張朋威 周明旺 王玉磊 何幫靖

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000

2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量減低、骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性代謝性骨病[1]。我國OP在老年人中的平均患病率約為15.7%并正逐年上升[2]，全球范圍內(nèi)已達(dá)2億，WHO預(yù)計2050年OP患者總數(shù)將達(dá)2.21億[3]。OP已成為嚴(yán)重影響老年人健康狀況與生活質(zhì)量的公共健康問題，同時也是老年患者殘疾和死亡的重要原因[4]。西醫(yī)治療OP存在患者耐受程度差、不良反應(yīng)多、遠(yuǎn)期療效欠佳等問題[5]，中醫(yī)藥在治療OP方面具有對癥治療、效果顯著等優(yōu)勢，因此尋找新的治療靶點與特效藥物尤為重要。既往治療OP多以“腎主骨”立論，但調(diào)查研究統(tǒng)計我國正常老年人多存在“血瘀質(zhì)、血虛質(zhì)”兩種偏頗體質(zhì)[6-7]，補血活血法作為中醫(yī)重要治療手段在改善骨代謝、升高骨密度(bone mineral density，BMD)方面具有巨大潛力。在此基礎(chǔ)下，本文就當(dāng)前補血活血法的理論基礎(chǔ)、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的認(rèn)識與治療展開論述。

1 血虛、血瘀作為OP病因的理論依據(jù)與淵源

《難經(jīng)·二十二難》寫道：“血主濡之”，表示人的生長發(fā)育依賴于血的濡養(yǎng)?！端貑枴の迮K生成》云：“肝主筋，主疏泄”，肝藏血，故名血海，血海不足則導(dǎo)致疏泄異常，進而導(dǎo)致氣機運行不暢、血行不足?！秲?nèi)經(jīng)》：“五津之榖液和合而為膏者，內(nèi)滲入于骨空”，表示骨骼營養(yǎng)的輸入依賴于血的供應(yīng)，故當(dāng)血液供應(yīng)不足，則無法充養(yǎng)骨骼。因此氣血充足，筋骨得以濡養(yǎng)而健旺，反之氣血不足則引發(fā)筋骨失養(yǎng)而導(dǎo)致OP的發(fā)生。因此有學(xué)者提出[8]肝血不足漸可導(dǎo)致筋骨失養(yǎng)而成OP。

血瘀的成因較多，其中血行無力便是重要成因之一[9]?！毒霸廊珪っ{痛》亦云：“凡人之氣血猶源泉也，盛則流暢，少則壅滯。故氣血不虛則不滯，虛則無有不滯者”。表明血液的充盈是血液流動的基礎(chǔ)，血虛則會導(dǎo)致氣血的雍，進而產(chǎn)生血瘀?！鹅`樞·本藏篇》曰：“血和則經(jīng)脈流行……筋骨勁強，關(guān)節(jié)清利矣?！北硎練庋鲿硠t筋骨流利。《醫(yī)林改錯》言：“元氣既虛，必不能達(dá)于血管，血管無氣，必停留而瘀。”指出氣血不暢必然導(dǎo)致血瘀的產(chǎn)生，進而導(dǎo)致筋骨功能障礙。《醫(yī)述》云“經(jīng)熱則痹，絡(luò)血則痿，邪中于經(jīng)則痹，邪中于絡(luò)則痿也”，言明血瘀是OP的重要誘因。有研究表明[10]血瘀是OP發(fā)病的重要病理基礎(chǔ)，機制可能是通過引起骨內(nèi)微循環(huán)障礙，導(dǎo)致骨細(xì)胞代謝功能異常、舊骨吸收與新骨合成速率減慢、骨重建失衡，從而形成OP。

此外，血虛、血瘀常非單個致病，《靈樞·天年》曰：“血氣虛，脈不通，真邪相攻，亂而相引”。表示血虛會引起脈道的堵塞而致瘀。陳修園指出：“干血不去，則足以留新血而灌溉不周”，表明血瘀不得解，新血灌溉受阻而致血虛?！毒霸廊珪分赋觯骸胺踩酥畾庋q如源泉也，盛則流暢，少則壅滯，故氣血不虛不滯，虛則未有不滯者”。血虛血瘀常互為因果，新血因瘀而生新受阻，血瘀由虛而瘀滯更甚，出現(xiàn)血虛血瘀證，故應(yīng)全面看待二者相關(guān)性。瘀血不去，新血不生，運用補血活血法防治OP既可破氣除瘀、又可養(yǎng)血補血。因此，《中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥專家共識(2020)》[11]指出肝虛血虛、氣滯血瘀為OP發(fā)病的重要病機。由此可見，血瘀與血虛在OP發(fā)病中占有重要地位。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對血虛、血瘀影響骨代謝的機制研究

