP的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），中西醫(yī)關(guān)節(jié)康復(fù)訓(xùn)練是保護(hù)性因素（P＜0.05）。結(jié)果見表3。

表2 各危險(xiǎn)因素賦值情況Table 2 Assignment of each risk factor

表3 單因素COX模型分析結(jié)果Table 3 Results of the one-way COX regression analysis

2.3 影響TKA 術(shù)后發(fā)生CPSP 的多因素COX 模型分析 進(jìn)一步進(jìn)行多因素COX 回歸分析，結(jié)果顯示：飲酒史、BMI、氣滯血瘀證、寒濕痹阻證、肝腎虧虛證、術(shù)后當(dāng)天及次日平均靜息疼痛NRS 評(píng)分、手術(shù)當(dāng)天及次日平均運(yùn)動(dòng)疼痛NRS 評(píng)分、中西醫(yī)關(guān)節(jié)康復(fù)訓(xùn)練均是影響TKA術(shù)后發(fā)生CPSP的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。其中，飲酒史、BMI、氣滯血瘀證、寒濕痹阻證、肝腎虧虛證、術(shù)后當(dāng)天及次日平均靜息疼痛NRS 評(píng)分、手術(shù)當(dāng)天及次日平均運(yùn)動(dòng)疼痛NRS評(píng)分與CPSP呈正相關(guān)，是危險(xiǎn)因素；中西醫(yī)關(guān)節(jié)康復(fù)訓(xùn)練與CPSP 呈負(fù)相關(guān)，是保護(hù)性因素。結(jié)果見表4。

表4 多因素COX模型分析結(jié)果Table 4 Results of multi-factor COX regression analysis

2.4 CPSP危險(xiǎn)因素的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型 根據(jù)多因素COX 回歸模型分析結(jié)果，擬合CPSP 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型：h（t，x）=h0（t）exp（1.365X1+1.462X2+1.752X3+1.171X4+1.744X5+1.710X6+1.544X7-1.885X8）。該函數(shù)值越大，患者TKA術(shù)后發(fā)生CPSP的風(fēng)險(xiǎn)越高。

3 討論

多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為膝骨性關(guān)節(jié)炎（KOA）是由于肝腎虧虛，再加風(fēng)寒濕邪侵襲或跌撲損傷，致氣滯血瘀，經(jīng)脈痹阻，日久而發(fā)?。淮送?，痰濕、氣血虧虛等亦是導(dǎo)致KOA發(fā)病的重要因素[13-14]。手術(shù)是治療終末期KOA 的主要方式，人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）是常用手術(shù)的一種，療效確切，臨床隨訪10 年的有效率高達(dá)90%以上[15]。盡管手術(shù)效果良好，術(shù)中疼痛也會(huì)隨著手術(shù)創(chuàng)傷的修復(fù)而緩解甚至消失，但部分患者會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)樾g(shù)后慢性疼痛（CPSP）[16]。報(bào)道顯示，國(guó)內(nèi)外KOA患者術(shù)后CPSP發(fā)病率均達(dá)20%以上[17-18]，但造成該病發(fā)病率高、遷延不愈的致病機(jī)制尚不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與局部炎癥、手術(shù)損傷神經(jīng)、術(shù)后急性疼痛處理不當(dāng)、中樞敏化、圍手術(shù)期身心改變等有關(guān)[19-20]。CPSP 的發(fā)生嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量，還會(huì)增加醫(yī)療成本，給患者帶來(lái)沉重的精神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[21]?；诖?，分析CPSP 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，對(duì)于CPSP的預(yù)防具有重要意義。

本研究通過(guò)對(duì)125 例TKA 術(shù)后患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示，有44 例患者發(fā)生CPSP，CPSP 發(fā)生率為35.20%。其中，寒濕痹阻型、肝腎虧虛型、氣滯血瘀型分別占27.27%、29.55%、43.18%。通過(guò)建立COX 多因素風(fēng)險(xiǎn)模型，發(fā)現(xiàn)飲酒史、BMI、氣滯血瘀證、寒濕痹阻證、肝腎虧虛證、術(shù)后當(dāng)天及次日平均靜息疼痛NRS 評(píng)分、手術(shù)當(dāng)天及次日平均運(yùn)動(dòng)疼痛NRS 評(píng)分是導(dǎo)致CPSP 的危險(xiǎn)因素，中西醫(yī)關(guān)節(jié)康復(fù)訓(xùn)練是保護(hù)性因素。

