吳芷若 霍亞南* 甘萍 張雅潔 王楠 楊瑞娟

1.南昌大學醫(yī)學院，江西 南昌 330000

2.江西省人民醫(yī)院，江西 南昌 330000

骨質疏松癥是一種以骨量降低，骨組織微結構損壞，導致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病[1]。其主要發(fā)病機制是骨吸收加快，骨形成相對不足，導致骨量丟失、骨微結構損壞?？构琴|疏松癥藥物主要分為骨吸收抑制劑、骨形成促進劑及雙重作用藥物[2]。骨吸收抑制劑包括雙膦酸鹽(bisphosphonates，BPs)、地舒單抗(denosumab，Dmab)、雌激素、選擇性雌激素受體調節(jié)劑、降鈣素等，骨形成促進劑主要包括特立帕肽(teriparatide，TPTD)及阿巴拉肽(abaloparatide，ABL)，以及雙重作用藥物羅莫索單抗(romosozumab，ROMO)。

原發(fā)性骨質疏松癥是一種與增齡相關、逐漸進展的慢性疾病，也就意味著需要長期治療和管理。由于BPs長期治療增加非典型骨折及下頜骨壞死的潛在風險，且口服BPs治療5年、靜脈BPs治療3年可能使患者骨密度(bone mineral density，BMD)增加進入平臺，因此國內外指南建議BPs治療3～5年，要酌情考慮進入藥物假期[3]。目前Dmab最長臨床研究結果只有10年[4-5]，TPTD、ABL批準治療骨質疏松癥療程為2年，ROMO獲批療程只有1年。停用生物制劑Dmab、TPTD、ABL和ROMO，患者BMD明顯下降，抗骨折療效丟失[6]。使得骨質疏松癥的長期藥物治療顯得更為復雜，單一藥物治療不能達到骨質疏松長期治療的目的，長程序貫治療成為骨質疏松癥藥物治療的必然策略。然而，目前抗骨質疏松癥藥物長期序貫治療循證證據有限，各國指南對長期序貫治療多無明確推薦，本文對目前主要抗骨質疏松癥藥物序貫治療臨床研究進行綜述，以期臨床醫(yī)師對骨質疏松癥長期治療有所幫助。

1 主要序貫治療策略

1.1 骨形成促進劑治療后序貫骨吸收抑制劑

就BMD增加而言，使用TPTD后最好的抗骨吸收序貫治療藥物是Dmab[7]。DATA-Switch研究在前期研究的基礎上對接受TPTD、Dmab和兩藥聯(lián)合治療的絕經后骨質疏松女性更改治療方案后BMD的變化進行2年的觀察[8-9]。其中，接受TPTD和兩藥聯(lián)合治療的女性改用Dmab治療，接受Dmab的女性改用TPTD治療。研究結束時，各組脊柱平均BMD較基線均增加，組間無顯著差異。聯(lián)合用藥序貫Dmab組髖部、股骨頸BMD分別增加8.6%、9.1%，高于其他兩組(P<0.05)。TPTD序貫Dmab組橈骨遠端BMD回到治療前基線水平；Dmab序貫TPTD組較基線下降了1.8%。

一項回顧性研究[10]分析了140例患有骨質疏松癥的絕經后白人女性，她們接受18～24個月的TPTD治療后，一半人改用BPs(包括阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉、唑來膦酸)治療，另一半改用Dmab治療。序貫治療12個月后BPs組椎體BMD增加幅度明顯小于Dmab組(0.1% vs. 3.7%，P=0.003)。在一項為期12個月的小型觀察性研究[11]中，78例日本原發(fā)性骨質疏松癥患者使用TPTD 6個月后分別序貫口服BPs或Dmab治療6個月，改用Dmab的患者腰椎、髖部、股骨頸BMD增加幅度均高于改用BPs的患者(腰椎：6.2% vs. 2.6%，髖部4.2% vs. 1.1%，股骨頸3.5% vs. 1.4%)。這兩項針對不同人種的研究均提示TPTD后序貫BPs或Dmab均實現了BMD進一步增加，但Dmab的增加幅度更大。

