劉 斌，陳 晨，宋 磊，馬續(xù)龍，高 幸，李西萍，楊 群

(空軍軍醫(yī)大學(xué)：1軍事醫(yī)學(xué)心理學(xué)系臨床心理學(xué)教研室，2教研保障中心，陜西 西安 710032)

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder，PTSD)是個體在經(jīng)歷重大創(chuàng)傷事件之后所表現(xiàn)出來的一類精神疾病，其臨床表現(xiàn)主要有四大核心癥狀群，包括創(chuàng)傷體驗的反復(fù)侵入、對與創(chuàng)傷事件有關(guān)刺激的持續(xù)回避、對創(chuàng)傷事件有關(guān)的認(rèn)知和心境方面的負(fù)性改變以及警覺性或反應(yīng)性的顯著增高[1]。PTSD是一種全球流行的精神疾病，一項全球性調(diào)查研究表明，PTSD的終身患病率為1.3%～12.2%[2]。近年來，新型冠狀病毒感染的暴發(fā)給各個國家居民的生活狀態(tài)和心理健康帶來了嚴(yán)重威脅，PTSD的患病率也由此上升。2020年一項包含266名社區(qū)居民的研究發(fā)現(xiàn)，有60.2%的居民顯示有PTSD臨床表現(xiàn)[3]。PTSD不僅會嚴(yán)重?fù)p害患者的心理健康、生活質(zhì)量和社會功能，還會對患者家屬及社會造成重大負(fù)擔(dān)。因此，對PTSD的有效治療方法越來越受到各個國家的重視。目前臨床治療PTSD的方法包括藥物治療、心理治療和物理治療。用于治療PTSD的藥物主要是2種5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)：帕羅西汀和舍曲林[4]。但是近年來的研究表明，有很大一部分患者在藥物治療后出現(xiàn)了延遲效應(yīng)、體質(zhì)量增加、失眠等藥物不良反應(yīng)，有20%～30%的患者對SSRIs類藥物反應(yīng)不足，并且有20%的患者在6個月內(nèi)出現(xiàn)了癥狀的復(fù)發(fā)[5-6]。PTSD的心理治療方法主要是基于創(chuàng)傷的心理治療，包括暴露療法和認(rèn)知行為療法等，但是研究發(fā)現(xiàn)大約有2/3的患者在接受治療后仍然符合PTSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。此外，研究表明PTSD的藥物治療和心理治療對于PTSD患者的療效主要來源于焦慮及抑郁相關(guān)癥狀的緩解，對PTSD核心癥狀的作用并不大[8]。

物理治療自1938年面世以來，一直是一種可靠的精神疾病輔助治療手段，它包括電休克治療、經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)、深部腦刺激(deep brain stimulation，DBS)、迷走神經(jīng)刺激多種形式。物理治療共同的作用模式是可以作用于特定大腦區(qū)域，調(diào)節(jié)該區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)興奮性，從而引起功能狀態(tài)或連接狀態(tài)的改變，進(jìn)而恢復(fù)腦區(qū)正常生理狀態(tài)，最終達(dá)到治療目的。近些年來，隨著神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展，大量研究證據(jù)表明，PTSD是一種腦回路紊亂疾病，特定大腦區(qū)域的功能異?；蜻B接異常是導(dǎo)致PTSD核心癥狀的重要原因[9]。因此，使用物理治療作用于與PTSD核心癥狀相關(guān)的功能異?；蜻B接異常的特定腦區(qū)，通過改變腦區(qū)異常狀態(tài)，恢復(fù)其正常生理狀態(tài)，可能會有效地解決PTSD的核心癥狀。這些功能異常或連接異常的特定腦區(qū)可作為物理治療PTSD核心癥狀的潛在腦區(qū)靶點。本文旨在總結(jié)與PTSD核心癥狀相關(guān)的功能異常或連接異常的腦區(qū)，以為后續(xù)PTSD的物理治療提供可針對的腦區(qū)靶點。

1 功能狀態(tài)異常的潛在腦區(qū)靶點

1.1 杏仁核(amygdala，AMG)