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為血細(xì)胞參數(shù)變化、血管變化是血瘀產(chǎn)生的基礎(chǔ)[12-13]，在血瘀證模型大鼠中發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)飲液泡增多、胞質(zhì)暗色顆粒、胞核扭曲等病理改變[14]，表明血瘀的出現(xiàn)會進一步導(dǎo)致骨細(xì)胞中血管內(nèi)皮損傷并功能失調(diào)，最終營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣在骨細(xì)胞交換失調(diào)，阻礙骨細(xì)胞生長，影響骨代謝水平[15]。任之強等[16]依據(jù)臨床數(shù)據(jù)制定了OP血瘀量化評分表，其中血細(xì)胞參數(shù)指標(biāo)MCV、MPV與血瘀量化評分呈正相關(guān)，客觀反映了血瘀對OP的影響，并有實驗證明較高的MPV、MCV與骨量減少存在明顯相關(guān)性[17-18]。H型血管作為一種高表達(dá)血小板-內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1與內(nèi)皮黏蛋白的特殊血管類型，常分布于成骨活躍的區(qū)域。其改變始于源自間充質(zhì)干細(xì)胞的血小板源性生長因子(PDGF-BB)，其分布在骨髓中的PDGF-BB受到TRAP+細(xì)胞分泌誘導(dǎo)H型血管新生并改善骨代謝[19]。研究發(fā)現(xiàn)PDGF-BB分泌能力下降和骨祖細(xì)胞凋亡會導(dǎo)致H型血管減少，這與H型血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌成骨轉(zhuǎn)錄因子Osterix密切相關(guān)[19-20]。因此，國際血瘀證指南中將MCV、MPV與H型血管的變化列為血瘀重要診斷指標(biāo)[21]。此外，Zhao等[22]研究表明在血管內(nèi)皮損傷后血管鈣化促進血管壁修復(fù)，不斷從骨骼轉(zhuǎn)運鈣離子至血管，證明血管內(nèi)皮受損誘發(fā)的鈣離子異位沉積可能是OP發(fā)病的始動因素。

血虛在臨床中與骨血供減少、骨內(nèi)血管灌注不足的臨床表現(xiàn)具有相似性。觀察OP模型大鼠發(fā)現(xiàn)脛骨干骺端血供減少，骨量指標(biāo)BV/TV、Conn.D、BMD等均下降，生物力學(xué)參數(shù)極限應(yīng)力、極限負(fù)荷能力、彈性模量均降低，微血管數(shù)量和血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)減少，表明血液供應(yīng)減少與骨微結(jié)構(gòu)改變呈相關(guān)性并引發(fā)骨代謝失常[23]。詹紅生等[24]表示骨內(nèi)血管灌注不足會降低內(nèi)皮細(xì)胞Notch活性進而導(dǎo)致骨生成受限，同時抑制了PDGF-BB分泌與H型血管生成。骨內(nèi)血管灌注量與血管內(nèi)皮生長因子、PDGF-BB、H型血管在骨代謝中偶聯(lián)與骨形成呈正相關(guān)，與前文中血虛致瘀的觀點不謀而合。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血管擴張劑可以有效刺激成骨細(xì)胞增殖并改善骨代謝[25]，表明擴充血流量可以有效治療OP，進一步驗證了二者的相關(guān)性。

綜上所述，血瘀、血虛與其合而為病是OP發(fā)病的重要因素與病理表現(xiàn)。血小板生長因子、內(nèi)皮細(xì)胞與骨代謝偶聯(lián)調(diào)控，骨內(nèi)血管供血在維持骨代謝與骨形態(tài)中具有重要意義，學(xué)者應(yīng)繼續(xù)深入研究血細(xì)胞參數(shù)改變和骨內(nèi)血管供血不足與骨代謝的相關(guān)性，探索PDGF-BB與H型血管在骨質(zhì)變化中的作用機制。

