段鳳陽,丁 櫻,邱建利,郭慶寅,張 霞,宋純東

(河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450000)

過敏性紫癜(henoch-schonlein purpura,HSP)是兒童時期常見的以IgA介導的全身性微血管變態(tài)反應性疾病。高敏等[1]報道14 809例HSP患兒發(fā)病率男∶女=1.28∶1,以學齡期兒童為主,冬季發(fā)病率最高,8月份最低。HSP臨床根據(jù)皮損表現(xiàn)、是否伴有腹痛、關節(jié)痛及腎臟損傷情況,將HSP分為單純型、關節(jié)型、腹型及腎型4種類型。腹型HSP起病急,以劇烈腹痛為主要臨床表現(xiàn),伴見嘔吐、消化道出血,甚至發(fā)生腸梗阻、腸套疊、腸穿孔等外科急腹癥,容易出現(xiàn)誤診誤治情況。國外報道顯示有10%～40%的HSP患兒以胃腸道癥狀為首發(fā)表現(xiàn),18%～52%的腹型HSP患兒存在消化道出血[2]。羅文春[3]報道國內(nèi)500例HSP患兒中單純腹型HSP患兒占41.2%,所有患兒伴有腹痛癥狀的占47.2%。因此,早期積極合理的診斷和治療可以減輕患者痛苦,縮短治療療程,防止嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。目前有關兒童腹型HSP臨床報道眾多,但對于激素的用法用量、丙種球蛋白(IVIG)應用指征、免疫抑制劑合理選擇及血液凈化療法應用時機尚無統(tǒng)一規(guī)范。筆者系統(tǒng)總結(jié)國內(nèi)外有關兒童腹型HSP的中西醫(yī)臨床研究報道,總結(jié)凝練診療思路,以期為本病臨床治療提供參考依據(jù)。

1 西醫(yī)診療進展及策略分析

1.1對因治療,積極抗感染 HSP是兒童時期冬春季節(jié)好發(fā)疾病之一,病因及發(fā)病機制尚未明確,目前認為主要與感染、過敏、藥物及遺傳等因素有關,這些因素作用于易感人群,引起抗原-抗體復合物沉積在血管壁上,觸發(fā)機體免疫功能紊亂,激活補體,釋放過敏介質(zhì),引起免疫及凝血系統(tǒng)異常,表現(xiàn)為皮膚紫癜、腹痛、關節(jié)痛甚至腎臟損傷。故對于HSP的治療,應重視查找感染因素,關注感染指標,早期積極給予抗感染治療。對此,國內(nèi)有文獻觀察797例HSP患兒咽拭子培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)A組β溶血鏈球菌陽性率可達24%,而腹型HSP患兒ASO檢測陽性率高達45%[4]。由于胃腸道是腹型HSP累及的主要器官,而幽門螺桿菌(H.pylori)是目前唯一寄生于胃黏膜組織內(nèi)的細菌,國內(nèi)越來越多的研究發(fā)現(xiàn)H.pylori感染與腹型HSP胃黏膜損害及病程均呈顯著的相關性,且腹型HSP患兒H.pylori感染率明顯高于健康體檢兒或非腹型HSP患兒(最高可達95.5%),且以Ⅰ型H.pylori即高毒株潰瘍型為主[5-7]。另外,腹型HSP患兒胃腸道黏膜可因血管炎性改變導致通透性增加,屏障功能減弱,腸道內(nèi)細菌游離至腹腔引起腹膜炎;由于部分腸管黏膜水腫、糜爛、出血、潰瘍等病理改變,患兒腸道蠕動功能紊亂,容易誘發(fā)腸套疊、腸梗阻、腸壞死等外科急腹癥,故及時給予抗感染治療可以延緩病情進展。

