陶朝宇，趙月萍

肌成纖維細(xì)胞在糖尿病牙周炎牙周傷口愈合中作用的研究進(jìn)展

陶朝宇1,2，趙月萍1,2

1.暨南大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510000；2.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院口腔科，廣東廣州 510630

牙周炎導(dǎo)致牙周支持組織喪失，是成年人牙齒喪失的重要原因，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。目前臨床多通過(guò)牙周手術(shù)再生牙周組織或憑借種植手術(shù)恢復(fù)缺失牙，與單純牙周炎相比，糖尿病牙周炎由于其高炎癥及高血糖環(huán)境，常出現(xiàn)牙周手術(shù)和種植手術(shù)術(shù)后患者傷口愈合延遲。肌成纖維細(xì)胞作為傷口愈合的關(guān)鍵細(xì)胞，通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)和介導(dǎo)物理收縮參與傷口愈合。本文主要對(duì)肌成纖維細(xì)胞在糖尿病牙周炎的牙周傷口愈合過(guò)程中的作用進(jìn)行綜述。

肌成纖維細(xì)胞；糖尿?。谎乐苎?；牙周傷口愈合；糖基化終末產(chǎn)物

傷口愈合是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，包括凝血、炎癥、增殖及傷口周圍組織的重塑四個(gè)階段。在第一階段，組織受到損傷時(shí)通過(guò)血小板的聚集、血管的收縮等使血液凝集。隨后，局部的炎癥環(huán)境促進(jìn)炎癥細(xì)胞等浸潤(rùn)，并刺激巨噬細(xì)胞分化，將細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌和組織碎片吞噬分解，防止病原微生物在體內(nèi)擴(kuò)散。與此同時(shí)，炎癥環(huán)境促進(jìn)成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞[1]，也意味著進(jìn)入增殖階段。此時(shí)，傷口內(nèi)由血小板、纖維蛋白及纖連蛋白組成臨時(shí)細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）并向上皮遷移，新的血管及膠原合成為最后傷口的重塑提供基礎(chǔ)。最后重塑階段，臨時(shí)ECM逐漸降解，并被由膠原蛋白、纖連蛋白及蛋白聚糖組成的新的ECM取代[2]。

皮膚與牙齦由于其具有相似的結(jié)構(gòu)——角化上皮和下方的結(jié)締組織，在受到損傷時(shí)，其傷口愈合模式具有一定相似性[3]；但與皮膚相比，口腔環(huán)境中存在豐富的菌群、富含生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子的唾液及牙齦成纖維細(xì)胞等，因此牙周軟組織傷口愈合更快[4]。

1 牙周炎與牙周傷口愈合

牙周炎由齦下生態(tài)失調(diào)的微生物群落與機(jī)體免疫之間的復(fù)雜相互作用引起。臨床證據(jù)表明，嗜中性粒細(xì)胞是炎癥組織破壞的主要細(xì)胞，它們的數(shù)量與牙周炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[5]。由于持續(xù)的炎癥刺激，慢性牙周炎患者口腔組織中的中性粒細(xì)胞比健康人口腔組織中的中性粒細(xì)胞壽命更長(zhǎng)[6]。同時(shí)，齦下失調(diào)的微生物群直接或間接通過(guò)補(bǔ)體激活產(chǎn)物5激活中性粒細(xì)胞。中性粒細(xì)胞不僅與適應(yīng)性免疫細(xì)胞（如B細(xì)胞、漿細(xì)胞和Th17細(xì)胞）相互作用，還可產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，后者通過(guò)減少基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）組織抑制劑的含量，增加MMP水平。這種不平衡增加ECM的降解，損害細(xì)胞遷移，并抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白合成[7]。而ECM的分解產(chǎn)物進(jìn)一步促進(jìn)炎癥，形成惡性循環(huán)[8]。通過(guò)種植術(shù)治療牙周炎相關(guān)的牙列缺損時(shí)，常因口腔衛(wèi)生不佳、吸煙及老齡等因素加劇種植術(shù)后軟組織愈合延遲，臨床上多表現(xiàn)為牙周炎患者的種植療效不理想[9]。牙周炎的特殊口腔環(huán)境可能是延誤種植術(shù)后軟組織愈合進(jìn)程的一個(gè)重要因素。