ACTIVE試驗[12]是一項為期18個月的隨機、對照試驗，受試者按1∶1∶1被隨機分成3組，ABL組(80 mg/d)、安慰劑組或TPTD組(20 mg/d)。這項研究的擴展試驗[13]中，ABL組、安慰劑組的受試者繼續(xù)服用了2年的阿侖膦酸鈉(alendronate，ALN)，經過42個月 ABL序貫ALN治療的受試者僅0.9%出現新發(fā)椎體骨折，較安慰劑組發(fā)生骨折概率降低了84%。在ALN序貫治療期間，ABL序貫ALN組新發(fā)椎體骨折概率較安慰劑組降低了87%，且椎體、髖部、股骨頸BMD持續(xù)增加。橈骨遠端的BMD在ABL作用下增加，序貫ALN后該部位提高的BMD得以維持并且在擴展試驗期間持續(xù)增加；ABL序貫ALN組腕部骨折的發(fā)生率也低于安慰劑序貫ALN組[14]。上述結果表明，ABL后ALN的序貫治療對于高骨折風險的絕經后骨質疏松癥患者可能是另一種高獲益的治療選擇。

EUROFORS研究[15]將TPTD治療1年的受試者，隨機分為TPTD、雷洛昔芬(raloxifene，RLX)和安慰劑3組，1年后RLX組的脊柱BMD較基線增加了7.9%，但第2年脊柱BMD并未進一步增加。經過2年治療，TPTD組、RLX組、安慰劑組全髖BMD較基線分別增加了2.5%、2.3%、0.5%；3組的股骨頸BMD分別增加了3.5%、3.1%和1.3%。提示TPTD序貫RLX對提升BMD有一定作用。

1.2 骨吸收抑制劑治療后序貫骨形成促進劑

BPs被視為治療骨質疏松的主要藥物[16]，目前使用甲狀旁腺素類似物的人群中不少都曾使用過BPs，這類患者療效如何是臨床工作亟需明確的問題。一項觀察性隊列研究[17]分析了美國兩個學術醫(yī)療中心中778例骨質疏松癥患者。這些患者在使用至少12個月不同類型的BPs(包括阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉、利塞膦酸鈉、帕米膦酸鈉和唑來膦酸)后序貫TPTD或Dmab治療1年。經過24個月的治療，與Dmab組相比，TPTD組脊柱BMD增加1.3%，但髖部、股骨頸BMD分別降低了2.2%、1.1%。根據BMD變化曲線，TPTD組在第1年有短暫的髖部BMD丟失，24個月的總體髖部BMD較基線沒有增加?；诖?，曾長期使用BPs且髖部骨折風險高的患者在臨床上應該謹慎序貫TPTD治療。一項為期2年的前瞻性研究[18]中將245例骨質疏松癥患者按接受過的主要抑制骨吸收治療(用藥至少1年以上)分成4組：ALN組、利塞膦酸鈉組、依替膦酸鈉組和非BPs組，隨后讓他們繼續(xù)接受2年的TPTD治療后發(fā)現，與ALN和利賽磷酸鈉相比，依替膦酸鈉組的女性腰椎BMD增加更明顯。提示該序貫方案的獲益與BPs的類型有關