1.2兒童腹型HSP的免疫治療

1.2.1糖皮質(zhì)激素的劑型、用法用量選擇 目前國內(nèi)外指南及大量文獻均以糖皮質(zhì)激素作為治療兒童腹型HSP的一線藥物,但對于初始治療的時機、劑量及品種選擇、減量方案及停藥時間卻缺乏具體細致的統(tǒng)一意見。對于腹型HSP患兒糖皮質(zhì)激素的選擇,中華醫(yī)學會兒科學分會推薦普通患兒口服潑尼松片1～2 mg/(kg·d)(最大量60 mg),1～2周后逐漸減量,不耐受口服激素患兒推薦靜脈應用琥珀酸氫化可的松5～10 mg/(kg·次)或甲潑尼龍5～10 mg/(kg·d)或地塞米松0.3 mg/(kg·d),嚴重癥狀緩解后改為口服,而Up To Date卻推薦不耐受口服藥物的患兒甲潑尼龍0.8～1.6 mg/(kg·d)靜滴,最大劑量不超過64 mg/d[8]。由于各個指南糖皮質(zhì)激素應用劑型不同且劑量差距巨大,給臨床醫(yī)生帶來很大的困擾。筆者認為兒童腹型HSP中糖皮質(zhì)激素的應用一定要審時度勢。對于輕型腹型HSP患兒,臨床以單純腹痛為主要臨床表現(xiàn),無嘔吐、消化道出血等伴隨癥狀,可以單純給予控制飲食、抑酸護胃及中藥對癥治療。而對于腹痛劇烈,伴嘔吐、消化道出血,超聲及腹部影像學檢查提示消化道水腫,黏膜增厚,腸腔及腹腔積液積血且一般藥物治療無效的患兒應積極給予糖皮質(zhì)激素治療。就劑型而言,王群等[9]報道靜脈應用氫化可的松較口服潑尼松對于腹型HSP患兒胃腸道及皮疹癥狀消退效果更明顯;史鐘慧[10]報道與氫化可的松相比,甲潑尼龍起效更迅速,不良反應更少,療效更好。張艷菊等[11]在觀察99例腹型HSP患兒激素使用情況的回顧性分析中指出選擇甲潑尼龍作為激素的初始給藥劑型更符合指南推薦及臨床需要,對于具體應用劑量及減藥實際需要依靠豐富的臨床經(jīng)驗。林蘇顏[12]報道大劑量甲強龍沖擊治療可顯著縮短患兒腹痛、皮疹消退及住院時間。筆者認為甲潑尼龍靜脈輸注在臨床應用中療效確切,但對于劑量的選擇應注意腹痛持續(xù)時間、疼痛程度、有無嘔吐嘔血及便血等伴隨癥狀聯(lián)合腹部超聲及影像學表現(xiàn)進行綜合評估,非必要情況下減少大劑量激素沖擊以避免其嚴重不良反應。對于病情穩(wěn)定后激素減量應強調(diào)個體化治療,減量速度亦緩不易快,可先由靜脈激素調(diào)整為潑尼松片口服鞏固治療,逐漸減停;對于無腎臟損傷患兒改為口服潑尼松后不應超過2周,且密切關注患者骨密度、電解質(zhì)、血糖、血壓、眼壓及眼底等情況。

1.2.2IVIG IVIG具有明顯改善HSP壞死性皮炎及嚴重胃腸道癥狀等作用。2013年中華醫(yī)學會兒科學分會在《兒童HSP循證診治建議》中推薦了IVIG應用劑量及用量,但由于缺乏多中心、大樣本且高質(zhì)量規(guī)范的RCT研究,對于其具體適應證未予明確界定。目前國內(nèi)外亦存在有關IVIG治療兒童腹型HSP的大量臨床實踐報道[13-15]。通過分析文獻發(fā)現(xiàn)IVIG一般適用于臨床存在大量消化道出血、劇烈腹痛甚至并發(fā)急性腸穿孔、壞死的重型HSP患兒或大劑量激素治療無效或依賴患兒。作用機制主要為調(diào)節(jié)免疫球蛋白,抑制免疫反應,減輕免疫損傷,快速有效地緩解患兒臨床癥狀,應用劑量多以1 000 mg/(kg·d)為主[13,16-17]。對于兒童腹型HSP應用IVIG應該嚴格把握應用指征,避免擴大適應證使用情況,原因如下:①大部分腹型HSP患兒在合理應用激素聯(lián)合抑酸護胃、抗過敏及加強飲食管理等對癥治療后可緩解;②臨床報道部分患兒靜脈大劑量IVIG沖擊后出現(xiàn)腎衰竭[18],且存在潛在血源性傳播疾病交叉感染、血栓形成等不良反應;③價格昂貴,對于農(nóng)村等低收入群體經(jīng)濟壓力較大。

