房鳳鳳 劉霖 趙力博 邊紅艷*

1.延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西 延安 716000

2.解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100853

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是常見的睡眠呼吸障礙疾病，其特征在于夜間睡眠期間咽部全部或部分塌陷而導(dǎo)致阻塞性睡眠呼吸暫停事件[1]。骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是由于多種原因?qū)е碌墓敲芏?bone mineral density，BMD)和骨質(zhì)量下降，骨微結(jié)構(gòu)破壞，造成骨脆性增加，從而容易發(fā)生骨折的全身性骨病[2]，已成為中國發(fā)病率排名第四的慢性疾病?！敖】抵袊?030”建議40歲以上人群每年做一次骨質(zhì)疏松篩查。美國預(yù)防服務(wù)特別工作組制定了OP篩查的臨床指南[3]，建議<65歲的絕經(jīng)后女性、≥65歲的女性可通過骨骼測量篩查OP，對(duì)骨測量難以全面覆蓋的地區(qū)可用OP風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估作為初篩方法。OP已經(jīng)成為全世界公認(rèn)的影響人類健康的嚴(yán)重問題，其危害不僅在于越來越高的患病率和發(fā)病率，更重要的是疾病本身可嚴(yán)重危害人群健康，顯著降低生活質(zhì)量，導(dǎo)致巨大的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，及早篩查預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展非常重要。OSAS患者夜間反復(fù)缺氧可能破壞骨代謝平衡，促進(jìn)OP發(fā)生。目前OSAS合并OP的發(fā)生發(fā)展過程復(fù)雜，諸多研究表明OSAS患者OP發(fā)生率高。本文將OSAS與OP的相關(guān)性及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以提高對(duì)OP的認(rèn)識(shí)及篩查預(yù)防提供參考。

1 OSAS與OP的關(guān)系

隨著我國老齡化進(jìn)程加速，我國OP患病人數(shù)已位于全球第一。早期的流行病學(xué)調(diào)查顯示[4]，我國50歲以上人群OP男女患病率分別為14.4%和20.7%；60歲以上人群OP患病率明顯增高，且OP知曉比例較低，40～49歲、50歲以上OP患者患病知曉率分別為0.9%和7.0%[5]，由此可知，老年人對(duì)OP的忽視已然達(dá)到一種很嚴(yán)重的程度。Meta分析顯示[6]我國OSAS患病率為11%，隨著年齡增加OSAS患病率也逐步遞增，其中60～74歲是最高發(fā)人群。OSAS引發(fā)的低氧血癥、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等會(huì)破壞骨骼微環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡，發(fā)生骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)大大增加。Uzkeser等[7]在2013年的橫斷面研究中，通過測量血清及評(píng)估骨密度，結(jié)果顯示OSAS患者的腰椎和股骨頸BMD顯著低于無OSAS的受試者。Chen等[8]在2014年的一項(xiàng)納入1 377例OSAS患者和20 655名匹配對(duì)照組的6年期回顧性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，OSAS患者患OP的風(fēng)險(xiǎn)是非OSAS的2.74倍。Choi等[9]在2017年報(bào)道，OSAS患者發(fā)生的重復(fù)缺氧和隨后的復(fù)氧合可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激，此外，缺氧能抑制成骨，促進(jìn)破骨，最終導(dǎo)致OP?，F(xiàn)有研究表明OSAS會(huì)促進(jìn)OP[10]，OSAS患者OP發(fā)生率高于非OSAS患者，隨著OSAS患者病情加重，骨密度也顯著降低。

2 OSAS合并OP的發(fā)病機(jī)制

OSAS患者由于夜間長期處于反復(fù)缺氧的狀態(tài)，使得氧化應(yīng)激、褪黑素、瘦素、維生素D和炎癥因子等相關(guān)因素發(fā)生改變，這都會(huì)影響骨微環(huán)境失衡，增加OP風(fēng)險(xiǎn)。

