趙 航 ，王 清 ，舒渝茜 ，章 帆 ，吳 凡 ，魯 嬌 ，何 治 *

（1.三峽大學 國家中醫(yī)藥管理局 中藥藥理科研三級實驗室，湖北 宜昌 443002；2.三峽大學 基礎(chǔ)醫(yī)學院，湖北 宜昌 443002）

香椿子為楝科（Meliaceae）香椿（Toona sinensis（A.Juss.）Roem.）的果實，通常在秋天進行采摘，曬干后保存。其長2.5～3.5 cm，果皮厚約2.5 mm，質(zhì)脆，成熟時開裂成5瓣，深裂至全長2/3左右，裂片呈披針形，黑褐色的外表面可見細紋理，黃棕色的內(nèi)表面光滑明亮。果軸呈圓錐形，可見5條棕褐色棱線。斷面內(nèi)心松泡色黃白。以完整、干燥者為佳［1］。在三峽地區(qū)，香椿子是非常受歡迎的中藥材，常被用來預防腦缺血、感冒，緩解風濕關(guān)節(jié)疼痛等。不少研究者將目光聚集于香椿子，并取得顯著成果。本文將從香椿子的化學成分及藥理作用方面進行綜述，為開發(fā)研制新的藥物提供理論依據(jù)。

1 化學成分

王榮申等人［2］采用薄層色譜法、紫外分光光度法以及理化性質(zhì)鑒定發(fā)現(xiàn)：香椿子中含有酚類、生物堿類、甾體類、萜類、揮發(fā)油、苯丙素類、黃酮類、皂甙類、有機酸類、強心苷類、糖類等多種化學成分，但是未能分離出具體的單體組成。目前，已被部分解析出單體的化學成分主要包括多酚類、萜類、苯丙素類、甾體、糖類以及揮發(fā)油。

1.1 多酚類

目前從香椿子中共分離鑒定出18種不同的多酚類物質(zhì)，這些多酚類化合物主要分為兩大類，分別是沒食子酸葡萄糖酯類和黃酮類。

1.1.1 沒食子酸葡萄糖酯類

在研究香椿子抗補體有效成分時發(fā)現(xiàn)的沒食子酸葡萄糖酯類的多酚類化合物有7種，分別是沒食子酸（1）、沒食子酸甲酯（2）、6-O-沒食子?；?葡萄糖（3）、1，2，3--O-沒食子?；?β-D-葡萄糖（4） 、1，2，6-三-O-沒食子?；?β-D-葡萄糖（5）、1，2，3，6-四-O-沒食子酰基-β-D-葡萄糖（6）、1，2，3，4，6-五-O-沒食子?；?β-D-葡萄糖（7）［3］，除此之外，在香椿子中發(fā)現(xiàn)的多酚類單體還有1-O-甲基-2，3，4，6-四-O-沒食子?；?吡喃葡萄糖（8）［4］。

1.1.2 黃酮類

李秀信等人［5］鑒定發(fā)現(xiàn)香椿子含有的黃酮類化合物主要有黃酮、黃酮醇、二氫黃酮以及二氫黃酮醇。目前在香椿子中發(fā)現(xiàn)的黃酮單體主要有：槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖苷（9）、蘆?。?0）、異鼠李素-3-O-β-半乳糖苷（11）、槲皮素-3-O-β-半乳糖苷（12）、山萘酚-3-O-β-D-葡萄糖苷 （13） 、山萘酚-3-O-α-L-鼠李糖苷（14）、槲皮素（15）［3，6］、山萘酚（16）［7］。

1.1.3 其他

除上述兩大類多酚類化合物，目前發(fā)現(xiàn)的多酚類化合物還有 3，5-二羥基苯乙醚（17）［8］以及香草醛（18）［7］。

圖1 香椿子多酚類化合物結(jié)構(gòu)Fig.1 Structures of polyphenols in Chinese toon fruits

1.2 萜類

香椿子中含有多種萜類，目前發(fā)現(xiàn)的有1，6-二甲基-5-亞甲基-8-異丙基二環(huán)（4，4，0）-2，7-二醇（19）、Liguhodgsonal（20）、4，1β-環(huán)氧-5β-羥基-蒼耳烷-11（13）-烯-12，8β-內(nèi)酯（21）、川楝素（22）、3，7，11，15-四甲基-2，6，10-三烯-1，14，15-三醇（23）［8］、月桂烷［7］。