1.2.3免疫抑制劑及生物制劑 兒童腹型HSP一般起病急,腹痛劇烈,但多數(shù)患兒經(jīng)積極治療1～2周可緩解。田云粉等[19]報道嗎替麥考酚酯在難治性HSP的治療過程中可以較快地緩解消化道癥狀,從而縮短住院時間。何逾祥等[20]報道對于大劑量甲強龍聯(lián)合IVIG沖擊后72 h仍反復腹痛的重型腹型HSP患兒給予環(huán)磷酰胺沖擊治療有利于控制胃腸道出血、緩解臨床癥狀、減少激素應用。王莉等[21]運用美羅華治療以反復腹痛、嘔吐、消化道出血為主要癥狀的4例經(jīng)常規(guī)治療效果不佳HSP患兒,治療過程順利,消化道癥狀、皮疹、關節(jié)癥狀消退明顯。兒童腹型HSP的免疫抑制劑選擇應注意評估藥物的時效性及不良反應。臨床中應優(yōu)先選擇起效迅速的藥物,但需斟酌兒童患者群體的特殊性,避免因藥物治療導致的感染加重、肝腎損傷、生殖毒性等不良反應。利妥昔單抗為抗CD20單克隆抗體,是一種新型的生物制劑,國外報道可以治療兒童難治性HSP[22-23],主要通過清除B淋巴細胞,抑制致病性自身抗體的漿細胞的擴增,削弱B淋巴細胞抗原呈遞,減少其介導的T細胞的刺激發(fā)揮作用。

1.3血液凈化治療 1996年國外學者首次報道采用免疫抑制劑聯(lián)合血漿置換治療原發(fā)性、血管炎性急進性腎小球腎炎[24]。近年來以血液灌流、血漿置換為主的血液凈化方式成為新興的重型頑固型HSP治療方法。血漿置換是將患兒血液引出至體外循環(huán),然后將致病因子分離,再將正常血漿輸回人體的一種長期用于治療血管炎性疾病的血液凈化方式[25],血液灌流則是利用體外循環(huán)設備,通過免疫吸附作用將患兒血液循環(huán)系統(tǒng)中的致病毒物清除達到血液凈化的方式[26],二者均可顯著提高免疫復合物、炎性介質(zhì)等對機體有害物質(zhì)的清除率,縮短機體免疫平衡及腹型HSP患兒消化道癥狀消失時間。盡管血液凈化是重型難治性HSP的有效治療方法,但受限于兒童血液透析管置管難度高、患兒痛苦程度重、費用昂貴,故多運用于常規(guī)治療手段效果不佳情況下。

2 兒童腹型HSP的中醫(yī)診療進展

2.1中醫(yī)病因病機 腹型HSP歸屬于中醫(yī)學“斑疹”“葡萄疫”“紫癜風”“腹痛”范疇。李東垣在《脾胃論·脾胃盛衰論》中云:“百病皆由脾胃衰而生也?！背苍健吨T病源候論》中云“斑毒之病……熱氣入胃”,指出飲食不節(jié),蘊生濕熱,可發(fā)為紫斑。周仲瑛對于本病首創(chuàng)“復合病機學說”,認為本病既非單一“血熱”,又非“血瘀”;國醫(yī)大師丁櫻教授概括本病病機主要為“熱”“瘀”“虛”3個方面,初期感受熱毒,留滯中焦,發(fā)為腹痛,毒邪迫血妄行,血溢脈外,留而為瘀,瘀血阻滯,病情反復,久則耗氣傷陰,證見氣虛、陰虛。故兒童腹型HSP的主要病機為小兒先天稟賦不足,脾胃虛弱,外感風濕熱邪或飲食失節(jié)蘊生內(nèi)熱,濕熱壅于胃腸,阻礙氣機升降,脾氣不升,胃氣不降,則見惡心嘔吐;氣機不暢,凝滯不通則見腹痛腹脹;血不循經(jīng),溢于肌膚,則見皮膚紫癜,內(nèi)傷腸絡,則嘔血便血;離經(jīng)之血留而為瘀,與濕熱搏結(jié),加重腹痛。治療方面丁櫻教授強調(diào)分期辨證治療,邪實階段采用疏風清熱、涼血解毒之法,正虛階段宜用益氣養(yǎng)陰清熱之法[27]。閆慧敏教授認為腹型HSP臨床特點與中醫(yī)學“胃脘癰”“腸癰”相似,可從癰論治。癰,壅也,氣壅否結(jié),裹而潰,治療以“消、托、補”三法為總則,急性期以“消”法為主,恢復期以“補”法為主[28]。文仲渝教授總結(jié)兒童腹型HSP實邪多以痰濁、瘀血、熱毒為主,提出“凡有形之邪停滯于內(nèi),相應臟腑亦多見”的“通泄”之象學術思想,運用“通因通用”法治療兒童HSP腹痛[29]。

