陳 樹, 陳 潔, 常 新, 武 劍

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科, 江蘇 蘇州, 215006)

原發(fā)性干燥綜合征(pSS)是一種以主要累及淚腺和唾液腺等外分泌腺體為特征的自身免疫性疾病[1], 該病可出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和血液系統(tǒng)等受累表現(xiàn)[2]。國(guó)內(nèi)研究[3]指出, 10%～24%的患者存在血液系統(tǒng)損害。本研究分析pSS合并血液系統(tǒng)損害患者的臨床特點(diǎn)，并探討危險(xiǎn)因素。臨床工作中，醫(yī)師可以采用臨床預(yù)測(cè)模型來預(yù)測(cè)某種疾病的發(fā)生或預(yù)后狀況的概率[4]。多因素邏輯回歸(MLR)模型是目前最常用的臨床預(yù)測(cè)模型之一。邏輯回歸分析是一種線性數(shù)學(xué)模型，對(duì)復(fù)雜的非線性相互作用的建模效果不佳[5]。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ANN)模型是模擬真實(shí)人類神經(jīng)元功能的數(shù)學(xué)模型，最早由BAXT G W等[6]用于診斷急性心肌梗死。ANN模型與傳統(tǒng)的線性處理模型不同，其可以檢測(cè)獨(dú)立變量和因果變量之間復(fù)雜的非線性關(guān)系以及變量之間可能的相互作用。研究[7]表明，ANN預(yù)測(cè)模型的表現(xiàn)優(yōu)于MLR預(yù)測(cè)模型，目前正在臨床實(shí)踐中進(jìn)行更多的研究。本研究分析pSS合并血液系統(tǒng)損害患者的臨床特征，并建立預(yù)測(cè)模型，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月—2021年9月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科治療的183例pSS患者的臨床資料。納入的患者符合2002年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)發(fā)布的pSS分類標(biāo)準(zhǔn)[8]。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 同時(shí)合并其他自身免疫性疾病者; ② 同時(shí)合并血液系統(tǒng)疾病者; ③ 就診時(shí)使用藥物造成血液系統(tǒng)改變者; ④ 就診時(shí)有感染、惡性腫瘤或處于妊娠期者; ⑤ 原發(fā)性脾機(jī)能亢進(jìn)者; ⑥ 就診時(shí)患有急性或慢性消化道出血者; ⑦ 臨床資料不全者。血液系統(tǒng)損害標(biāo)準(zhǔn)如下。① 血紅蛋白減少: 血紅蛋白男性<120 g/L, 女性<110 g/L; 紅細(xì)胞男性<4×1012/L, 女性<3.5×1012/L。② 白細(xì)胞減少: 白細(xì)胞<3.5×109/L; ③ 血小板減少: 外周血檢查血小板計(jì)數(shù)<100×109/L。本研究中，有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上血細(xì)胞減少者，可認(rèn)為存在血液系統(tǒng)損害。腺體外器官受累的診斷標(biāo)準(zhǔn): (1) 肝臟受累。① 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶>50 U/L; ② 天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>40 U/L; ③ 總膽紅素>30 μmol/L, 直接膽紅素>8 μmol/L; ④ 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)>54 U/L; ⑤ 堿性磷酸酶(ALP)>110 U/L。pSS患者的檢測(cè)指標(biāo)符合上述5項(xiàng)中的2項(xiàng)或2項(xiàng)以上即可確診。(2) 肺部受累?；颊叻尾坑跋駥W(xué)檢查顯示纖維化、斑塊滲出、蜂窩狀或磨玻璃狀陰影，排除肺部感染、慢性阻塞性肺疾病和先天性心臟病。(3) 腎臟受累。pSS患者有腎小管性或腎小球性腎炎。(4) 皮膚受累。患者出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象、紫癜樣皮疹或瘀血瘀斑等表現(xiàn)。(5) 眼干。患者有持續(xù)3個(gè)月以上的干眼癥。(6) 口干?？谇桓稍餇顩r持續(xù)3個(gè)月以上。