2.1 間歇性缺氧

骨髓微組織環(huán)境缺氧會(huì)破壞骨形成和骨吸收二者之間的動(dòng)態(tài)平衡。OSAS患者因夜間反復(fù)發(fā)生間歇性缺氧可直接影響骨微環(huán)境。骨堿性磷酸酶是成骨細(xì)胞的表型標(biāo)志物之一，它能直接反映出成骨細(xì)胞的活性或功能狀況，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)缺氧激活交感神經(jīng)活動(dòng)，抑制成骨細(xì)胞增值，降低骨堿性磷酸酶活性，并且缺氧進(jìn)一步促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致骨形成受阻，在抑制成骨細(xì)胞的同時(shí)，促進(jìn)破骨形成并增強(qiáng)其活性，從而導(dǎo)致骨密度下降，將來有發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床上認(rèn)為缺氧可能是OSAS患者OP發(fā)生率高的潛在原因或促成因素[11]。有研究表明[10,12]OSAS患者的反復(fù)間歇缺氧對(duì)骨代謝產(chǎn)生負(fù)性作用，缺氧能直接導(dǎo)致骨細(xì)胞功能的異常和缺氧相關(guān)性疾病，如貧血和慢性肺疾病，它們和骨質(zhì)減少密切相關(guān)，破壞破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞之間的平衡[13-14]。

2.2 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激通常是指過量的自由基，即活性氧和活性氮，這些自由基氧化劑與細(xì)胞的抗氧化防御之間的不平衡會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞損傷[15]。OSAS患者夜間反復(fù)間歇性缺氧，其過程類似于缺血再灌注，產(chǎn)生過多的過氧化物，發(fā)生氧化應(yīng)激。一項(xiàng)薈萃分析報(bào)道[16]OSAS患者的氧化和抗氧化狀態(tài)之間存在不平衡。有研究結(jié)果表明[17]OSAS患者氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物增加。氧化應(yīng)激被作為是OP的致病因素，當(dāng)發(fā)生氧化應(yīng)激時(shí)，由于破骨活性激活劑(RANKL)上調(diào)和破骨活性抑制劑(OPG)下調(diào)，導(dǎo)致破骨細(xì)胞生成增加；隨著促氧化劑的增加，成骨細(xì)胞譜系的骨祖細(xì)胞分化減少，成骨細(xì)胞活性降低，OPG產(chǎn)生明顯減少，進(jìn)而導(dǎo)致成骨細(xì)胞凋亡，破骨細(xì)胞進(jìn)一步生成，OP風(fēng)險(xiǎn)增大。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中[18]，對(duì)比分析年輕、成年和老年雄性大鼠，測量血漿和右股骨均質(zhì)中氧化應(yīng)激參數(shù)，結(jié)果顯示血漿和股骨中的高級(jí)氧化蛋白產(chǎn)品水平以及丙二醛(骨質(zhì)疏松癥的前標(biāo)志物)水平與股骨BMD呈負(fù)相關(guān)，血漿和股骨中的超氧化物歧化酶活性與股骨BMD呈正相關(guān)，氧化應(yīng)激與骨質(zhì)流失相關(guān)。由此可推測，OSAS患者發(fā)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)可促進(jìn)破骨細(xì)胞形成，從而增加OP的發(fā)生率。

2.3 褪黑素

激素調(diào)節(jié)使中樞與周圍系統(tǒng)的晝夜節(jié)律保持一致，并在骨代謝中發(fā)揮作用。當(dāng)晝夜節(jié)律發(fā)生紊亂時(shí)，激素分泌水平也隨之發(fā)生變化，間接影響骨代謝。褪黑素(melatonin，MT)是其中最典型的一種，它是腦松果體分泌的激素之一。首先，褪黑素的分泌具有晝夜節(jié)律，在血漿中的濃度白晝降低，夜晚升高，可有效調(diào)整睡眠-覺醒周期和改善睡眠質(zhì)量[19-20]；其次，褪黑素是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的內(nèi)源性自由基清除劑[21]；另有研究表明，褪黑素參與骨代謝的穩(wěn)態(tài)[21]，是已知的骨量[22-23]的正調(diào)節(jié)因子。褪黑素可直接影響骨代謝，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化，抑制破骨細(xì)胞分化[24]；當(dāng)晝夜節(jié)律發(fā)生紊亂，受光照影響褪黑素分泌減少，間接導(dǎo)致骨代謝異常。褪黑素還通過骨髓基質(zhì)細(xì)胞作用以促進(jìn)成骨細(xì)胞生成和活性[25]，而成骨細(xì)胞通過OPG/RANKL/RANK途徑，調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞形成和活化來抑制再吸收，進(jìn)而增加骨量。褪黑素還可協(xié)同全身激素或其他分子間接調(diào)節(jié)骨代謝。王日華等[26]的研究結(jié)果表明OSAS患者夜間褪黑素水平低于健康人群且和OSAS患者的嚴(yán)重程度有關(guān)。OSAS患者長期睡眠障礙破壞正常的晝夜節(jié)律，致使褪黑素分泌減少，破壞骨代謝穩(wěn)態(tài)[27]，將會(huì)引起骨質(zhì)流失，進(jìn)而誘發(fā)OP。