AMG是位于顳葉的橢圓形結(jié)構(gòu)，由不同的核組成，具有特定的連接和功能。AMG可分為中央核(central amygdala，CE)、內(nèi)側(cè)核、嵌入神經(jīng)元群和基底外側(cè)AMG復(fù)合體(basolateral amygdala，BLA)，BLA中包括外側(cè)核、基底核和副基底核[9]。BLA接受皮層下和初級新皮層聽覺、視覺和軀體感覺區(qū)的廣泛投射，這個核復(fù)合體負(fù)責(zé)整合外部和內(nèi)部線索，因此，它涉及合并厭惡事件與非威脅情況。來自BLA的信息傳播到CE，并從CE傳播到下丘腦和多個腦干區(qū)域。下丘腦參與自主反應(yīng)并調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸的活動，腦干區(qū)域中包括導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray，PAG)，PAG則參與運動行為的表達(dá)如凍結(jié)現(xiàn)象[10]。在條件恐懼的情況下，AMG中的CE區(qū)發(fā)生神經(jīng)可塑性的改變，使得恐懼記憶得以長期儲存。因此，AMG被認(rèn)為在恐懼記憶的習(xí)得和表現(xiàn)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[11]。神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)，PTSD患者在接受負(fù)向刺激時，AMG區(qū)域表現(xiàn)為過度激活，這造成了PTSD患者加重的恐懼反應(yīng)和持續(xù)的創(chuàng)傷記憶[12]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)AMG的激活程度與PTSD癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[13]?？梢夾MG與PTSD核心癥狀的產(chǎn)生與進(jìn)展密切相關(guān)，因此，AMG可作為治療PTSD的一處重要腦區(qū)靶點。一項使用DBS治療PTSD的研究報告，1例難治性戰(zhàn)斗相關(guān)PTSD患者在接受了8個月雙側(cè)AMG基底外側(cè)DBS治療后，患者PTSD核心癥狀改善了35%以上[14]。截至目前，使用AMG作為物理治療靶點的研究較少，這可能與AMG所處位置較深、不方便直接刺激有關(guān)。

1.2 前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex，PFC)

PFC可分為腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(ventromedial prefrontal cortex，vmPFC)和背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex，dlPFC)。研究表明，PTSD的本質(zhì)是一種恐懼消除失敗的病態(tài)恐懼條件反射[15]。對人類和嚙齒類動物的研究證實，條件性恐懼的消除并不是消除或掩蓋原始的恐懼記憶，相反，這種消除涉及到一種新的學(xué)習(xí)，稱為“消除學(xué)習(xí)”。消除學(xué)習(xí)是一種暴露療法的實驗室模擬，消除學(xué)習(xí)和暴露療法都依賴于個體反復(fù)暴露于恐懼的刺激中，但不出現(xiàn)恐懼的后果，這使得大腦形成了“消除記憶”，也被稱為“安全記憶”[16]。在恐懼學(xué)習(xí)過程中，個體學(xué)會將刺激與厭惡事件的發(fā)生聯(lián)系起來；而在消除學(xué)習(xí)過程中，個體學(xué)會將相同的刺激與在安全環(huán)境中防止厭惡事件的能力聯(lián)系起來[17]。因此，消除學(xué)習(xí)的目標(biāo)是形成新的安全記憶，這種記憶可以被回憶起來以抑制與最初創(chuàng)傷相關(guān)的恐懼反應(yīng)，而這種在消除學(xué)習(xí)后能回憶起安全記憶的能力被稱為“消除保留”，在這個過程中，后來習(xí)得的安全記憶可以繼續(xù)抑制最初習(xí)得的恐懼反應(yīng)，以避免PTSD癥狀的復(fù)發(fā)[18]。因此，消除學(xué)習(xí)的異常、消除記憶的異常以及消除保留的異常，廣泛地與PTSD相關(guān)。vmPFC被認(rèn)為是消除學(xué)習(xí)和消除保留的大腦區(qū)域，同時也是抑制恐懼反應(yīng)的大腦區(qū)域[19-20]。首先，在消除學(xué)習(xí)過程中，vmPFC的激活預(yù)示著消除學(xué)習(xí)的成功，并且正常的vmPFC與消除保留能力密切相關(guān)。此外，vmPFC可以控制調(diào)節(jié)AMG的恐懼反應(yīng)，使得恐懼反應(yīng)減輕，恐懼記憶時間縮短[21]。研究表明，PTSD患者vmPFC反應(yīng)低下，消除學(xué)習(xí)和消除保留出現(xiàn)明顯異常，并且vmPFC不能對AMG進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，這使得PTSD患者的恐懼反應(yīng)持續(xù)存在[22-23]。此外，使用物理治療分別刺激左右側(cè)vmPFC區(qū)域會導(dǎo)致不同的刺激結(jié)果。一項健康人群的研究發(fā)現(xiàn)，使用tDCS刺激右側(cè)vmPFC可以促進(jìn)被試回憶正向記憶，而刺激左側(cè)vmPFC會促進(jìn)被試回憶負(fù)向記憶[18]。并且已有研究表明，使用tDCS作用于PTSD患者的右側(cè)vmPFC區(qū)域后，患者的PTSD核心癥狀嚴(yán)重程度顯著降低[24]。因此，目前常將右側(cè)vmPFC作為PTSD物理治療的一處腦區(qū)靶點。

