李柏潔，張雪婷，付淵博，劉慧林，沈琳博，于 寒，宋玉強(qiáng)

[首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院針灸科(神經(jīng)內(nèi)科)，北京 100010]

特發(fā)性耳鳴指患者在無外界刺激的情況下自覺耳內(nèi)或顱內(nèi)鳴響，是臨床最常見耳鳴類型[1-2]，目前對其發(fā)病機(jī)制尚不明了，其中以“外周聽覺結(jié)構(gòu)損傷導(dǎo)致包括聽覺和非聽覺區(qū)域在內(nèi)的中樞重塑”的說法較為公認(rèn)。隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，功能MRI(functional MRI, fMRI)已越來越多地被用于研究大腦結(jié)構(gòu)和功能變化[3]，應(yīng)用MR造影可測量血液在不同氧合狀態(tài)下對磁場反應(yīng)的差異，形成不同MRI信號，以間接反映神經(jīng)元功能活動[4]；針對耳鳴機(jī)制，多以靜息態(tài)fMRI顯示低頻波動幅度(fractional amplitude of low frequency fluctuation, ALFF)和局部一致性(regional homogeneity, ReHo)，觀察腦區(qū)神經(jīng)活動，通過分析功能連接(functional connectivity, FC)評價(jià)不同腦區(qū)的FC改變，采用任務(wù)態(tài)fMRI觀察聲音刺激誘導(dǎo)前、后相關(guān)區(qū)域血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent, BOLD)水平的變化。彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)屬廣義fMRI，通過測量體內(nèi)水分子不同角度擴(kuò)散能力，可反映核團(tuán)神經(jīng)纖維束的完整性及核團(tuán)之間的聯(lián)系[5]；其中的各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy, FA)及平均彌散度(mean diffusivity, MD)可用于探索腦白質(zhì)的結(jié)構(gòu)完整性。本文對fMRI研究特發(fā)性耳鳴機(jī)制進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 聽覺中樞重塑是耳鳴發(fā)生的關(guān)鍵因素

聽覺通路包括耳蝸核、下丘、內(nèi)側(cè)膝狀體和聽覺皮層等。耳蝸核是上行聽覺通路的第一個(gè)核團(tuán)，接收外界信息產(chǎn)生的聽覺信號；下丘整合來自耳蝸核的聽覺信號，并將其向上傳至內(nèi)側(cè)膝狀體，最終投射至分布于顳上回、顳橫回的聽覺皮層。目前認(rèn)為高齡、耳毒性藥物及噪聲環(huán)境等因素誘發(fā)耳蝸病變，導(dǎo)致外周聽覺系統(tǒng)傳入神經(jīng)阻滯，可能觸發(fā)耳鳴；而聽覺感知缺失產(chǎn)生的信號打破聽覺中樞的抑制-興奮平衡，聽覺中樞神經(jīng)元活動過度增益，引起初級聽覺皮層神經(jīng)重塑而致耳鳴。BERLOT等[6]的超高頻fMRI(ultra-high field fMRI, UHF-fMRI)研究結(jié)果顯示，給予特定頻率的音調(diào)時(shí)，原發(fā)性耳鳴患者下丘激活率大于同等聽力水平健康對照者，表明耳鳴信號可能最初源于過度激活的下丘。HOFMEIER等[7]通過fMRI研究發(fā)現(xiàn)，給予特定聲音誘發(fā)時(shí)，耳鳴患者內(nèi)側(cè)膝狀體BOLD活動減少，而靜息狀態(tài)下耳鳴患者皮層和皮層下結(jié)構(gòu)之間(特別是聽覺皮層與下丘之間)的FC減弱，提示耳鳴者內(nèi)側(cè)膝狀體對聽覺信號的抑制減輕，過度興奮的聽覺信號可上傳至初級聽覺皮層，導(dǎo)致聽覺皮層發(fā)生可塑性改變。GENTIL等[8]以靜息態(tài)fMRI觀察單側(cè)耳鳴患者大腦ReHo改變，發(fā)現(xiàn)耳鳴同側(cè)、對側(cè)聽覺皮層ReHo均減少，同時(shí)其同側(cè)緣上回、角回等次級聽覺區(qū)域的ReHo增加，即接受耳鳴信號的初級聽覺皮層區(qū)域神經(jīng)元活動一致性下降，而周圍聽覺區(qū)域神經(jīng)元活動的一致性則代償性升高，二者通過感覺運(yùn)動區(qū)緊密相連；由于聽覺皮層功能并不能適應(yīng)這種神經(jīng)元重塑，引發(fā)中樞對聽覺信號的錯(cuò)誤感知。