1.2 方法

收集2組患者的臨床資料。① 一般資料: 年齡、性別、病程等; ② 臨床表現(xiàn): 口干、眼干、猖獗齲齒、關(guān)節(jié)腫痛、低鉀血癥等，觀察肝臟、腎臟、肺、皮膚黏膜受累情況。③ 實(shí)驗(yàn)室檢查: 行血常規(guī)、尿常規(guī)、生化指標(biāo)檢測(cè)，紅細(xì)胞沉降率(ESR), C反應(yīng)蛋白(CRP), 免疫球蛋白[免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白A (IgA)], 補(bǔ)體C3、C4, 抗SSA/Ro52kD抗體，抗SSA/Ro60kD抗體，抗SSB抗體等檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 2組一般資料比較

183例 pSS患者年齡15～85歲，平均(47.4±13.5)歲; 病程0.01～21年，平均(4.5±5.6)年?；颊咦畛Ｒ姳憩F(xiàn)為口干、眼干和關(guān)節(jié)腫痛，其次表現(xiàn)為低鉀血癥[39例(21.3%)]、肝臟受累[33例(18.0%)]、肺部受累[18例(9.8%)]、瘀點(diǎn)瘀斑[14例(7.6%)]、腮腺腫大[12例(6.5%)]、紫癜樣皮疹[12例(6.5%)]和雷諾現(xiàn)象[11例(6.0%)]等。本研究將血液系統(tǒng)損害分為3種，包括血紅蛋白下降、白細(xì)胞下降和血小板下降。為更準(zhǔn)確地分析不同類型血液系統(tǒng)損害的相關(guān)因素，對(duì)以上3種類型患者分別進(jìn)行分析。患者年齡、病程、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 2組臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

合并血紅蛋白下降患者的血清白蛋白(Alb)水平、血清總膽固醇(TC)低于未合并血紅蛋白下降患者, IgG、IgM、CRP和ESR均高于未合并血紅蛋白下降患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 合并白細(xì)胞下降患者的關(guān)節(jié)痛占比、低鉀血癥占比和ESR水平、抗SSA/Ro52kD和抗SSA/Ro60kD抗體的陽(yáng)性率與未合并白細(xì)胞下降患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余因素比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。合并血小板下降患者口干、眼干、肺臟受累、肝臟受累、低鉀血癥、皮膚受累和C反應(yīng)蛋白(CRP)、TG與未合并血小板下降患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 其余因素差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。免疫血清學(xué)檢測(cè)顯示，合并血小板下降患者和未合并血小板下降患者的血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表1。

表1 患者一般資料、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

2.3 pSS合并血液系統(tǒng)損害的多因素Logistic回歸分析

將比較后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，以是否合并血液系統(tǒng)受累為因變量，采用多因素Logistic回歸分析探討pSS合并血液系統(tǒng)損害的危險(xiǎn)因素，排除混雜因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。結(jié)果表明，合并血小板下降的危險(xiǎn)因素包括低鉀血癥、肝臟受累和皮膚受累(瘀點(diǎn)瘀斑、紫癜樣皮疹和雷諾現(xiàn)象); 合并血紅蛋白下降的危險(xiǎn)因素包括低蛋白血癥、高ESR和高IgM; 合并白細(xì)胞下降的相關(guān)因素包括抗SSA/Ro52kD抗體陽(yáng)性、關(guān)節(jié)疼痛及低鉀血癥。見表2、表3、表4。

表2 pSS合并血紅蛋白下降的多因素Logistic回歸分析

表3 pSS合并血小板下降的多因素Logistic回歸分析

表4 pSS合并白細(xì)胞下降的多因素Logistic回歸分析

2.4 MLR模型及ANN模型的建立

多因素Logistic回歸分析結(jié)果得出血液系統(tǒng)損害的危險(xiǎn)因素，并建立了MLR模型。本研究以單變量邏輯分析篩選出的自變量為輸入層數(shù)據(jù)，以是否發(fā)生血液系統(tǒng)受累為輸出層，建立了ANN模型。研究人員使用MedCalc軟件繪制了2個(gè)預(yù)測(cè)模型的ROC曲線，并通過比較ROC曲線下面積(AUC)和2個(gè)模型的基本參數(shù)(敏感度、特異度和約登指數(shù))對(duì)模型預(yù)測(cè)效能進(jìn)行評(píng)估(表5)。此外，應(yīng)用Delong檢驗(yàn)來比較2種預(yù)測(cè)模型的AUC差異。在預(yù)測(cè)合并血紅蛋白下降的血液系統(tǒng)損害方面, 2種模型的AUC比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在預(yù)測(cè)合并白細(xì)胞減少和合并血小板減少的血液系統(tǒng)損害方面, 2種模型的AUC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖1。

