陳林錦,吳顯偉,張少言,鹿振輝,吳定中,張惠勇,邱 磊

(上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院,上海 200032)

結(jié)核病是因感染結(jié)核分枝桿菌復合群引起的慢性傳染性疾病,以肺結(jié)核最常見。我國是結(jié)核病高發(fā)地區(qū),耐藥結(jié)核病防控形勢尤為嚴峻,估算我國利福平耐藥結(jié)核病患者數(shù)為6.5萬例,居全球第二位[1]。雖然WHO不斷更新指南,我國也相繼完善防控策略和診治技術(shù),全新抗結(jié)核藥物和短程化療方案獲得強推薦[2-3],但包括中國在內(nèi)的高負擔國家的結(jié)核病形勢仍不容樂觀,距離“終止結(jié)核病”目標任重而道遠[4]。針對結(jié)核病領域存在的耐藥肺結(jié)核治療成功率低、無適宜西藥可用肺結(jié)核、抗結(jié)核藥物不良反應、結(jié)核分枝桿菌潛伏感染等重要臨床問題,西醫(yī)治療基礎上加載中醫(yī)藥辨治方案具有協(xié)同增效減毒的作用[5]。中醫(yī)藥協(xié)同抗癆可有效提高痰菌轉(zhuǎn)陰率、促進病灶吸收和空洞閉合,藥理學研究也表明中藥提取物能抑制結(jié)核分枝桿菌的生長而發(fā)揮抗結(jié)核作用[6-8]。中醫(yī)辨證論治特色蘊藏在大量古籍中,挖掘古籍中的“癆病”中醫(yī)辨治智慧、總結(jié)中醫(yī)辨治肺結(jié)核的用藥規(guī)律,對提高中西醫(yī)結(jié)合防治結(jié)核病水平,推動中醫(yī)藥融入我國防癆體系有重要意義。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源及檢索策略 以鼎秀古籍全文檢索平臺[9]為檢索數(shù)據(jù)庫,以“肺癆(勞)”或“癆瘵”或“桃花疰”或“傳尸”或“尸疰”或“伏連”或“勞(癆)嗽”或“肺痿”或“咳嗽”或“咯血”或“咳血”或“骨蒸”或“潮熱”為檢索關(guān)鍵詞,檢索建庫至2021年12月收錄的中醫(yī)古籍中治療肺結(jié)核的方劑。

1.2納入標準 ①方劑主治包含“肺癆(勞)”、“癆瘵”、“桃花疰”、“傳尸”、“尸疰”、“伏連”、“勞(癆)嗽”、“肺痿”至少一個關(guān)鍵詞;②方劑主治癥狀包含“咳嗽”、“咯血”、“咳血”、“骨蒸”、“潮熱”至少兩個關(guān)鍵詞;③劑型不限,湯、散、丸、丹等劑型均可納入;④藥味不限。

1.3排除標準 ①藥物組成不全的方劑;②僅有方名無藥物組成的方劑;③明確記載服藥后排出具體蟲體的方劑;④方名不同藥物一致的方劑;⑤重復出現(xiàn)的方劑或其加減方。

1.4數(shù)據(jù)錄入與規(guī)范 采用Excel軟件分別建立方劑數(shù)據(jù)庫及方藥數(shù)據(jù)庫,方劑數(shù)據(jù)庫內(nèi)容包括:醫(yī)籍名稱、作者、方劑名稱;方藥數(shù)據(jù)庫內(nèi)容包括藥物名稱、分類、性味歸經(jīng)及功效。參照《中華人民共和國藥典(2020年版一部)》[10]和全國高等中醫(yī)藥院?！笆濉币?guī)劃教材《中藥學》[11]對中藥名稱進行規(guī)范,如“天門冬”規(guī)范為“天冬”,“炙甘草”規(guī)范為“甘草”。對于《中華人民共和國藥典》、《中藥學》中尚無記載的中藥保留原名,功效按原文所述記錄。中藥分類及性味歸經(jīng)參照《中藥學》進行規(guī)范處理。對于藥性中“微溫”、“大熱”等統(tǒng)一規(guī)范為“溫”、“熱”等,《中藥學》中未提及的中藥進行分類及性味歸經(jīng)統(tǒng)計時予以剔除。所有數(shù)據(jù)均由雙人錄入交叉核對,確保數(shù)據(jù)準確性。

1.5研究方法 采用SPSS 25.0軟件進行中藥使用頻次統(tǒng)計,采用組間連接的方法進行系統(tǒng)聚類分析,繪制頻次表及聚類樹狀圖。使用IBM SPSS Modeler 18.0對中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。關(guān)聯(lián)分析方法采用關(guān)聯(lián)規(guī)則 (Apriori)算法。設定最低條件支持度為10%、最小規(guī)則置信度為50%,最大前項數(shù)為2,進一步探索古代醫(yī)籍中辨治肺結(jié)核的用藥規(guī)律。

2 結(jié) 果

2.1方劑檢索情況 初檢得到191首方劑,篩選后最終納入171首方劑,涉及308味中藥,累計使用頻次為1 674次。

2.2中藥頻次分析 在308味中藥里,使用頻次≥15的中藥有30味,總頻次為923次,占全部中藥使用頻次的55.14%(923/1674)。其中使用頻次最高的前5味中藥分別為甘草(79次,46.20%)、人參(64次,37.43%)、茯苓(55次,32.16%)、生地黃(47次,27.49%)、麥冬(45次,26.32%)。使用頻次≥15的單味中藥見表1。