情緒調(diào)節(jié)指的是個體為了獲得特定目標(biāo)而經(jīng)歷、評估和改變情緒反應(yīng)的一系列過程，例如表達(dá)抑制和認(rèn)知重評就是兩種常見的調(diào)節(jié)策略[25]。OLSON等[26]研究發(fā)現(xiàn)dlPFC功能活動的正常與個體情緒調(diào)節(jié)的成功相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)dlPFC功能活動在PTSD患者中處于異常低活躍狀態(tài)。同vmPFC區(qū)域一樣，使用物理治療分別刺激左右側(cè)dlPFC也會產(chǎn)生不同的治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，使用rTMS刺激PTSD患者右側(cè)dlPFC區(qū)域可以有效緩解PTSD的核心癥狀，而刺激左側(cè)dlPFC僅會引起情緒改善[27-28]。因此，右側(cè)dlPFC也是目前PTSD物理治療的一處腦區(qū)靶點。

1.3 海馬體(hippocampus，HPC)

與恐懼學(xué)習(xí)相比，恐懼反應(yīng)很容易在不同的環(huán)境中泛化，而恐懼消失是特定于環(huán)境的[29]。這意味著雖然消除學(xué)習(xí)成功發(fā)生并產(chǎn)生了消除記憶，但這種消除記憶是基于特定環(huán)境的，并不容易推廣到其他環(huán)境中，在那些沒有發(fā)生消除記憶的環(huán)境中，恐懼反應(yīng)仍然占主導(dǎo)地位。因此，對于PTSD的治療，特別是基于暴露療法的治療，應(yīng)該發(fā)生在許多不同的環(huán)境中，以更有效地減少PTSD的癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，HPC是個體記憶形成過程中處理環(huán)境情景信息的關(guān)鍵大腦區(qū)域，也就是說，PTSD癥狀的緩解依賴于HPC功能的正常[30]。此外，除了HPC本身，HPC到vmPFC的連接與恐懼學(xué)習(xí)和消除學(xué)習(xí)中的情境加工功能相關(guān)[31]。有神經(jīng)影像學(xué)研究表明，PTSD患者的HPC體積相較于正常個體有所縮小[32]。GILBERTSON等[33]發(fā)現(xiàn)，HPC體積縮小是個體經(jīng)歷心理創(chuàng)傷后出現(xiàn)PTSD的家族性危險因素。也有研究報道了PTSD患者在靜息期時HPC的糖代謝率和活躍狀態(tài)降低，在成功治療后HPC的糖代謝率和活躍狀態(tài)顯著增加[34]。然而，并非所有的研究都支持PTSD患者HPC體積縮小和激活不足。WERNER等[35]發(fā)現(xiàn)PTSD患者HPC激活增加。SHIN等[36]發(fā)現(xiàn)HPC激活程度與PTSD癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。這些相反的結(jié)果表明HPC可能在PTSD的形成機制中扮演了更為復(fù)雜的角色，這需要進(jìn)一步的研究來揭示。同時，目前缺少物理治療作用于HPC的研究證據(jù)，這可能與HPC所處位置較深和其在PTSD形成機制中的作用不明有關(guān)。

1.4 島葉皮質(zhì)

研究發(fā)現(xiàn)，AMG、島葉皮質(zhì)和vmPFC組成了所謂的“恐懼環(huán)路”，島葉皮質(zhì)在這一環(huán)路中參與恐懼條件反射和消退、對厭惡刺激的反應(yīng)以及對負(fù)面圖像的預(yù)期[37-39]。ETKIN等[40-41]發(fā)現(xiàn)，PTSD患者的島葉皮質(zhì)處于過度活躍的狀態(tài)，并且這種島葉皮層的活躍程度已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)與PTSD癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)。目前缺少物理治療作用于PTSD患者島葉皮質(zhì)的相關(guān)研究，但由于其在PTSD發(fā)生機制中的重要作用，因此存在作為潛在腦區(qū)靶點的價值。