2 糖尿病與傷口愈合

糖尿病傷口愈合可能與氧化應(yīng)激、晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end product，AGE）及細(xì)胞免疫有關(guān)。高糖暴露通過(guò)影響低氧誘導(dǎo)因子-1α快速羥基化和翻譯后的降解來(lái)干擾其穩(wěn)定性。這種變化導(dǎo)致糖尿病創(chuàng)面在軟組織缺血時(shí)無(wú)法上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致血管生成和創(chuàng)面愈合受損。Chen等[10]也通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明改善缺氧環(huán)境有利于糖尿病小鼠皮膚傷口的愈合?；钚匝酰╝ctive oxygen，ROS）是傷口愈合階段的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，低水平的ROS有利于傷口愈合[11]。然而在慢性高血糖環(huán)境下，ROS的產(chǎn)生及持續(xù)存在會(huì)嚴(yán)重抑制各種組織中的抗氧化酶和非酶抗氧化劑，進(jìn)一步加劇氧化應(yīng)激，導(dǎo)致氧化-還原失衡，這是導(dǎo)致糖尿病傷口無(wú)法愈合的主要原因[12]。Kido等[13]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明高糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可引起成纖維細(xì)胞增殖和遷移受損，以損害大鼠腭側(cè)牙齦傷口愈合過(guò)程。

高血糖通過(guò)美拉德反應(yīng)誘導(dǎo)蛋白質(zhì)糖基化，導(dǎo)致AGE產(chǎn)生。目前已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明AGE的形成及其與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（advanced glycation end product receptor，RAGE）的相互作用也與糖尿病傷口愈合受損有關(guān)[14]。AGE與RAGE結(jié)合，增加促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（interleukins，IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的表達(dá)，增強(qiáng)某些細(xì)胞的氧化應(yīng)激活性，并交聯(lián)膠原蛋白和纖維連接蛋白等ECM蛋白，在ECM上積累并削弱ECM的結(jié)構(gòu)[15]。

糖尿病傷口還涉及幾種失調(diào)的細(xì)胞功能，如T細(xì)胞免疫缺陷、白細(xì)胞趨化性、吞噬作用和殺菌能力缺陷及成纖維細(xì)胞和表皮細(xì)胞的功能障礙。這些缺陷是導(dǎo)致糖尿病患者細(xì)菌清除不足、修復(fù)延遲或受損的原因[16]。研究表明，似乎存在相似的機(jī)制導(dǎo)致糖尿病皮膚傷口與牙周傷口的愈合延遲。

此外，牙周炎與糖尿病一直是互相影響的關(guān)系，牙周炎會(huì)導(dǎo)致相關(guān)細(xì)胞胰島素抵抗，從而惡化血糖控制，對(duì)糖尿病產(chǎn)生負(fù)面影響[17]。另外，咀嚼可導(dǎo)致牙周炎患者牙周病原體及其代謝產(chǎn)物的全身傳播[18]，引起內(nèi)毒素血癥或菌血癥，升高糖尿病相關(guān)炎癥介質(zhì)如IL-6、纖維蛋白原和C反應(yīng)蛋白的血清水平。糖尿病患者的免疫細(xì)胞功能改變，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者牙周組織中的AGE水平升高，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加，加劇牙周組織的破壞并減少牙周病原體的消除[19]。基于此，可推測(cè)糖尿病在一定程度上參與延遲牙周傷口愈合的進(jìn)程。

3 肌成纖維細(xì)胞與傷口愈合

肌成纖維細(xì)胞最初被Gabbiani等[20]發(fā)現(xiàn)，因具有收縮能力被命名為“肌成纖維樣細(xì)胞”，過(guò)去的研究表明肌成纖維細(xì)胞在創(chuàng)面的修復(fù)及器官的纖維化中發(fā)揮著重要作用。肌成纖維細(xì)胞內(nèi)含具有收縮特性的α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）、非肌球蛋白和波形蛋白，同時(shí)能夠分泌ECM，包括纖維連接蛋白和纖維性膠原，被稱為傷口愈合中的關(guān)鍵細(xì)胞。它在健康、成熟的結(jié)締組織中少見(jiàn)，多見(jiàn)于受損的組織，往往由其他細(xì)胞活化而來(lái)，如成纖維細(xì)胞、周細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、脂肪組織細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞[21]。目前已發(fā)現(xiàn)影響肌成纖維細(xì)胞活化及功能的因素很多，其中包括微RNA、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、ECM、ECM調(diào)節(jié)蛋白、膜結(jié)合蛋白等[22]。