表5 2個(gè)預(yù)測(cè)模型的不同參數(shù)比較

3 討 論

干燥綜合征是一種自身免疫性疾病，目前發(fā)病機(jī)制尚未明確[10]。既往研究[11-12]表明, 30%～40%的pSS患者會(huì)出現(xiàn)全身癥狀，且pSS合并血液系統(tǒng)損害的患者預(yù)后不佳。研究[13]發(fā)現(xiàn)，患者血液系統(tǒng)損害可表現(xiàn)為貧血、白細(xì)胞減少和血小板減少，有極少部分患者可表現(xiàn)為血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、骨髓增生異常綜合征(MDS)和惡性淋巴瘤等，與其余2類血液系統(tǒng)損害比較，出現(xiàn)血小板下降的pSS患者預(yù)后更差。

本研究中183例患者中，發(fā)生血液系統(tǒng)損害的患者109例(59.6%), 證明干燥綜合征患者中血液系統(tǒng)損害發(fā)生率較高。盡管pSS患者白細(xì)胞減少，但其骨髓增生功能通常是正常的[14-15], 這表明患者可能存在針對(duì)粒細(xì)胞的自身抗體。本研究證明，抗SSA抗體陽(yáng)性是pSS患者發(fā)生白細(xì)胞下降的相關(guān)因素, 66例白細(xì)胞下降患者中表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞減少的患者最多，共41例。研究[16]提到，抗SSA抗體陽(yáng)性的pSS患者的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于抗SSA抗體陰性患者。另有研究[17]提出, pSS患者血細(xì)胞表面的SSA抗體會(huì)引起針對(duì)血細(xì)胞的自身抗體的形成，通過抗體介導(dǎo)的補(bǔ)體依賴途徑導(dǎo)致細(xì)胞溶解。

對(duì)于大多數(shù)患者而言，目前主要的治療方法是對(duì)癥治療以改善干燥和疲勞癥狀來提高生活質(zhì)量，但對(duì)于合并其他器官損傷的患者而言，使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療是必要的[18]。本研究認(rèn)為，低鉀血癥是pSS患者合并血小板下降或血紅蛋白下降的相關(guān)因素。31.3%的腎臟受累pSS患者有低鉀血癥, 29.49%患者確診為腎小管酸中毒(RTA), 通常表現(xiàn)為遠(yuǎn)端腎小管酸中毒(dRTA)[19-20], 因遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞H+離子泵衰竭，鉀離子排出過多，尿鉀大量流失，產(chǎn)生低鉀血癥[21]。既往研究[22-23]也提出，使用免疫抑制劑可能損傷腎小管功能，出現(xiàn)“隱匿性腎小管功能損害”，即患者肌酐正?；蛏陨撸I小管的重吸收或分泌功能已經(jīng)出現(xiàn)異常，此時(shí)也可能出現(xiàn)低鉀血癥，所以本研究中患者出現(xiàn)低鉀血癥的實(shí)質(zhì)是pSS病變累及腎小管后的表現(xiàn)。本研究認(rèn)為，白蛋白偏低也是pSS患者合并血紅蛋白下降的相關(guān)因素，因?yàn)檠灏椎鞍卓煞从郴颊叩臋C(jī)體營(yíng)養(yǎng)情況，過低表明患者存在營(yíng)養(yǎng)不良問題，所以部分pSS患者出現(xiàn)血紅蛋白下降可能是出現(xiàn)慢性營(yíng)養(yǎng)不良性貧血，此時(shí)多為輕度貧血，而伴有自身免疫性溶血性貧血(AIHA)的pSS患者更少見，貧血癥狀也更嚴(yán)重。