2.4 瘦素

瘦素(Leptin)是一種由白色脂肪細(xì)胞分泌的肽類激素，通過作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)的受體來調(diào)控生物的行為以及新陳代謝，包括生育能力、免疫功能、骨代謝、血管生成和葡萄糖穩(wěn)態(tài)等[28-30]。瘦素是調(diào)節(jié)骨細(xì)胞的關(guān)鍵因子。在骨骼中，瘦素受體通過調(diào)節(jié)成人骨髓中的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)脂肪生成并減少成骨，瘦素可以直接或間接調(diào)節(jié)骨量。已有研究表明，當(dāng)瘦素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用于骨骼時(shí)，通過交感神經(jīng)介導(dǎo)抑制骨骼形成；而當(dāng)瘦素在外周作用于骨骼時(shí)，通過與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞的相互作用來增加骨量[31]。瘦素作為成骨的積極調(diào)節(jié)劑[32]，促進(jìn)其增殖和分化，同時(shí)，還通過減少基質(zhì)細(xì)胞中RANKL的受體激活劑，降低破骨細(xì)胞的活力來影響骨重塑。此外，它減少松質(zhì)骨，增加皮質(zhì)骨[31]，參與骨質(zhì)疏松的發(fā)生機(jī)制。Nakamura等[33]的研究對(duì)1 167名絕經(jīng)后婦女進(jìn)行了隨訪，結(jié)果表明長骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)較高與血清瘦素水平降低顯著相關(guān)。Meng等[34]的雙樣本孟德爾隨機(jī)化研究納入52 140名個(gè)體，結(jié)果表明循環(huán)瘦素水平與較低的腰椎BMD有關(guān)。瘦素對(duì)不同骨骼部位BMD的影響可能與骨骼的各種成分不同相關(guān)(例如小梁和皮質(zhì)骨的不同比例)。大多數(shù)研究都報(bào)告了OSAS患者的血清瘦素水平升高[35-36]，瘦素水平通過不同的途徑對(duì)骨骼生長和新陳代謝具有重要的直接和間接影響。