3 補血活血法在OP防治中的應(yīng)用

補血活血法是血證的基本中醫(yī)療法，其在正虛邪實的病證中實現(xiàn)補血扶助正氣又祛除瘀血的治療目的。近年來的研究表明補血活血法可以通過單味中藥與復(fù)方有效防治OP。

3.1 補血活血法的單味中藥治療

補血活血法通過調(diào)節(jié)血細(xì)胞及血管因子來緩解血流瘀滯和灌注不足以達(dá)通利血脈、滌蕩瘀血、補血扶正之功效，進而實現(xiàn)調(diào)節(jié)血細(xì)胞參數(shù)、修復(fù)血管、補充骨內(nèi)血管血供的作用，雖然兼具補血活血之功的中藥較少，但均為臨床防治OP常用藥且對改善骨代謝起到關(guān)鍵的促進作用。雞血藤中的櫻黃素和甘草素可以通過氫鍵、疏水作用力等連接酪氨酸蛋白激酶(SRC)和組蛋白激酶K(CTSK)[26]，其通過ATP結(jié)合位點的鉸鏈區(qū)，將內(nèi)置配體氨基的氮原子與蛋白的Met341氨基酸上羥基的氧原子相連接來抑制SRC，并通過周圍氨基酸(Asn161、Cly66、Leu209、Leu60、Cly64、Trp26、Gly65)實現(xiàn)和CTSK抑制劑類似效果，降低其在破骨細(xì)胞中的高表達(dá)，有效降低破骨細(xì)胞分化與骨質(zhì)流失[27-28]。洪一波[29]發(fā)現(xiàn)雞血藤中的有效成分如芒柄花素、大豆苷元、毛蕊異黃酮同樣可以抑制CTSK的表達(dá)，并且通過提高成骨相關(guān)基因OCN、Col-1、ALP、Osterix、Runx2的表達(dá)來促進間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞。觀察OP模型大鼠發(fā)現(xiàn)在服用當(dāng)歸粉后可以促進成骨細(xì)胞分化，有效升高BMD與骨皮質(zhì)，其中超細(xì)當(dāng)歸粉效果最佳[30]。隨后陳超群[31]發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸促進成骨細(xì)胞分化是當(dāng)歸多糖通過促進周期蛋白D1(CyclinD1)的抑制蛋白磷酸化解離E2F轉(zhuǎn)錄因子使得細(xì)胞向S期(DNA合成期)分布這一機制。且當(dāng)歸有效成分β-谷甾素可以通過核因子kappa配體、Runx2、RANKL/OPG途徑保護成骨細(xì)胞并抑制破骨細(xì)胞分化[32]。三七有效成分三七總皂苷通過PI3K/Akt/mTOR信號通路促進血管內(nèi)皮修復(fù)，緩解鈣離子異位沉積，并有效逆轉(zhuǎn)OP情況[22,33]，進一步研究表明三七總皂苷是通過抑制成骨細(xì)胞相關(guān)基因miRNA-204實現(xiàn)的[34]。此外，三七總皂苷可以促進骨髓基質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞，其機制可能是通過ERK1/2信號通路來促進堿性磷酸酶(ALP)、核結(jié)合因子α1(Cbfa1)、OCN的表達(dá)[35]?；钛a血藥不僅能通過蛋白、信號通路等途徑直接調(diào)節(jié)骨代謝，且對血管修復(fù)、調(diào)節(jié)血細(xì)胞參數(shù)和擴充血容量等血虛、血瘀狀態(tài)有明顯改善[33,36-37]。

