姚秋艷，吳澤生，施榮杰，楊理偉*

（1.大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南大理 671000；2.大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，云南大理 671000）

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是指慢性肝病患者發(fā)生肝功能急性惡化，主要臨床表現(xiàn)為黃疸、凝血功能障礙、腹水和肝性腦病，常伴有多器官功能衰竭，短期病死率高。在我國，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染約占ACLF 病因的70%〔1〕，目前國內(nèi)研究多針對HBV-ACLF 展開。然而區(qū)域性流行病學(xué)研究〔2〕顯示，我國飲酒人群數(shù)量逐年上升，由此導(dǎo)致的酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）也有較高的發(fā)病率，ALD 已成為我國約25%ACLF 患者的病因，但國內(nèi)關(guān)于ALD-ACLF 預(yù)后因素的研究相對較少。本研究通過對2013 年1 月至2021 年7 月就診于大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科的96 例ALD-ACLF患者進(jìn)行回顧性分析，探尋影響ALD-ACLF 患者90 d 預(yù)后的因素，建立預(yù)后評估模型，旨在指導(dǎo)臨床對ALD-ACLF 患者制定合理診療方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性分析2013 年1 月至2021年7 月于大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科住院診療的ALD-ACLF 患者96 例的臨床資料，其中，男性88 例，女性8 例；平均年齡（49.72±10.38）歲；少數(shù)民族53 例，漢族43 例；肝病基礎(chǔ)為肝硬化者73 例，非肝硬化者23 例。所有患者入院后均給予內(nèi)科綜合治療，如利尿、消腫、保肝、退黃、人工肝支持等，同時根據(jù)合并癥給予相關(guān)治療，如合并感染者給予敏感抗生素治療等。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合《酒精性肝病基層診療指南（2019 年）》〔3〕中ALD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時符合《肝衰竭診治指南（2018 年版）》〔4〕中ACLF 診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡小于14 歲者；②孕產(chǎn)婦；③患者合并其他導(dǎo)致肝損害的病因，如病毒性肝炎等；④合并肝癌者；⑤罹患如心力衰竭、肺心病、慢性腎功能衰竭等重要臟器疾病者；⑥肝移植者。

1.2 轉(zhuǎn)歸情況從患者首次住院診斷為ALDACLF 當(dāng)天開始隨訪3 個月，隨訪方式為電話隨訪及門診隨診，按照患者90 d 預(yù)后情況，分為存活組及死亡組。

1.3 研究方法收集所有病例首次診斷為ALDACLF 時的基線資料，包括年齡、性別、民族、肝病基礎(chǔ)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、伴隨并發(fā)癥情況等。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、紅細(xì)胞（red blood cell，RBC）、血小板（platelet，PLT）、中性粒細(xì)胞（neutrophil，NEUT）、淋巴細(xì)胞（lymphocyte，LYMP）、單核細(xì)胞（monocyte，MONO）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、白蛋白（albumin，ALB）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）等。運(yùn)用上述臨床資料計(jì)算所有患者的終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分以及Maddrey判別函數(shù)（Maddrey's discriminant function，MDF）分值，用以評價新建的預(yù)后評估模型，其中，MELD 評分=9.6×ln［SCr（mg/dL）］+3.8×ln［TBIL（mg/dL）］+11.2×ln（INR）+6.4×病因（病因：膽汁性或酒精性=0，其他=1），MDF 分值=4.6×（患者PT-對照PT）+TBIL（mg/dL）。比較2 組患者的基線臨床資料，通過Logistic回歸分析結(jié)果建立預(yù)后評估模型，繪制受試者操作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC 曲線），比較新建立模型與MDF 分值、MELD評分的曲線下面積（area under the curve，AUC），確定新建立模型的最佳截?cái)帱c(diǎn)、敏感度、特異度和預(yù)測效能。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析運(yùn)用SPSS 22.0 軟件和Med Calc 19.0.4 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)用（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料用［M（P25～P75）］表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。通過單因素、多因素Logistic 回歸分析結(jié)果建立預(yù)后評估模型；以ROC 曲線評價預(yù)后模型的診斷效能，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.1.1 一般資料 96 例患者中，90 d 內(nèi)存活49 例，死亡47 例，病死率為48.96%。2 組患者的性別、民族、年齡、肝病基礎(chǔ)、腹水發(fā)生率、消化道出血發(fā)生率、肝性腦病發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但死亡組患者的感染發(fā)生率顯著高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 存活組和死亡組患者一般資料比較