在牙周傷口愈合過(guò)程中，肌成纖維細(xì)胞參與新生組織的形成和重塑這兩個(gè)階段。在新生組織形成階段，肌成纖維細(xì)胞分泌膠原蛋白、纖連蛋白等，參與臨時(shí)ECM的形成，從而封閉傷口，防止微生物在更深處的結(jié)締組織處定植[23]。同時(shí)，膠原纖維的再生將覆蓋于牙根的牙骨質(zhì)與牙齦和牙槽骨連接起來(lái)，在牙周結(jié)締組織結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[24]。在組織重塑階段，肌成纖維細(xì)胞表達(dá)α-SMA，增強(qiáng)ECM的收縮和重塑。隨著時(shí)間的推移，傷口處組織硬度增加，進(jìn)一步增強(qiáng)肌成纖維細(xì)胞活化，促進(jìn)非炎癥性傷口的愈合[25]。但過(guò)大的基質(zhì)硬度也可能導(dǎo)致過(guò)度纖維化，形成瘢痕。

肌成纖維細(xì)胞在皮膚傷口與牙周傷口愈合中的表現(xiàn)不全相同。與皮膚相比，口腔上皮細(xì)胞中的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor，TGF-β1)表達(dá)較低，導(dǎo)致肌成纖維細(xì)胞活化減少，α-SMA表達(dá)下調(diào)。此外，在三維培養(yǎng)下，牙齦成纖維細(xì)胞中與ECM重塑相關(guān)的基因表達(dá)量更高[3]，這或許可解釋牙周傷口與皮膚傷口相比，愈合瘢痕較小且愈合速度更快。

與其他部位相比，牙周傷口中炎癥性傷口更多見(jiàn)，且傷口愈合緩慢。傷口愈合的各個(gè)階段有時(shí)會(huì)相互影響[23]。與非炎癥性傷口相比，炎癥性傷口的炎癥階段似乎持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，傷口處浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞、炎癥細(xì)胞因子也更多，直接影響肌成纖維細(xì)胞的分化[26]。另外，炎癥還可通過(guò)抑制肌成纖維細(xì)胞的活化因素間接影響傷口愈合。

4 肌成纖維細(xì)胞在糖尿病牙周炎牙周傷口愈合中的作用

肌成纖維細(xì)胞在傷口愈合中發(fā)揮著重要的作用，而糖尿病會(huì)改變傷口愈合反應(yīng)，鑒于牙周炎與糖尿病的相互作用，目前學(xué)者多聚焦于糖尿病牙周炎是否通過(guò)肌成纖維細(xì)胞的參與影響傷口愈合。

Retamal等[27]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)揭示糖尿病大鼠牙周傷口愈合過(guò)程中肌成纖維細(xì)胞參與的顯著變化，即在增殖階段開(kāi)始時(shí)延遲它們的募集，且肌成纖維細(xì)胞在稍后的時(shí)間點(diǎn)仍然存在。Tobalem等[28]通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高血糖會(huì)導(dǎo)致傷口收縮減少和愈合延遲，這可能與肌成纖維細(xì)胞的形成受到抑制有關(guān)。肌成纖維細(xì)胞募集或分化是由組織中的活性TGF-β1及在愈合過(guò)程中逐漸僵硬的組織所驅(qū)動(dòng)的[29]。TGF-β1刺激多種細(xì)胞內(nèi)通路，包括Smad信號(hào)蛋白和c-Jun正端蛋白激酶，這兩種信號(hào)通路都可能有助于牙齦肌成纖維細(xì)胞的分化[30]。此前，已有研究表明糖尿病口腔傷口中TNF增加，而TNF等炎癥細(xì)胞因子可能與TGF-β1相互作用，并可能抑制牙齦肌成纖維細(xì)胞的分化[31]。TGF-β1是角質(zhì)形成細(xì)胞遷移的有效誘導(dǎo)劑，在正常情況下，叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O1（forkhead box O1，F(xiàn)OXO1）與TGF-β1結(jié)合啟動(dòng)子并上調(diào)其表達(dá)，但FOXO1的這種能力在糖尿病條件下降低[32]。不僅如此，高葡萄糖還刺激FOXO1向趨化因子配體和IL-36γ啟動(dòng)子的募集增加，它們可干擾角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移，顯著阻礙黏膜傷口的愈合[33]。