RLX和TPTD的序貫治療方案在提高絕經后骨質疏松女性患者BMD的獲益已被多次證實[15,19-20]。Ettinge等[20]對RLX、ALN治療后過渡到TPTD的療效進行比較，18個月后觀察到RLX組的腰椎BMD增加了10.2%，而ALN組僅增加了4.1%(兩組間差異為6.1%，P<0.001)。另一項隨機、開放標簽的研究[21]通過對使用RLX或ALN治療的骨質疏松癥患者分層研究，觀察其加用或改用TPTD18個月后BMD的變化，比較ALN、RLX分別聯(lián)合或序貫TPTD的療效。18個月后，接受過RLX的骨質疏松女性，聯(lián)合用藥組除股骨頸外，髖部、腰椎BMD均高于序貫治療組(兩組腰椎BMD差異為3.6%，兩組全髖BMD差異為2.3%)。聯(lián)合用藥組47例患者中有3例(6%)發(fā)生臨床骨折，序貫治療組49例患者中有6例(12%)。既往使用ALN的女性中，在聯(lián)合用藥組腰椎和髖部BMD增幅大于序貫治療組(腰椎：8.4% vs. 4.8%，P=0.003；髖部3.2% vs. 0.9%，P=0.02)，兩組股骨頸BMD增加幅度無差異(P=0.75)。ALN聯(lián)合用藥組52例患者中有3例(6%)發(fā)生骨折，ALN序貫組50例患者中有5例(10%)。綜上研究結果表明，RLX序貫TPTD提高BMD、降低骨折風險的效果，不及與TPTD聯(lián)合用藥顯著。

1.3 骨吸收抑制劑治療后序貫另一種骨吸收抑制劑

在一項隨機、開放標簽研究[22]中833例曾經使用BPs治療的絕經后女性患者按1∶1隨機接受每6個月皮下注射60 mg Dmab或每月口服150 mg伊班膦酸鈉。在第12個月，Dmab組的全髖、股骨頸、腰椎BMD分別增加了2.3%、1.7%和4.1%；伊班膦酸鈉組分別增加了1.1%、0.7%和2.0%。兩組的不良事件發(fā)生率是相似的(P=0.635)。這項研究結果表明，在BPs治療后序貫Dmab或其他類型的BPs均可以進一步提高BMD，其中序貫Dmab后BMD增加更顯著。

一項為期2年的前瞻性研究[23]中接受過Dmab治療(平均治療時間為2.2年)的女性隨機改用唑來膦酸或繼續(xù)Dmab治療1年后停藥，而后繼續(xù)隨訪1年觀察兩組停藥后骨丟失的情況。在24個月時，唑來膦酸組的腰椎BMD回到基線水平(與基線比較，P=0.203)，Dmab組的腰椎BMD較12個月時下降了4.82%，顯著低于基線值(P=0.021)。24個月時唑來膦酸組股骨頸BMD值高于Dmab組(P=0.005)。說明Dmab序貫唑來膦酸可預防停藥后的骨丟失。

既往的研究試驗證明雌激素替代治療可以有效提高絕經后骨質疏松女性BMD、降低骨折風險，其效果與BPs相當[24]；與單獨使用雌激素治療相比，與ALN聯(lián)合用藥不會增加絕經后女性的BMD的獲益[25-26]。目前針對雌激素序貫治療的研究非常有限，尚需要進一步研究探索。

1.4 其他藥物的序貫治療

FRAME研究[27]納入了7 180名絕經后女性，讓她們隨機接受每月210 mg ROMO或安慰劑12個月后再接受Dmab治療1年后發(fā)現，與安慰劑組相比，完成了兩年ROMO序貫Dmab治療的患者脊椎骨折風險降低了75%；且第2年的脊椎骨折風險與第1年相比降低了81%[28]。McClung等[29]對不同的劑量ROMO治療2年對BMD的影響進行了評估，發(fā)現每月接受210 mg ROMO治療的患者腰椎BMD增加最顯著，為11.3%。隨后的擴展研究[30]中，210 mg/月ROMO治療的患者改用Dmab 1年后各部位BMD仍持續(xù)增加(脊柱較基線水平增加2.6%，髖部、股骨頸、橈骨遠端1/3增幅分別為1.9%、1.4%、0.4%)。而未進行序貫的患者全髖部BMD下降了5.4%，回到基線水平；腰椎BMD下降了9.3%，但仍高于基線。上述研究證明了ROMO之后使用抗吸收藥物對于維持前期治療獲益的重要性。接受每月210 mg治療2年ROMO患者嚴重不良事件發(fā)生率為10%(51名中5人出現),安慰劑組為14%(50名受試者中7名出現)。此研究作者認為ROMO不會提高不良事件的發(fā)生率。