2.5 維生素D缺乏

維生素D(簡稱VD)是一種脂溶性維生素，最主要的是維生素D2與D3，D2由植物中的麥角醇經(jīng)紫外線照射后轉(zhuǎn)化而來；D3由人體皮下受紫外線照射轉(zhuǎn)化而來，與陽光關(guān)系密切，故又稱“陽光維生素”[37]，這個(gè)途徑是人體維生素D最主要的來源。VD是一種非常重要的骨營養(yǎng)劑，可以調(diào)節(jié)血鈣和維持血磷水平，有助于骨骼健康。此外，VD還具有多種骨外作用，包括促進(jìn)皮膚細(xì)胞生長、分化，調(diào)節(jié)免疫功能作用以及改善抑郁等。OSAS患者睡眠碎片化可導(dǎo)致白天嗜睡、疲勞和其他癥狀，減少戶外活動(dòng)和VD的合成[38]。另外，OSAS上氣道梗阻導(dǎo)致的缺氧會(huì)激發(fā)交感神經(jīng)活動(dòng)，可部分抑制迷走神經(jīng)活動(dòng)，進(jìn)而影響胃腸道蠕動(dòng)和胃腸道激素分泌，破壞VD的吸收和代謝。Sadaf等[27]報(bào)道，病例組的平均VD水平明顯低于對(duì)照組，AHI與血清VD水平呈負(fù)相關(guān)，隨著OSAS的嚴(yán)重程度增加，BMD降低。Lee等[39]研究表明，與對(duì)照組相比，OSAS患者的血清25(OH)D水平相對(duì)不足，隨著睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度的增加，該水平逐漸惡化，25(OH)D在誘導(dǎo)骨細(xì)胞分化、抑制破骨細(xì)胞生成方面具有重要作用[40]。但Yassa等[41]的研究中發(fā)現(xiàn)OSAS的嚴(yán)重程度與血清維生素D無關(guān)。諸多研究[23,42]表示，OSAS患者患VD缺乏癥的風(fēng)險(xiǎn)很大。補(bǔ)充足夠的鈣和VD不僅可以改善睡眠問題，還有助于骨骼健康，降低骨折發(fā)生率，因此，臨床上需及時(shí)補(bǔ)充VD，并加強(qiáng)監(jiān)測OSAS患者VD水平，篩查骨質(zhì)疏松。

2.6 炎癥因子

炎癥因子是由免疫及免疫相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生的一類高活性、多功能的小分子蛋白質(zhì)[43]。研究表明，OSAS可以被看作是一種全身性炎癥性疾病，如IL-6、IL-8、TNF-α和CRP[44]，這些因子可通過RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的生成、分化。炎癥被認(rèn)為是幾種慢性疾病的危險(xiǎn)因素，如心血管疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、OP和慢性腎臟病[45-46]。在慢性間歇性缺氧環(huán)境下促炎因子被激活，破壞RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)，導(dǎo)致骨質(zhì)流失和減少。OP最新的機(jī)制概念認(rèn)為，當(dāng)骨中的微裂紋完全修復(fù)時(shí)，即使并未發(fā)生明顯的全身癥狀(沒有或輕微)的情況下，它們具有彌漫性和重復(fù)性，形成慢性炎癥狀態(tài)，使病變無法完全修復(fù)和進(jìn)行性骨質(zhì)減少，因此，OP與任何慢性、低級(jí)別的炎癥狀況密切相關(guān)。炎癥因子可抑制成骨細(xì)胞發(fā)生和減少破骨細(xì)胞凋亡，其水平的不平衡可導(dǎo)致骨質(zhì)流失，如IL-6可刺激細(xì)胞產(chǎn)生核因子κB配體的受體激活劑，間接促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和活化，減少骨質(zhì)；TNF-α直接增強(qiáng)骨細(xì)胞中的RANKL表達(dá)和硬化蛋白表達(dá)，增加破骨細(xì)胞的形成[47]。一項(xiàng)前瞻性對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明[48]OSAS患者中血漿TNF-α和IL-6水平增加，顯示促炎狀態(tài)。全身炎癥反應(yīng)被認(rèn)為可能是OSAS和OP共病發(fā)生的關(guān)鍵點(diǎn)，OSAS患者的睡眠障礙增加促炎分子的釋放，使骨平衡喪失，造成骨質(zhì)流失，進(jìn)而引發(fā)OP。

3 小結(jié)

綜上所述，OSAS可促進(jìn)OP的發(fā)展，二者之間的關(guān)系密切，受多種因素影響。OSAS患者長期夜間反復(fù)缺氧，導(dǎo)致氧化應(yīng)激發(fā)生，破壞骨平衡，直接或間接增加OP風(fēng)險(xiǎn)。目前OSAS與OP之間的相關(guān)病理機(jī)制、危險(xiǎn)因素還在不斷深入研究。臨床工作中醫(yī)護(hù)人員在治療OSAS的同時(shí)，需注意對(duì)OP的篩查及預(yù)防，旨在提高我國老年人對(duì)該疾病的認(rèn)知，改善自身生活質(zhì)量以及減輕家庭、社會(huì)和國家的經(jīng)濟(jì)與醫(yī)療負(fù)擔(dān)。