2.1.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 死亡組患者的TBIL、PT、INR、WBC、NEUT、NLR 水平顯著高于存活組，RBC、AFP水平顯著低于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2 組患者的ALT、AST、FIB、ALB、SCr、BUN、K、Na、LYMP、MONO、PLT 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 存活組和死亡組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.1.3 評分比較 死亡組患者M(jìn)ELD 評分為（23.30±6.75）分，高于存活組患者的（17.88±3.13）分，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；死亡組患者M(jìn)DF 分值為72.68（53.76～91.85）分，存活組患者M(jìn)DF 分值為44.00（35.54～52.67）分，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 Logistic 回歸分析單因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示：TBIL、PT、INR、AFP、WBC、NEUT、NLR、RBC、合并感染對ALD-ACLF 患者90 d 預(yù)后有影響（P＜0.05），將上述指標(biāo)納入多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示：TBIL、PT、NLR、合并感染是ALDACLF 患者90 d 預(yù)后的獨(dú)立影響因素。見表3。

表3 ALD-ACLF 患者90 d 預(yù)后的Logistic 回歸分析

2.3 建立ALD-ACLF 患者短期預(yù)后評估模型繪制TBIL、PT、NLR、合并感染4 個指標(biāo)的ROC 曲線，按多因素Logistic 回歸分析結(jié)果建立ALD-ACLF 患者90 d 預(yù)后評估模型。由于合并感染屬于計(jì)數(shù)資料，列入方程需按感染類別進(jìn)行賦值，遂未納入預(yù)后評估模型。預(yù)后評估模型=0.013×CTBIL+0.085×CNLR+0.575×CPT，該模型的最佳截?cái)帱c(diǎn)為16.34，特異度為77.55%，敏感度為87.23%，AUC 為0.913（95%CI 為0.856～0.969），高于MELD 評分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表4 和圖1。預(yù)后評估模型的Nagelkerke R2為0.646，Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)結(jié)果顯示模型預(yù)測效能為80.2%，擬合效果較好，但預(yù)后評估模型與MDF 分值的AUC 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 ALD-ACLF 患者90 d 預(yù)后ROC 曲線分析

圖1 ALD-ACLF 患者短期預(yù)后ROC 曲線

3 討論

慢性飲酒是世界范圍內(nèi)最常見的發(fā)病和病死原因之一，有研究〔5〕發(fā)現(xiàn)，每10 萬人中就有51.1名男性和27.1 名女性患有酒精性肝硬化。在我國，ALD 已成為除HBV 感染外ACLF 患者的第二大病因，比例約為25%〔2〕。慢性肝病一旦進(jìn)展為ACLF，預(yù)示著短期病死率高，治療效果差，預(yù)后不良。在本研究中，ALD-ACLF 患者90 d 病死率高達(dá)48.96%，因此研究分析ALD-ACLF 的短期預(yù)后影響因素對于合理制定診療方案、改善患者預(yù)后有著重要意義。

本研究中，ALD-ACLF 患者以男性為主，這符合男性更易酗酒的社會現(xiàn)狀，同時少數(shù)民族患者多于漢族患者，這與該醫(yī)院地處以白族、彝族、藏族、傈僳族為主的少數(shù)民族聚居的西南邊陲相關(guān)，少數(shù)民族多居住于邊遠(yuǎn)山區(qū)，有久遠(yuǎn)的飲酒傳統(tǒng)，ALD發(fā)病率高。ALD-ACLF 患者的肝病基礎(chǔ)以肝硬化為主，這與國內(nèi)HBV-ACLF 研究基本一致〔6-7〕。ALD缺乏特異性治療藥物，若患者診斷為ALD 后仍長期持續(xù)飲酒，很容易導(dǎo)致肝硬化，最終引起ACLF。