糖尿病牙周炎還能通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，從而影響傷口愈合。Shephard等[34]提出在傷口愈合早期炎癥階段，成纖維細(xì)胞表型占主導(dǎo)地位，當(dāng)傷口環(huán)境中促炎作用減弱時(shí)，表皮-真皮細(xì)胞相互作用，調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖速率，驅(qū)動(dòng)傷口愈合反應(yīng)，成纖維細(xì)胞被α-SMA、ECM分子和基質(zhì)修飾酶誘導(dǎo)分化為肌成纖維細(xì)胞。角質(zhì)形成細(xì)胞的誘導(dǎo)機(jī)制需要內(nèi)源性TGF-β激活，且可被角質(zhì)形成細(xì)胞衍生的或外源性的IL-1拮抗[34]。而角質(zhì)形成細(xì)胞生長(zhǎng)因子信號(hào)通路可能在糖尿病中發(fā)生改變[35]。

在牙齦炎癥時(shí)，牙齦組織和齦溝液中γ干擾素（interferon-gamma，IFN-γ）轉(zhuǎn)錄和翻譯的表達(dá)升高，同時(shí)與晚期牙周病和病變進(jìn)展有密切關(guān)系[36]。研究表明IFN-γ對(duì)肌成纖維細(xì)胞的分化及特征蛋白的表達(dá)有抑制作用[37]，基于此，可以猜想IFN-γ或許是牙周炎傷口愈合的影響因素之一。有趣的是，在Santos等[38]的實(shí)驗(yàn)中觀察到，與血糖控制不佳的慢性牙周炎兼2型糖尿病患者相比，控制良好的受試者的IFN-γ水平升高，這可能與2型糖尿病患者慢性牙周炎部位的促炎性輔助性T細(xì)胞（helper T cell，Th）1或Th17細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)有關(guān)[38]。

5 總結(jié)與展望

肌成纖維細(xì)胞在傷口愈合中意義重大，其產(chǎn)生膠原纖維、纖連蛋白等ECM成分，介導(dǎo)物理收縮，促進(jìn)傷口愈合。然而，在高糖、低氧、氧化應(yīng)激的微環(huán)境中，因炎癥因子的存在，肌成纖維細(xì)胞募集或分化受到一定抑制，這可能是糖尿病牙周炎傷口愈合延遲的影響因素之一。提示可通過(guò)促進(jìn)正向影響因素或抑制負(fù)向影響因素來(lái)加快糖尿病牙周炎的牙周傷口愈合，并將其運(yùn)用于臨床治療。

在材料學(xué)領(lǐng)域中，已有學(xué)者構(gòu)建了一種新型負(fù)載超氧化物歧化酶（superoxide dismutase ，SOD）的抗氧化水凝膠，該水凝膠在糖尿病傷口愈合中表現(xiàn)出高活性的SOD持續(xù)釋放[39]，通過(guò)加速上皮再形成和增加膠原沉積來(lái)促進(jìn)糖尿病傷口的愈合。但未有研究將這種負(fù)載抗氧化劑的水凝膠運(yùn)用于口腔傷口。另外，肌成纖維細(xì)胞還受ECM剛度的影響。暴露于高應(yīng)力或ECM硬化的傷口中肌成纖維細(xì)胞前體激活增多且應(yīng)力纖維形成增加，使傷口處收縮性增強(qiáng)并加速細(xì)胞遷移至損傷部位，提示改變傷口周圍的基質(zhì)硬度或許有助于傷口愈合[40]。在口腔3D材料日益發(fā)展的現(xiàn)在，這或許是一個(gè)新方向。

目前來(lái)說(shuō)，肌成纖維細(xì)胞在糖尿病牙周炎傷口愈合的研究仍然有限，還需要進(jìn)一步深入研究闡明相關(guān)的機(jī)制，為促進(jìn)糖尿病牙周炎傷口愈合找到新的著力點(diǎn)。

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R781.42

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.01.027

廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2114050001679）

趙月萍，電子信箱：2466774225@qq.com

（2022–06–21）

（2022–12–08）