研究[22-23]顯示，急性酒精的暴露能夠通過(guò)調(diào)控磷脂酰肌醇-4-磷酸-5-激酶（phosphatidylinositol-4-phosphate-5-kinase，PIP5K1C）水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)背根神經(jīng)中的痛覺(jué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、致敏調(diào)節(jié)因子，起到短暫的鎮(zhèn)痛效果；同時(shí)，PIP5K1C還參與鈣離子通道信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、突觸小泡的轉(zhuǎn)運(yùn)、激動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)以減輕患者的痛覺(jué)。但是有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[24]表明，長(zhǎng)時(shí)間飲酒能夠明顯延長(zhǎng)小鼠足底切口引起的機(jī)械性疼痛。本研究結(jié)果也顯示，飲酒史是TKA術(shù)后發(fā)生CPSP的危險(xiǎn)因素之一，其具體機(jī)制還有待于進(jìn)一步深入探討。

本研究結(jié)果顯示，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）是CPSP的危險(xiǎn)因素，BMI 越高，術(shù)后發(fā)生CPSP 的風(fēng)險(xiǎn)越高。因此，對(duì)于BMI 較高的患者，需指導(dǎo)患者采取科學(xué)措施，降低體質(zhì)量，以降低術(shù)后發(fā)生CPSP的風(fēng)險(xiǎn)。

骨關(guān)節(jié)炎病因較為復(fù)雜，中醫(yī)認(rèn)為主要病變部位在肝腎，與寒濕、痰瘀導(dǎo)致脈絡(luò)不通、氣機(jī)不暢有關(guān)，總屬本虛標(biāo)實(shí)之證，以肝腎不足為本，風(fēng)寒濕熱瘀滯筋脈為標(biāo)。目前，KOA 并沒(méi)有統(tǒng)一的證候分型。本研究按照氣滯血瘀證、寒濕痹阻證、肝腎虧虛證、氣血虛弱證進(jìn)行分型，研究結(jié)果顯示：不同分型患者術(shù)后CPSP發(fā)生率由高到低依次為氣滯血瘀證、肝腎虧虛證和寒濕痹阻證，三者均為導(dǎo)致CPSP 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。TKA 屬于中醫(yī)“刀創(chuàng)”范疇，手術(shù)刀刃損傷經(jīng)脈、筋骨及肌肉，阻礙氣血運(yùn)行，導(dǎo)致氣滯血瘀；脈外瘀血阻滯經(jīng)脈，血瘀成腫；手術(shù)導(dǎo)致氣形俱損，血瘀難以化解，不通則痛，久而為痹。對(duì)于氣滯血瘀患者，手術(shù)進(jìn)一步加重膝關(guān)節(jié)周圍氣滯血瘀程度，導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)周圍肌肉皮膚、筋骨脈絡(luò)等均氣血不暢，久而久之發(fā)展為CPSP；對(duì)于肝腎虧虛患者，由于肝腎虧虛，難以推動(dòng)氣血運(yùn)行，長(zhǎng)期氣血不暢而形成CPSP；對(duì)于寒濕痹阻患者，膝關(guān)節(jié)手術(shù)導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，加之寒濕侵入膝關(guān)節(jié)，加重局部炎癥，導(dǎo)致CPSP 的發(fā)生。因此，不同證型具有不同的病因病機(jī)，中醫(yī)認(rèn)為應(yīng)根據(jù)病機(jī)采取適宜的措施，采用祛風(fēng)散寒、舒筋止痛、活血化瘀、滋補(bǔ)肝腎、強(qiáng)壯筋骨、除濕止痛的方法進(jìn)行治療。此外，中醫(yī)還可采用循經(jīng)取穴等獨(dú)特的取穴手法，通過(guò)推拿、針灸等，起到通利關(guān)節(jié)，減輕患者疼痛的治療效果。由此可見，通過(guò)上述中醫(yī)康復(fù)措施的治療，能夠起到祛除寒濕、強(qiáng)化肝腎功能、促進(jìn)氣血運(yùn)行的作用，從而減輕患者的疼痛，減少CPSP的發(fā)生。

綜上所述，TKA術(shù)后CPSP的發(fā)生率為35.20%，飲酒史、BMI、氣滯血瘀證、寒濕痹阻證、肝腎虧虛證、術(shù)后當(dāng)天及次日平均靜息疼痛NRS 評(píng)分、手術(shù)當(dāng)天及次日平均運(yùn)動(dòng)疼痛NRS 評(píng)分是術(shù)后發(fā)生CPSP 的危險(xiǎn)因素，中西醫(yī)關(guān)節(jié)康復(fù)訓(xùn)練是保護(hù)性因素。本研究探索TKA 術(shù)后CPSP 的危險(xiǎn)因素，構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，有利于做到有的放矢，可針對(duì)性地預(yù)防和治療CPSP，從而更好地促進(jìn)TKA 術(shù)后患者的康復(fù)，提高患者的生活質(zhì)量。