RYU等[9]發(fā)現(xiàn)耳鳴患者左上、中、下顳葉白質(zhì)MD升高。耳鳴患者腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的部分DTI研究結(jié)果[10-11]顯示，耳鳴患者丘腦前輻射、上下縱束及右前額區(qū)FA值降低；但HUSAIN等[12]并未發(fā)現(xiàn)白質(zhì)存在類似改變?，F(xiàn)有的耳鳴患者白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變的研究結(jié)果可重復(fù)性并不高，可能與患者年齡、聽力損失及情緒狀態(tài)等均存在差異有關(guān)。未來應(yīng)嚴(yán)格控制耳鳴相關(guān)因素、特別是聽力損失情況，進(jìn)一步深入探索耳鳴患者白質(zhì)結(jié)構(gòu)及其網(wǎng)絡(luò)改變。

2 邊緣系統(tǒng)參與維持耳鳴及耳鳴痛苦體驗(yàn)感的產(chǎn)生

作為調(diào)節(jié)感覺信息及與情緒、記憶相關(guān)的重要腦區(qū)，邊緣系統(tǒng)包括海馬、杏仁核、額葉、伏隔核和一些基底神經(jīng)核[13]。JASTREBOFF等[14]指出，邊緣系統(tǒng)調(diào)控異常參與維持耳鳴聲音的持續(xù)存在，是耳鳴相關(guān)心理反應(yīng)的重要來源。目前多認(rèn)為最初的耳鳴信號來自聽覺系統(tǒng)：在慢性耳鳴患者，聽覺-邊緣系統(tǒng)異常耦合及邊緣系統(tǒng)功能改變參與耳鳴的維持及伴隨的失眠、認(rèn)知障礙、情緒異常，導(dǎo)致產(chǎn)生相關(guān)的痛苦體驗(yàn)感[15]；也有研究[16]認(rèn)為邊緣系統(tǒng)調(diào)控異?？赡馨l(fā)生于耳鳴早期階段，并在耳鳴期間保持此種狀態(tài)。耳鳴患者邊緣系統(tǒng)異常激活的具體時(shí)間節(jié)點(diǎn)有待進(jìn)一步研究。靜息態(tài)fMRI研究[17-18]結(jié)果顯示，針對慢性耳鳴患者，可應(yīng)用格蘭杰因果分析評估腦區(qū)間的FC。CHEN等[17]發(fā)現(xiàn)杏仁核與顳上回雙向FC增強(qiáng)，右側(cè)海馬與左側(cè)顳橫回的FC增強(qiáng)；崔金孌等[18]報(bào)道，慢性耳鳴患者左側(cè)伏隔核至左側(cè)額中回、右側(cè)伏隔核至左側(cè)額下回、右側(cè)額中回至右側(cè)伏隔核的FC增強(qiáng)。上述研究結(jié)果提示，杏仁核、海馬、伏隔核及前額葉皮層等可能是參與耳鳴生理病理過程的邊緣系統(tǒng)中的重要腦區(qū)。

作為邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，杏仁核通過非經(jīng)典通路參與調(diào)控耳鳴患者的情緒。LAN等[19]應(yīng)用圖論分析對耳鳴患者進(jìn)行fMRI研究，發(fā)現(xiàn)慢性耳鳴患者右側(cè)杏仁核節(jié)點(diǎn)中心性顯著升高，特別是與聽覺皮層的FC增強(qiáng)。DAVIES等[20]應(yīng)用任務(wù)態(tài)fMRI技術(shù)，以對BOLD敏感度更高的雙回聲序列采集皮層下活動，發(fā)現(xiàn)對耳鳴存在強(qiáng)烈情緒反應(yīng)者杏仁核激活增強(qiáng)，而杏仁核激活在能夠耐受耳鳴聲音的人群中有所減少，表明杏仁核可能通過向聽覺皮層發(fā)送負(fù)性情緒信號而影響皮層對聽覺信息的處理。