1.5 背側(cè)前扣帶回皮質(zhì)(dorsal anterior cingulate cortex，dACC)

研究發(fā)現(xiàn)，dACC在條件恐懼的編碼和表達(dá)中起著重要作用，dACC的厚度與恐懼表達(dá)呈正相關(guān)[42]。LINNMAN等[43]研究發(fā)現(xiàn)，個體dACC的靜息態(tài)代謝率越高，個體的條件反應(yīng)幅度也就越大，這進(jìn)一步支持其在恐懼表達(dá)中的作用。已有研究表明，PTSD患者的dACC區(qū)域呈高激活狀態(tài)[44]，這可能是PTSD患者反應(yīng)性顯著增高的重要原因。因此，dACC也可作為PTSD物理治療的潛在腦區(qū)靶點。

1.6 外側(cè)顳葉皮質(zhì)(lateral temporal cortex，LTC)

PTSD的核心癥狀之一是對創(chuàng)傷事件的重新體驗，大量研究表明，LTC與這一癥狀有關(guān)。首先，組織病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)AMG、島葉皮質(zhì)和LTC之間有著密切的聯(lián)系，同時神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)，這些結(jié)構(gòu)是同一功能網(wǎng)絡(luò)的一部分，這表明AMG、島葉皮質(zhì)和LTC形成了一個反饋環(huán)路[45-46]。其次，研究發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)外科手術(shù)期間對LTC區(qū)域進(jìn)行直接電刺激可以引發(fā)個體多器官的、生動的“閃回”[47]。此外，有研究報道LTC的結(jié)構(gòu)完整性與PTSD患者創(chuàng)傷性閃回的頻率相關(guān)[48]。功能性磁共振成像研究報道，在靜息狀態(tài)，與未患PTSD的退伍軍人相比，患有PTSD的退伍軍人右側(cè)LTC內(nèi)神經(jīng)元活動過度并且具有區(qū)域內(nèi)的高連接性[49]。ENGDAHL等[50]發(fā)現(xiàn)當(dāng)PTSD患者不再符合PTSD診斷標(biāo)準(zhǔn)時，LTC區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)元活動減弱。綜上所述，PTSD患者的LTC功能存在障礙，并且這種功能障礙與對創(chuàng)傷事件的重新體驗這一核心癥狀直接相關(guān)，由此可知，LTC也可作為PTSD物理治療的一處潛在腦區(qū)靶點。

1.7 其他大腦區(qū)域

最近研究發(fā)現(xiàn)外側(cè)韁核區(qū)(lateral habenular nucleus，LHb)和腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area，VTA)參與個體的壓力應(yīng)激反應(yīng)調(diào)控。臨床前模型PTSD小鼠LHb腦區(qū)神經(jīng)元活動增強，同時與記憶相關(guān)的分子水平增加，而VTA區(qū)則表現(xiàn)出活度下降[51-52]。目前這兩個區(qū)域參與個體壓力應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控機制尚不清楚，但因為壓力應(yīng)激反應(yīng)失調(diào)是PTSD發(fā)生的一個重要機制，因此，這兩個區(qū)域存在作為潛在腦區(qū)靶點的價值。