在ARCH研究[31]中，4 093例患有骨質疏松癥和脆性骨折的絕經后婦女被1∶1隨機為兩組，分別接受ROMO(210 mg/月)或ALN(70 mg/周)治療，在1年的雙盲試驗結束后，所有患者繼續(xù)口服ALN(70 mg/周)2年。最終與單用ALN相比，ROMO序貫阿侖膦酸鈉治療的患者24個月內新發(fā)生脊椎骨折、臨床骨折、非脊椎骨折、髖部骨折風險分別降低了48%、27%、19%和38%。并且在6個月時，使用ROMO的患者腰椎、全髖部和股骨頸的BMD顯著高于ALN。不同于FRAME及其擴展研究[5,28]中從ROMO過渡至Dmab后BMD進一步增加，本研究中在過渡到ALN后，治療組的BMD增加進入平臺期。故可以認為這一序貫方案的獲益主要來自ROMO，且使用ROMO治療后的最佳序貫選擇不是ALN。值得注意的是，雙盲期ROMO組和ALN組分別有50例患者(2.5%)和38例患者(1.9%)報告了嚴重心腦血管不良事件。另有多項研究也證實使用ROMO治療1年的患者心腦血管事件發(fā)生率增高[32]。鑒于上述結論，ROMO的療程應控制在1年內。

FAD警示了ROMO的心血管事件風險[33]，有研究者提出從BPs過渡到ROMO可使心血管事件發(fā)生率降低[34]，但首先要明確這一序貫方案對BMD的影響。Langdahl等[35]進行了一項涉及46個地區(qū)的研究，對曾接受BPs治療的絕經后骨質疏松女性患者改用TPTD、ROMO的療效進行了對比。1年后在ROMO組觀察到髖部BMD較基線增加了2.6%，TPTD組降低了0.6%；兩組間差異為3.2%(P<0.000 1)。盡管此研究表明ROMO對以前接受過BPs治療患者的療效優(yōu)于TPTD，但這是在試驗進行12個月后，而非觀察至TPTD完整的2年療程結束[36]。既往的研究證明在提高BMD方面ROMO的療效優(yōu)于Dmab[37]，而在一項針對日本絕經后女性的研究[38]顯示，對曾使用BPs的患者，ROMO在股骨頸和全髖部獲益與Dmab幾乎沒有差異。這表明BPs預處理降低了ROMO的BMD增加作用，在BPs治療后改用ROMO可能不是理想治療策略。

2 總結及展望

綜上，在骨形成促進劑之后序貫骨吸收抑制劑是一種高獲益的序貫方案，其中TPTD之后序貫Dmab可以穩(wěn)定前期治療的獲益并進一步提高BMD。當然，序貫BPs也可以持續(xù)增加BMD但效果不如Dmab顯著。在RLX、BPs、Dmab等骨吸收抑制劑治療后序貫TPTD增加BMD的效果并不理想，且使用BPs治療的患者換用TPTD有增加髖部骨折風險。在Dmab治療后予以TPTD會引起多個部位的一過性骨丟失等。對于使用Dmab治療的患者，選擇BPs進行序貫治療可以預防停藥帶來的骨丟失、避免骨折風險增加。現有的證據表明ROMO最佳的序貫藥物是Dmab，且不推薦在BPs之后序貫ROMO。同時考慮到安全性問題，在序貫治療中應將ROMO的療程限制在一年內。

然而目前針對序貫治療的研究仍存在局限性。首先，大多數研究者將BMD作為最終觀察指標，缺少對骨折風險的準確評估。其次，1～2年的臨床觀察不足以明確全部的療效，需要時間跨度更長的臨床證據支持。另外，大部分研究對象僅針對歐美國家人群，少數涵蓋了日本、韓國等國家，針對中國人群的大樣本研究少之又少。盡管近年來隨著新型藥物投入臨床，序貫治療的研究取得長足進展，在骨質疏松癥的治療上已經顯示出巨大的潛力，但要回答藥物序貫療程的選擇、序貫治療開始的時機、如何評估序貫治療的安全性這些問題仍需要更多切實可信的臨床證據，值得不斷深入探索。