額葉-紋狀體環(huán)路包括腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層和伏隔核，可通過自上而下的噪聲消除機(jī)制而將異常聲音信號發(fā)送到丘腦網(wǎng)狀核，以抑制聲音信號到達(dá)聽覺皮層[21]。APKARIAN等[22]提出，耳鳴和慢性疼痛的神經(jīng)病理機(jī)制具有高度相似性，二者的激活機(jī)制可能相近。針對疼痛網(wǎng)絡(luò)的fMRI研究[23-25]發(fā)現(xiàn)，慢性疼痛患者額葉-紋狀體環(huán)路腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能異常，且伏隔核與腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層FC增加預(yù)示疼痛具有持續(xù)性。一項(xiàng)針對慢性耳鳴患者的研究結(jié)果[26]與之類似：耳鳴患者伏隔核和前額葉皮層之間的定向連接增強(qiáng)與耳鳴所致痛苦體驗(yàn)感及持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)，提示額葉-紋狀體環(huán)路在耳鳴所致痛苦體驗(yàn)和持續(xù)感知具有重要作用。

海馬是記憶編碼與鞏固的重要場所[27]，可直接與初級聽覺皮層相連，或通過包括海馬旁回等在內(nèi)的其他前腦通路間接與聽覺皮層進(jìn)行信息傳遞。fMRI研究[16]結(jié)果顯示，慢性耳鳴患者右側(cè)海馬與左側(cè)顳橫回FC增加，且其幅度與耳鳴持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)。MAUDOUX等[28]發(fā)現(xiàn)慢性耳鳴患者左側(cè)海馬旁回與聽覺皮層FC增加，海馬旁回-海馬的FC與耳鳴嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，表明FC與耳鳴持續(xù)和嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

3 大腦網(wǎng)絡(luò)交互調(diào)控耳鳴的發(fā)生發(fā)展

靜息態(tài)fMRI廣泛用于識別耳鳴患者大腦網(wǎng)絡(luò)之間的異常連接。CHEN等[29]以前扣帶皮層作為種子區(qū)，進(jìn)行fMRI研究，發(fā)現(xiàn)慢性耳鳴患者前扣帶皮層與聽覺皮層、前額葉皮層、視覺皮層和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)等多個(gè)大腦網(wǎng)絡(luò)之間的FC模式被破壞，且背側(cè)前扣帶皮層與右側(cè)下頂葉之間的FC增加與耳鳴嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。另一項(xiàng)研究[30]發(fā)現(xiàn)，慢性耳鳴患者楔前葉、額上回、額中回、初級視覺皮層與背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)、凸顯網(wǎng)絡(luò)之間的FC增強(qiáng)，且與耳鳴所致痛苦體驗(yàn)感呈正相關(guān)。以上研究結(jié)果表明，慢性耳鳴患者視覺網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)、凸顯網(wǎng)絡(luò)和注意控制網(wǎng)絡(luò)等多個(gè)大腦網(wǎng)絡(luò)的FC發(fā)生改變，并與耳鳴所致痛苦體驗(yàn)感及耳鳴嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

目前認(rèn)為耳鳴在不同人群中表現(xiàn)出的響度、持續(xù)時(shí)間及相關(guān)痛苦體驗(yàn)感的差異可能是不同大腦網(wǎng)絡(luò)參與的結(jié)果[31]，但不同耳鳴特征應(yīng)歸因于哪些特定的大腦網(wǎng)絡(luò)改變尚待進(jìn)一步研究。此外，雖然已知多個(gè)大腦網(wǎng)絡(luò)參與耳鳴病理過程，但仍未能明確是否存在特定的耳鳴網(wǎng)絡(luò)，需對所涉大腦區(qū)域進(jìn)行更深入的分析。

4 小結(jié)與展望

耳鳴是由多系統(tǒng)參與、多因素協(xié)同作用而產(chǎn)生的臨床癥狀，其最初發(fā)生原因主要在于聽覺中樞的可塑性變化。目前fMRI研究耳鳴患者神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)已取得一定進(jìn)展，但因fMRI有其局限性，無法對檢查過程中產(chǎn)生的噪聲進(jìn)行有效屏蔽，低信噪比可能產(chǎn)生額外的血氧信號，導(dǎo)致研究結(jié)果有所偏倚[32]。未來應(yīng)開發(fā)具有高信噪比和更高分辨率的成像技術(shù)，以更好地識別與耳鳴發(fā)生和維持相關(guān)的腦區(qū)及大腦拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的改變，進(jìn)一步推動耳鳴相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究。