圖2 香椿子萜類化合物結(jié)構(gòu)Fig.2 Structures of terpenoids in Chinese toon fruits

1.3 苯丙素類

香椿子中含有的苯丙素類化合物主要為香豆素和木脂素，分別為ficusesquilighans A（24）、ficusesquilighans B（25）［6］和莨菪素內(nèi)酯（26）［8］。

1.4 甾體

研究發(fā)現(xiàn)，香椿子中含有的甾體類化合物主要有 β-谷甾醇（27）、β-胡蘿卜甙（28）［8］、豆甾醇（29）［7］。

1.5 揮發(fā)油

香椿子具有特殊的香氣，主要源于揮發(fā)油的存在，采用GC-MS分別測定了香椿子中揮發(fā)油的成分，目前總共發(fā)現(xiàn)了102種揮發(fā)油成分［9-11］，盧燕等人［9］測定了江蘇、山東、河南、湖南、陜西5個產(chǎn)地的揮發(fā)油的種類，發(fā)現(xiàn)其共有成分有17種，其中石竹烯的相對含量最高，江蘇與山東、河南與陜西共有成分差異較小，而與湖南相差較大，這可能與香椿的生長環(huán)境以及儲存條件有關(guān)。

圖3 香椿子苯丙素類化合物結(jié)構(gòu)Fig.3 Structures of phenylpropanoids in Chinese toon fruits

圖4 香椿子甾體類化合物結(jié)構(gòu)Fig.4 Structures of steroids in Chinese toon fruits

1.6 糖類

香椿子多糖主要由阿拉伯糖、鼠李糖、氨基葡萄糖、半乳糖、葡萄糖、木糖、甘露糖、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸組成［12-13］。

采用HPLC法測定香椿子多糖所含有的單糖種類以及物質(zhì)的量比，發(fā)現(xiàn)香椿子多糖主要由D-甘露糖、L-鼠李糖、D-葡萄糖醛酸、D-半乳糖醛酸、D-（+）-無水葡萄糖、D-（+）-木糖、L-阿拉伯糖等組成，它們的物質(zhì)的量比約為 0.18：0.15：0.08：0.09：1.03：0.83：1.59［14］。

1.7 其他

除上述化合物，經(jīng)過鑒定，香椿子中還發(fā)現(xiàn)了6-甲基三十二烷、亞麻油酸乙酯等化合物［8］。

2 香椿子的藥理活性及作用機制

香椿子提取物在血栓、神經(jīng)精神類疾病、糖尿病及其并發(fā)癥等多種疾病中均展現(xiàn)出有效的作用，越來越多的研究者不僅僅局限在尋找其作用，還在探究其產(chǎn)生作用的機制，并取得了一些進展。

2.1 抗血栓

血栓與多種疾病關(guān)系密切，因血栓及相關(guān)疾病死亡的人數(shù)大約占死亡人數(shù)的四分之一。產(chǎn)生血栓的機制之一是細胞內(nèi)鈣離子（Ca2+）水平升高導致的血小板聚集［15-16］，抗血小板藥物和抗凝劑是預防和治療血栓的主要藥物。香椿子具有抗凝血及抗血小板聚集的作用，是治療血栓的潛在藥物。

2.1.1 抗凝血

研究發(fā)現(xiàn)香椿子水煎劑（Decoction of Chinese toon fruits， CTFD）及香椿子正丁醇萃取物（n-Butanol soluble extract of Chinese toon fruits， CTFBE）的抗凝血作用呈劑量依賴性。其中CTFD的抗凝作用與抑制外源性和內(nèi)源性凝血途徑有關(guān)，其抑制外源性凝血途徑表現(xiàn)為延長凝血酶原時間和凝血酶時間，抑制內(nèi)源性凝血途徑表現(xiàn)為延長活化部分凝血活 酶 時 間（Activated partial thromboplastin time，APTT），增加凝血、出血和血漿復鈣時間［17］。不同的是，CTFBE抑制內(nèi)源性凝血途徑的原因可能與顯著提高抗凝血酶Ⅲ活性關(guān)系密切［18］。除此之外，香椿子多糖也可以通過延長APTT產(chǎn)生抗凝血作用［13］。