2 連接狀態(tài)異常的潛在腦區(qū)靶點

根據(jù)以上研究表明，PTSD的核心癥狀涉及多個特定腦區(qū)的功能狀態(tài)異常。此外，特定腦區(qū)之間的連接狀態(tài)異常同樣會導(dǎo)致PTSD核心癥狀的發(fā)生，這一觀點可以從離散神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的角度來解釋。神經(jīng)影像學(xué)的綜合研究結(jié)果表明，PTSD中多個大規(guī)模的功能網(wǎng)絡(luò)被破壞，主要包括默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)、顯著性網(wǎng)絡(luò)(salience network，SN)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(executive control network，ECN)，即“三重網(wǎng)絡(luò)模型”[53]。DMN的核心區(qū)域由vmPFC、內(nèi)側(cè)頂葉區(qū)域、后扣帶皮質(zhì)和HPC后部連接構(gòu)成，其主要功能是參與自我參照加工和情景記憶，在PTSD患者中DMN的連接性降低，這可能與患者恐懼學(xué)習(xí)和記憶功能障礙有關(guān)[54]。SN的核心區(qū)域由dACC、島葉前部、AMG和HPC前部連接構(gòu)成，主要參與對于顯著環(huán)境刺激的檢測和注意方向，神經(jīng)影像學(xué)研究表明，PTSD患者的SN連接性顯著增加，這導(dǎo)致了威脅檢測的增加和ECN連接性中斷[55-56]。ECN的核心區(qū)域主要由dlPFC和外側(cè)后頂葉區(qū)域連接構(gòu)成，主要參與包括情緒調(diào)節(jié)和工作記憶在內(nèi)的執(zhí)行功能，在PTSD患者中ECN有不同程度的連續(xù)性中斷[57]。由此可見，當(dāng)這些由特定腦區(qū)連接構(gòu)成的功能網(wǎng)絡(luò)連接性出現(xiàn)問題時，同樣會導(dǎo)致PTSD的發(fā)生。目前關(guān)于顱電刺激療法的作用機制就被認(rèn)為是通過改變邊緣系統(tǒng)、網(wǎng)狀激活系統(tǒng)、下丘腦活動性以及DMN連接性，最終通過影響下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感-腎上腺髓質(zhì)軸而產(chǎn)生治療效應(yīng)[58]。因此，使用物理治療作用于連接狀態(tài)異常的功能網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的相關(guān)腦區(qū)靶點，通過降低異常高連接狀態(tài)、增強異常低連接狀態(tài)，進(jìn)而恢復(fù)其正常生理狀態(tài)，最終可能會有效改善PTSD核心癥狀。

3 結(jié)束語

綜上所述，PTSD是一種腦回路紊亂疾病，特定大腦區(qū)域的功能狀態(tài)異?；蜻B接狀態(tài)異常是導(dǎo)致PTSD核心癥狀的重要原因。在PTSD患者這些功能狀態(tài)異常的腦區(qū)中，AMG、島葉皮質(zhì)、dACC、LTC以及LHb表現(xiàn)為過度活躍狀態(tài)；vmPFC、dlPFC以及VTA表現(xiàn)為活動低下狀態(tài)；HPC在部分患者中呈現(xiàn)高激活，在部分患者中卻表現(xiàn)為低激活。在PTSD患者腦區(qū)間連接狀態(tài)異常的功能網(wǎng)絡(luò)中，DMN表現(xiàn)為腦區(qū)間連接性降低，SN表現(xiàn)為腦區(qū)間連接性顯著增加，ECN則表現(xiàn)出不同程度的中斷。使用物理治療作用于上述特定腦區(qū)，通過調(diào)節(jié)腦區(qū)內(nèi)神經(jīng)興奮性，例如抑制異常高功能激活狀態(tài)、增強異常低連接狀態(tài)等，最終將功能異常或連接異常的腦區(qū)恢復(fù)至正常生理狀態(tài)，可能會有效治療PTSD核心癥狀。目前上述一些腦區(qū)靶點已經(jīng)被應(yīng)用到物理治療PTSD核心癥狀的研究中，并且取得了顯著的療效，例如AMG、vmPFC和dlPFC。另外一些腦區(qū)目前缺乏相關(guān)研究證據(jù)，例如島葉皮質(zhì)、HPC、dACC、LTC、LHb和VTA。這可能與這些腦區(qū)所處位置較深，不易直接刺激有關(guān)，但根據(jù)上述其在PTSD發(fā)生機制中的作用，這些腦區(qū)存在作為潛在腦區(qū)靶點的價值。同時，也存在一些需要進(jìn)一步研究的問題。例如，不同物理治療方式的作用機制及原理有所差異，刺激不同腦區(qū)時使用何種物理治療方式才能使治療效果達(dá)到最佳尚不明確；HPC在PTSD機制中的作用復(fù)雜，對該區(qū)域進(jìn)行物理治療時應(yīng)該使用抑制性治療還是增強性治療目前尚不清楚；一些研究表明刺激單側(cè)腦區(qū)即可達(dá)到顯著治療效果，另外一些研究卻表明需要同時刺激雙側(cè)腦區(qū)才能產(chǎn)生治療效果，物理治療時單雙側(cè)腦區(qū)的選擇問題尚未解決；同時刺激多個異常腦區(qū)能否增加治療效果缺乏研究支持。以上這些問題都需要進(jìn)一步的研究來揭示，以為后續(xù)臨床上PTSD物理治療的標(biāo)準(zhǔn)化和高效化提供依據(jù)。