研究[24]發(fā)現(xiàn), pSS繼發(fā)的血小板減少在結(jié)締組織病相關(guān)繼發(fā)性血小板下降中居第2位，約占風(fēng)濕科血小板減少患者的18.82%。目前尚未明確pSS患者血小板下降的發(fā)生機(jī)制，但認(rèn)為血小板減少與骨髓造血功能異常、血小板破壞增加和血小板分布異常有關(guān)[25], 原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是pSS患者常見的一種共存的自身免疫性疾病, PBC早期表現(xiàn)為肝功能異常，后期部分患者發(fā)展為肝硬化、脾大，這時(shí)患者可出現(xiàn)血小板下降，這可能是pSS合并肝功能異常者更容易出現(xiàn)血小板減少的原因之一。血小板生成素(TPO)是調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞發(fā)育和血小板生成最重要的生長(zhǎng)因子，其主要由肝臟和腎臟合成[26]，本研究證實(shí)肝腎損傷是pSS患者合并血小板下降的相關(guān)因素, TPO可以通過結(jié)合細(xì)胞膜上的c-mpl受體傳遞信號(hào)[27], 從而促進(jìn)巨核細(xì)胞的增殖和成熟，而抗c-pml抗體可以競(jìng)爭(zhēng)TPO與細(xì)胞膜上c-mpl的結(jié)合，影響信號(hào)傳遞。研究[28-29]發(fā)現(xiàn)，包括SLE、pSS、系統(tǒng)性硬化癥在內(nèi)的自身免疫性疾病的患者都存在抗c-pml抗體，可以影響血小板的產(chǎn)生。受限于實(shí)驗(yàn)條件，本研究未能獲得183例患者的抗血小板抗體陽(yáng)性率，但既往研究證明，血小板相關(guān)抗體(PAIg)是導(dǎo)致血小板破壞的主要抗體，包括 PAIgG、PAIgM和PAIgA, 其中絕大多數(shù)為PAIgG。PAIg可以直接附著在巨核細(xì)胞上，阻止其增殖和成熟，或者導(dǎo)致骨髓中的血小板被破壞，導(dǎo)致血小板生成減少。

在臨床工作中，如能在較早的階段預(yù)測(cè)患者預(yù)后情況，診療工作會(huì)更加及時(shí)。敏感度和特異度是評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型效能的關(guān)鍵指標(biāo)，敏感度和特異度越高，模型的預(yù)測(cè)功能就越好,AUC越大，模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性就越高。本研究展示了2種預(yù)測(cè)模型的ROC曲線。2種預(yù)測(cè)模型的AUC均大于0.7, 表明預(yù)測(cè)價(jià)值很高。就預(yù)測(cè)能力而言, ANN預(yù)測(cè)模型在預(yù)測(cè)血紅蛋白下降方面與MLR預(yù)測(cè)模型一樣出色，甚至預(yù)測(cè)效果更好，而2種預(yù)測(cè)模型在白細(xì)胞和血小板下降方面無(wú)差異。2種模型對(duì)合并白細(xì)胞下降的預(yù)測(cè)敏感度均優(yōu)于90%, 但預(yù)測(cè)的特異度均較差。本研究是一個(gè)單中心樣本量較小的研究，為了獲得更加準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)模型，還需要開展多中心和更大樣本量調(diào)查研究。

綜上所述, pSS合并血液系統(tǒng)受累在臨床上較為常見，患者初期常表現(xiàn)為乏力和免疫功能下降等癥狀，不及時(shí)就醫(yī)可能危及生命。本研究比較pSS合并血液系統(tǒng)損害和不合并血液系統(tǒng)損害患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和自身抗體特征等指標(biāo)，篩選出了pSS合并血液系統(tǒng)損害的相關(guān)因素，包括皮膚、肝臟受累、低白蛋白血癥、低鉀血癥、高IgM、高ESR和抗SSA抗體陽(yáng)性，對(duì)于合并這類因素的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白情況，避免病情惡化。