3.2 補血活血法的中藥復(fù)方治療

近年來通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、動物實驗、臨床試驗等發(fā)現(xiàn)補血活血法可以通過中藥復(fù)方發(fā)揮雌激素樣作用、調(diào)節(jié)骨代謝相關(guān)通路、調(diào)節(jié)維生素D限速酶CYP24A1等手段來改善OP癥狀。當(dāng)歸補血湯可以發(fā)揮雌激素樣作用來刺激成骨細(xì)胞分化，其機制是通過Wnt/β-catenin信號通路中TCF/LEF轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)向FoxO轉(zhuǎn)錄來消除活性氧，并促使RANKL與RANK結(jié)合來激活JNK、Akt、ERK等通路及下游NF-κB通路來誘導(dǎo)破骨相關(guān)基因c-fos表達(dá)來維持骨細(xì)胞發(fā)育[38]。張孟之等[39-40]認(rèn)為當(dāng)歸補血湯抗OP機制是通過調(diào)節(jié)維生素D限速酶CYP24A1的表達(dá)來影響骨鈣素、性激素、促黃體生成素的水平，其中性激素與促黃體生成素可以發(fā)揮雌激素樣作用來改善骨代謝。另有學(xué)者表示[41]當(dāng)歸補血湯防治OP一方面通過促進MG-63骨細(xì)胞增殖，另外可以調(diào)節(jié)雌激素相關(guān)基因MCF-7間接上調(diào)成骨分化。四物湯及其衍生方是臨床防治OP尤其是血瘀、血虛癥時最常用的方劑，徐志紅等[42]觀察服用桃紅四物湯的OP大鼠模型時發(fā)現(xiàn)其脛骨切片骨丟失面積減小、骨小梁間隙縮小，可能通過上調(diào)骨組織OPG與骨小梁表面RANKL比值來減少破骨細(xì)胞的成熟與分泌。馬擁軍等[43]在使用桃紅四物湯時發(fā)現(xiàn)可以有效升高患者BMD，同時改善患者ODI評分、Cobb角測量值。其原因可能是桃紅四物湯中的有效成分如白芍總苷、川芎素、山奈酚等可以有效緩解疼痛與炎癥反應(yīng)，并且當(dāng)歸與熟地的有效成分可以通過調(diào)控PI3K-AKT信號通路下的關(guān)鍵靶點來改善骨代謝、調(diào)節(jié)BMD[44]。臨床研究證實艽活四物湯可以有效升高患者BMD，同時降低血清NTXI、β-CTX水平[45]。不僅如此，補血活血方劑在調(diào)節(jié)MPV、MCV、血管內(nèi)皮等血瘀癥表現(xiàn)及血流不足等血虛癥表現(xiàn)時具有良好療效[46-47]。

綜上所述，中藥復(fù)方在治療OP中可依據(jù)患者不同證型、不同時期、不同臨床表現(xiàn)靈活選方用藥，發(fā)揮中醫(yī)藥多靶點、多途徑、雙向調(diào)節(jié)的優(yōu)勢，有效改善患者血細(xì)胞參數(shù)與骨內(nèi)血管血供不足的狀態(tài)。

4 評價與展望

綜上所述，血虛質(zhì)、血瘀質(zhì)是老年人常見體質(zhì)，亦是OP重要的病因病機。過往醫(yī)家即發(fā)現(xiàn)血虛、血瘀與OP有密切關(guān)系，近年來研究發(fā)現(xiàn)血虛、血瘀標(biāo)志物如MPV、MCV、H型血管和骨內(nèi)血管灌注等與OP存在明顯相關(guān)性，可能是OP發(fā)病的加重因素。既往研究顯示在緩解患者血虛、血瘀狀態(tài)后OP癥狀得到改善。此外，活血補血法在提高成骨相關(guān)基因、改善BMD、逆轉(zhuǎn)破骨分化和發(fā)揮雌激素樣作用等具有顯著效果，是防治OP的重要手段。

雖然血虛、血瘀狀態(tài)與OP相關(guān)性未被完全闡釋清楚，但其參數(shù)改變諸如MPV、MCV等具備一定的輔助診斷潛力，內(nèi)皮血管損傷作為重要的OP始動因素值得加以重視?；钛a血法在防治OP上取得廣泛療效，今后應(yīng)深入發(fā)掘活血補血中藥及復(fù)方對血虛、血瘀指標(biāo)的調(diào)控機制，通過基因加權(quán)、單細(xì)胞測序等深入探究其靶點標(biāo)志物，實現(xiàn)早診斷、早治療，達(dá)成傳統(tǒng)醫(yī)療與現(xiàn)代研究的接軌，提高中醫(yī)藥的科學(xué)化，發(fā)揮中醫(yī)藥的獨特優(yōu)勢。