2.2雷公藤制劑在HSP中的應用 雷公藤性涼,味苦、辛,歸肝、腎經(jīng),是我國最先研究利用的抗炎免疫調(diào)節(jié)中草藥,素有“中草藥激素”之稱。姜淼等[30]報道雷公藤提取物雷公藤多苷具有較強的抗炎、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等作用。1977年黎磊石教授首先將雷公藤引入腎臟病領域,丁櫻教授經(jīng)過多年臨床經(jīng)驗發(fā)現(xiàn),雷公藤多苷片劑量為1.0～1.5 mg/(kg·d)時,在兒童病程中能發(fā)揮較好的治療作用且不良反應發(fā)生率明顯降低[31],另外雷公藤顆粒聯(lián)合中藥制劑可以有效降低腹型HSP患兒腹痛中醫(yī)癥狀積分,適當劑量的雷公藤顆粒短期應用未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應[32]。溫祿修等[33]報道雷公藤制劑昆仙膠囊在縮短消化道不適癥狀時間及降低紫癜復發(fā)率、修復腎臟損傷等方面療效確切。

2.3活血化瘀在腹型HSP中的治療作用 離經(jīng)之血即為瘀血,瘀血不去,新血難生,瘀血阻滯絡脈是本病的重要病理機制。紫癜中瘀血可表現(xiàn)為血不循經(jīng),留滯肌膚之瘀,氣虛無力鼓動血液循行之瘀或者陰虛脈道失養(yǎng)之瘀,故活血化瘀之法應貫穿疾病治療的始終。中醫(yī)藥丹參制劑具有活血化瘀、改善微循環(huán)的作用,邱建利等[34]報道復方丹參注射液應用到腹型HSP治療中可縮短消化道癥狀消失時間,與相關對照藥物比較可以提高療效、改善癥狀、不良反應小。趙靜等[35]報道丹參注射液聯(lián)合雷公藤多甙治療HSP性腎炎可以顯著改善凝血功能,糾正凝血功能亢進和纖溶系統(tǒng)亢進。

2.4中醫(yī)外治療法在兒童腹型HSP的獨特優(yōu)勢 中醫(yī)學認為兒童腹型HSP急性期以實證為主,病久則虛實夾雜,兼之小兒素體虧虛,痛勢急迫,氣機失調(diào),反復發(fā)作,纏綿難愈,故調(diào)理氣機,緩急止痛尤為重要?；純耗挲g幼小,配合度差,拒食拒藥,中醫(yī)外治療法具有無情緒刺激、作用緩和,容易接受等特點。清代醫(yī)家吳師機《理瀹駢文》亦云“外治之理即內(nèi)治之理……與內(nèi)治并行,補內(nèi)治之不及”。雷亞星等[36]和魏明杰等[37]報道中藥熱奄包、中藥塌漬、穴位針刺具有溫經(jīng)通絡、調(diào)和氣血、緩解疼痛、行氣消痞的作用,在腹型HSP患兒的診治過程中易于接受,治療時間短,不良反應少,取得了較好的治療效果。

3 小 結(jié)

腹型HSP是兒童HSP治療的重點和難點,其與紫癜性腎炎均可影響本病的預后。對于兒童腹型HSP的臨床診療,臨床醫(yī)生應堅持評估與治療并重,及時發(fā)現(xiàn)潛在感染源及外科風險,合理應用抗生素及糖皮質(zhì)激素,規(guī)范選擇IVIG、免疫抑制劑、生物制劑及血液凈化療法,聯(lián)合中醫(yī)中藥及中醫(yī)特色療法進行綜合性診治,以期提高臨床療效,減少藥物不良反應。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。