圖5 香椿子提取物的藥理作用Fig.5 Pharmacological effects of Chinese toon fruits extract

2.1.2 抗血小板聚集

CTFD、CTFBE以及香椿子石油醚提取物（Petroleum ether extract of Chinese toon fruits， CTFPE）可以通過抑制血小板外Ca2+的內(nèi)流和內(nèi)Ca2+的釋放以及血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受體表達，使血小板聚集減少，血栓干濕重降低，進而抑制血栓形成［19-20］。

2.2 抗腦缺血及其并發(fā)癥

2.2.1 抗腦缺血

腦缺血目前是威脅生命健康的第二大疾病，研究發(fā)現(xiàn)，加重腦缺血損傷的機制主要有氧化應(yīng)激、自噬過度、炎癥不斷發(fā)展等［21］。

CTFBE可以促進腦缺血再灌注（Ischemia/reperfusion， I/R）后的神經(jīng)恢復，減小梗死體積和腦水腫，其機制與減輕氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、改善血腦屏障的通透性有關(guān)。馬迪等人［22］的研究證實：CTFBE預處理后，與腦I/R組相比，丙二醛（Malondialdehyde，MDA）表達、超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）及谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase， GSH-Px）活力明顯被抑制，說明CTFBE可以減輕腦I/R小鼠的氧化應(yīng)激。游艷等人［23-24］還發(fā)現(xiàn)CTFBE還可以通過抑制一氧化氮（Nitric Oxide，NO）和環(huán)氧合酶-1（Cyclooxygenase-1， COX-1）的表達抑制腦水腫，減少缺血后血栓素A2（ThromboxaneA2， TXA2）的產(chǎn)生，并下調(diào)前列腺素/TXA2，減輕腦I/R后的炎癥。

2.2.2 抗腦缺血致多器官功能障礙

CTFBE還可以降低胃腸組織中MDA、NO的含量和SOD、GSH-Px表達，表現(xiàn)出良好的抗氧化作用，對腦I/R致多器官功能障礙綜合征（Multiple organ dysfunction syndrome， MODS）具有顯著療效［25］。

2.3 抗心肌缺血

炎癥反應(yīng)是心肌I/R損傷的重要因素。再灌注過程中觸發(fā)的炎癥級聯(lián)信號激活和核轉(zhuǎn)錄因子（Nuclear transcription factor-κB， NF-κB），導致促炎因子和趨化因子過度表達。進一步促進粘附分子的產(chǎn)生，觸發(fā)炎性浸潤，導致I/R損傷時心肌死亡［26］。

香椿子多酚（Polyphenols of Chinese toon fruits，CTFP）對心肌I/R損傷具有良好的保護作用，這種保護作用使得心肌梗死體積減小、心電圖異常改善，血清中心肌肌鈣蛋白I和TXA2水平降低、6-酮-前列素F1α水平升高。這些現(xiàn)象都是通過抑制炎癥反應(yīng)而產(chǎn)生的，表現(xiàn)為CTFP可以降低心肌I/R大鼠TNF-α、IL-6含量，抑制心肌 NF-κBp65mRNA 表達，從而抑制細胞間黏附分子-1（Intercellular cell adhesion molecule-1， ICAM-1）、血管細胞粘附因子-1、E-選擇素等細胞因子生成，抑制內(nèi)皮細胞與白細胞之間的產(chǎn)生的黏附效應(yīng)和炎細胞浸潤，最終發(fā)揮保護作用［27-28］。

2.4 抗帕金森

慢性炎癥是帕金森?。≒arkinson’s disease， PD）發(fā)生的標志之一，是導致神經(jīng)產(chǎn)生退行性病變的基礎(chǔ)，在神經(jīng)退行性疾病中，多酚具有抗氧化和抗神經(jīng)炎的特性，因此備受關(guān)注［29］。

體內(nèi)、體外實驗報告稱CTFP通過抑制炎癥可以發(fā)揮抗PD的作用，表現(xiàn)為減少6-羥基多巴誘導的PC12細胞死亡、增加PD大鼠TH陽性細胞的數(shù)量和TH陽性纖維的密度，改善PD大鼠的行為［30-31］。CTFP抑制炎癥通過兩條途徑：一是抑制p38絲裂原活化蛋白激酶、c-Jun氨基末端激酶信號通路以及NF-κB p65的激活，進而抑制下游炎性因子的產(chǎn)生和釋放，例如TNF-α、誘導型一氧化氮合酶、環(huán)氧合酶-2（Cyclooxygenase-1， COX-2）、白介素-1β（Interleukin-1β， IL-1β）以及IL-6；二是抑制膠質(zhì)細胞的激活。CTFP還可以減少細胞凋亡，主要是通過抑制含半胱氨酸的天冬氨酸水解酶3表達實現(xiàn)的［32-35］。