本研究Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，TBIL、PT、NLR、合并感染是ALD-ACLF 患者90 d 預(yù)后的獨(dú)立影響因素。TBIL 反映了肝臟的解毒功能，是臨床診斷肝衰竭的重要依據(jù)，廣泛運(yùn)用于各種預(yù)測評估模型中。ACLF 患者TBIL 明顯升高，與肝細(xì)胞大量壞死以及各級膽管炎癥導(dǎo)致TBIL 代謝、排泄障礙相關(guān)，其數(shù)值越高提示肝細(xì)胞壞死程度越重，預(yù)后越差〔8〕。在本研究中，TBIL 對于ALD-ACLF 患者90 d 預(yù)后的最佳截?cái)帱c(diǎn)為218.25 μmol/L，AUC 為0.754，有一定的預(yù)測價值。ACLF 患者凝血因子合成減少，若同時合并消化道出血、嚴(yán)重感染等情況，會大量消耗凝血因子，當(dāng)合成量少于消耗量時會導(dǎo)致機(jī)體凝血因子減少，PT 延長〔9〕。PT 反映肝臟合成功能的衰竭，其數(shù)值越高，預(yù)后越差。在本研究中，PT 對于ALD-ACLF 患者90 d 預(yù)后的最佳截?cái)帱c(diǎn)為22.30 s，AUC 為0.806，有較高的短期預(yù)后預(yù)測價值。在本研究中，ALD-ACLF 患者合并感染率較高，同時合并感染是ALD-ACLF 患者90 d 預(yù)后獨(dú)立影響因素，考慮其原因與以下3 方面有關(guān)：①乙醇及乙醇代謝引起的炎癥聯(lián)級反應(yīng)：乙醇代謝過程中產(chǎn)生乙醛，乙醛激活肝臟中的肝巨噬細(xì)胞，釋放活性氧（reactive oxygen species，ROS）和促炎因子，ROS加速脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致細(xì)胞死亡〔10〕，大量炎性細(xì)胞因子激活，產(chǎn)生全身炎癥瀑布式反應(yīng)，導(dǎo)致膿毒血癥和全身多臟器損害；②免疫缺陷：長期慢性飲酒使體液模式識別受體合成、單核細(xì)胞向M1 型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化、LYMP 激活等過程及作用被抑制〔11〕，乙醇和脂多糖還會損害NEUT 的殺菌和趨化活性〔12〕，機(jī)體對抗炎癥反應(yīng)能力減弱，從而形成炎癥惡性循環(huán)損傷機(jī)體；③ALB 降低：ALB 具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，研究〔13〕發(fā)現(xiàn)早期低蛋白血癥是肺炎、敗血癥和感染性并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測因子，因此，ALDACLF 患者易合并感染，合并感染的患者具有較高的病死率。在本研究中，合并感染對ALD-ACLF 患者90 d 預(yù)后的AUC 為0.675，有一定的預(yù)測價值，但因納入預(yù)后評估模型需按感染類別賦值，增加計(jì)算難度，遂最終未納入預(yù)后評估模型。NLR 近年來被廣泛運(yùn)用于炎癥研究，有研究〔14〕指出NEUT 數(shù)量的增加代表機(jī)體存在氧化應(yīng)激狀態(tài)，而LYMP 數(shù)量減少代表機(jī)體惡化的營養(yǎng)狀況及免疫調(diào)節(jié)水平能力的降低，因此，NLR 可以反映出患者的炎癥、免疫及營養(yǎng)狀態(tài)，可以預(yù)測許多疾病的預(yù)后。在本研究中，NLR 為ALD-ACLF 患者90 d 預(yù)后的獨(dú)立影響因素，AUC 為0.677，最佳截?cái)帱c(diǎn)為8.10，稍高于國內(nèi)其他研究〔15-17〕，可能與本研究患者的感染發(fā)生率高相關(guān)。

MELD 評分由美國學(xué)者建立，起初用于評價肝硬化患者行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)的術(shù)后生存期，納入TBIL、INR、SCr 和肝硬化4 個變量〔18〕，從2001 年開始作為評判是否進(jìn)行肝移植的標(biāo)準(zhǔn)，之后衍生出MELD-Na、iMELD 等評分模型。臨床普遍認(rèn)為MLED 評分對ACLF 患者預(yù)后預(yù)測價值較高，但也存在局限，如MELD 評分未能包括ACLF 患者炎癥狀態(tài)評估的指標(biāo)，且MELD 評分計(jì)算相對復(fù)雜。MDF 分值常用于預(yù)測酒精性肝炎的嚴(yán)重程度，并可作為是否選擇糖皮質(zhì)激素治療的標(biāo)準(zhǔn)，大于32 分即可診斷為重癥酒精性肝炎，28 d 病死率為20%～30%〔19〕，但對于ALD-ACLF 患者M(jìn)DF 分值預(yù)測價值尚未得到充分研究。在本研究中，MDF 分值預(yù)測ALD-ACLF 患者90 d 預(yù)后的AUC 為0.878，有一定的預(yù)測價值。本研究通過Logistic 回歸分析建立了ALD-ACLF 患者90 d 預(yù)后評估模型，模型納入指標(biāo)TBIL、PT、NLR 均為臨床簡單易得指標(biāo)，即使是基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)亦能通過簡單計(jì)算獲得。同時該模型具有較好的擬合度，其AUC 高達(dá)0.913，相較于MELD評分和MDF 分值具有更高的預(yù)測價值。

綜上所述，本研究顯示TBIL、PT、NLR、合并感染是ALD-ACLF 患者90 d 預(yù)后的獨(dú)立影響因素，并建立了ALD-ACLF 患者的短期預(yù)后評估模型，進(jìn)一步證實(shí)了該模型有一定的短期預(yù)后預(yù)測價值。但由于本研究為回顧性、單中心分析，病例數(shù)相對較少，存在一定的局限性，未來需進(jìn)行多中心、前瞻性的研究來證實(shí)該預(yù)后評估模型的預(yù)測價值。