2.5 抗糖尿病及其并發(fā)癥

糖尿?。―iabetes mellitus， DM）是全球增長最快的疾病之一，具有破壞性的大血管并發(fā)癥（心血管疾?。┖臀⒀懿l(fā)癥（如糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)病變）導致DM患者失明、腎功能衰竭、死亡率增加和總體生活質(zhì)量下降［36-37］。目前發(fā)現(xiàn)，香椿子提取物具有降低血糖、減輕糖尿病并發(fā)癥的作用。

2.5.1 抗糖尿病

CTFP降血糖效果與二甲雙胍相似，只降低DM大鼠血糖，不降低正常大鼠血糖。給予CTFP后，大鼠空腹血糖降低，血清胰島素增加，多飲、多食、多尿癥狀好轉(zhuǎn)。邢莎莎等人［38-39］發(fā)現(xiàn)CTFP降低血糖可能與降低血清以及肝臟中MDA、NO，增加SOD，清除自由基發(fā)揮抗氧化應(yīng)激或者保護胰島β細胞促進胰島素分泌有關(guān)。但是目前還不清楚CTFP降低血糖的作用與上述哪種機制關(guān)系更為密切。

2.5.2 抗糖尿病腎病

糖尿病腎?。?Diabetic nephropathy， DN） 是多病因的代謝疾病，研究發(fā)現(xiàn)，CTFBE和CTFPE均可以促進實驗性DN大鼠體重增加、腎臟系數(shù)降低以及血糖降低，減少24 h尿量、尿蛋白、糖化血紅蛋白、尿素氮、血肌酐，提升尿肌酐，改善腎功能，其改善腎功能主要通過降低腎臟組織內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子β1、結(jié)締組織生長因子和IV型膠原的表達，減輕腎小球纖維化程度和硬化指數(shù)實現(xiàn)的，主要涉及的機制是通過提高SOD、過氧化氫酶、GSH-Px、MDA活性及總抗氧化能力來減輕過度的氧化應(yīng)激。CTFBE還可以通過提高核因子E2相關(guān)因子2的表達，進而增加下游蛋白醌氧化還原酶1和血紅素氧合酶1的表達，從而抑制高糖導致的活性氧（Reactive oxygen species， ROS）升高，抑制p47phox的表達，并穩(wěn)定NO的含量，以此來減輕炎癥和氧化應(yīng)激［40-43］；除此之外，CTFBE還可以通過抑制NF-κB p65的磷酸化，進而抑制其下游蛋白單核細胞趨化蛋白-1、ICAM-1的表達，從而減輕腎小球內(nèi)皮細胞炎癥［44］。

2.5.3 抗糖尿病周圍神經(jīng)病變

糖尿病周圍神經(jīng)病變（ Diabetic peripheral neuropathy， DPN） 是DM微血管并發(fā)癥中最常見、危害性最大的并發(fā)癥之一，研究發(fā)現(xiàn)香椿子四種萃取物均可以減輕DPN，表現(xiàn)為降低實驗性DPN大鼠血糖，并緩解DM的一般癥狀，比如消瘦、多飲多尿等，還可以改善坐骨神經(jīng)傳導速度和對痛覺敏感度，其機制與抗氧化以及上調(diào)神經(jīng)生長因子（Nerve growth factor， NGF）有關(guān)，其中CTFBE活性為佳，香椿子水提取物（Water extract of Chinese toon fruits， CTFWE）活性較弱，香椿子乙酸乙酯提取物（Ethyl acetate extract of Chinese toon fruits， CTFEE）的保護作用機制主要與清除DPPH自由基和抑制肝脂質(zhì)過氧化能力有關(guān)；CTFPE的保護作用機制主要與其上調(diào)NGF和改善體內(nèi)神經(jīng)傳導有關(guān)，CTFBE活性最佳可能是因為其不僅具有較強的抗氧化能力，還可以明顯上調(diào)NGF和改善體內(nèi)神經(jīng)傳導［45］。

2.5.4 抗糖尿病早期肝損傷

CTFP能降低肝臟指數(shù)，改善肝臟病理改變，但不能降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平，說明CTFP在血清轉(zhuǎn)氨酶改變前，已經(jīng)改善了DM大鼠早期肝臟病理形態(tài)［46］。

2.6 抗補體

侯靈莉等人［3］采用溶血法共分離篩選出14種（化合物1-7、9-15）具有抗補體活性的多酚類化合物，除此之外還發(fā)現(xiàn)1-O-甲基-2，3，4，6-四-O-沒食子?；拎咸烟牵ɑ衔?）能明顯減少補體誘導的內(nèi)皮細胞中P-selectin、E-selectin和IL-8的表達，減輕補體損傷內(nèi)皮細胞導致乳酸脫氫酶的釋放及caspase-3/7的活化，對補體致內(nèi)皮細胞活化和損傷產(chǎn)生保護作用［4，47］。

2.7 抗非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liverdisease， NAFLD）是世界范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)的一種慢性肝病，其發(fā)病率逐年上升［48］。研究發(fā)現(xiàn)，CTFP可以通過減輕脂肪酸誘導脂質(zhì)和甘油三酸酯積累，抑制乙酰輔酶A羧化酶、脂肪酸合酶、硬脂酰輔酶A去飽和酶和肝X受體的表達，其機制可能與激活AMP依賴的蛋白激酶和促進自噬啟動酶unc-51樣酶1磷酸化上調(diào)自噬通量有關(guān)［49］。

2.8 減輕關(guān)節(jié)炎

關(guān)節(jié)炎是一種可能會引起全身性炎癥的慢性疾病，主要影響手和腳部的小關(guān)節(jié)［50］。CTFP能夠抑制機體免疫系統(tǒng)的過度激活，減輕局部或全身的炎性，改善佐劑型關(guān)節(jié)炎（Adjuvant Arthritis， AA）大鼠繼發(fā)側(cè)足趾腫脹度以及胸腺、脾臟指數(shù)，抑制踝關(guān)節(jié)的炎癥。CTFP還可以減少關(guān)節(jié)腔內(nèi)的炎性滲出，并減輕滑膜的充血水腫和炎性浸潤，同時減少軟骨表面軟骨細胞的破壞［51］。

2.9 抑菌

在探究香椿子總黃酮（Flavonoids of Chinese toon fruits， CTFF）的體外抑菌能力時，發(fā)現(xiàn)CTFF對大腸桿菌在0.1 g/mL時屬于高敏范疇，對金黃色葡萄球0.05 g/mL以上都屬于高敏范疇，且抑菌圈大小不再變化，但是相較于鹽酸左氧氟沙星，CTFF對大腸桿菌的抑制能力還是有限的［52］。

2.10 抗氧化

通過測定總還原力和DPPH清除能力比較不同方法提取的香椿子總蛋白的抗氧化能力，發(fā)現(xiàn)三種方法提取的總蛋白抗氧化能力的強弱順序為直接加熱法＞堿提酸沉法＞鹽析法［53］。CTFP也具有體外抗氧化作用，表現(xiàn)為明顯抑制羥基自由基（·OH）、超氧陰離子自由基（O2－·）、烷氧基（LO·）以及烷過氧基（LOO·）［54］。

3 討論

綜上所述，香椿子中所含化學成分十分豐富，且各種提取物均具有廣泛的藥理作用，如CTFBE可以減輕DN以及腦I/R誘導的過度炎癥和氧化應(yīng)激，CTFP通過抑制JNK通路以及p38 MAPK通路活性對6-OHDA所致PD大鼠以及PC12細胞損傷產(chǎn)生抗炎和神經(jīng)保護作用，減輕心肌I/R損傷。尤其是針對具有抗補體活性各種香椿子多酚單體的開發(fā)，將有利于新藥的研發(fā)。接下來的針對香椿子的研究應(yīng)該從以下幾方面進行：（1）建立香椿子的質(zhì)量控制標準；（2）針對香椿子進行毒理實驗、探究其治療窗；（3）對已經(jīng)分離出的單體化合物進行藥理作用研究；（4）對香椿子有效成分進行藥代動力學研究。