2.3中藥種類分析 對308味中藥進行分類,共涉及亞類中藥44種,主要集中在補虛藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥、解表藥、利水滲濕藥、收澀藥、理氣藥、活血化瘀藥和溫里藥。補虛藥主要包括補氣藥(甘草、人參、黃芪、白術(shù))和補陰藥(麥冬、天冬);清熱藥主要包括清熱涼血藥(生地黃、玄參)、清熱瀉火藥(知母)和清虛熱藥(地骨皮);化痰止咳平喘藥主要包括止咳平喘藥(苦杏仁、桔梗)和清化熱痰藥(貝母、半夏)。解表藥包括發(fā)散風寒藥(生姜)和發(fā)散風熱藥(柴胡);利水滲濕藥主要為利水消腫藥(茯苓);收澀藥主要為斂肺澀腸藥(五味子);理氣藥主要為陳皮;活血化瘀藥主要為活血止痛藥(川芎);溫里藥主要為肉桂。其中,累計使用頻率前80%的中藥種類見表2。

表2 辨治肺結(jié)核的不同種類中藥(171首方劑)的使用頻次和頻率

2.4中藥性味歸經(jīng)分析 對中藥進行性味歸經(jīng)統(tǒng)計分析,同一味中藥的多個藥味及歸經(jīng)分別統(tǒng)計。藥性主要以寒(84次,37.67%)、溫(81次,36.32%)為主;藥味以苦(100次,28.74%)、甘(95次,27.30%)、辛(89次,25.57%)為主;歸經(jīng)主要集中于肝經(jīng)(99次,17.43%)、肺經(jīng)(97次,17.08%)、胃經(jīng)(77次,13.56%)、脾經(jīng)(74次,13.03%)、腎經(jīng)(73次,12.85%)、心經(jīng)(70次,12.32%)。性味歸經(jīng)分析結(jié)果見表3及表4。

表3 辨治肺結(jié)核的171首方劑的中藥性味分析

表4 辨治肺結(jié)核的171首方劑的中藥歸經(jīng)分析

2.5中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件的Apriori算法[12]對使用頻次≥15的高頻中藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,共產(chǎn)生214條規(guī)則。由于甘草、生姜頻次較高且只作為佐使藥應用,多數(shù)不認為具有特殊配伍含義,故為精簡藥對數(shù)量及提升分析有效性,將部分包含甘草與生姜的組合刪除,如“甘草-人參”、“茯苓-生姜”等。最終得出的二項關(guān)聯(lián)結(jié)果見表5(兩味中藥藥對)、表6(三味中藥藥對)。以上中藥組合的提升度均大于1,表明這些中藥組合在統(tǒng)計學上均有意義。使用關(guān)聯(lián)規(guī)則圖對高頻中藥間關(guān)聯(lián)性作可視化分析。關(guān)聯(lián)強度的可視化通過兩味中藥間“鏈接”的粗細來體現(xiàn),鏈接越粗代表關(guān)聯(lián)性越強?！版溄印倍x為A中藥和B中藥同時出現(xiàn)1個方劑的頻次。對高于12的鏈接進行描繪。當鏈接<12時,則不描繪兩味中藥的連線。見圖1。

圖1 辨治肺結(jié)核的171首方劑中高頻中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則圖

表5 辨治肺結(jié)核的171首方劑中兩味中藥藥對的二項關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

表6 辨治肺結(jié)核的171首方劑中三味中藥藥對的二項關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果

2.6中藥系統(tǒng)聚類分析 使用SPSS 25.0軟件對使用頻次≥10次的39味中藥進行系統(tǒng)聚類,對核心中藥進行分析提取,據(jù)此對藥物進行分類,共得6類核心藥物組合。綜合考量分類數(shù)量、合理性和臨床應用指導價值等因素,經(jīng)由3名副主任醫(yī)師組成的評議小組審查后,決定剔除其中5類分類,保留符合臨床實踐特點的一組(包含6類)聚類結(jié)果。聚類結(jié)果見表7。聚類樹狀圖見圖2。

圖2 辨治肺結(jié)核的171首方劑中使用頻次≥10次的39味中藥的聚類分析樹狀圖

3 討 論

中醫(yī)藥理論體系對外源性感染性疾病積蓄了豐富的臨證施治方案與智慧經(jīng)驗,是推進肺結(jié)核防控事業(yè)不可或缺的專業(yè)領域[5]。元代《十藥神書》是我國現(xiàn)存最早的癆瘵專著,它創(chuàng)造性地提出肺結(jié)核的系統(tǒng)化用藥與階梯式治療方案,為現(xiàn)代中醫(yī)辨治肺結(jié)核奠定了理論基礎與臨證框架。目前耐藥結(jié)核病尤其是耐多藥結(jié)核病的治療存在著傳播風險高與檢出率低、藥物選擇性低與不良反應多、治療周期長與患者依從性低、治療費用昂貴與復發(fā)率和死亡率高等矛盾[13],是結(jié)核病防治工作中的主要挑戰(zhàn),亟待更優(yōu)質(zhì)、更符合我國國情的治療方案。中醫(yī)藥辨證施治與中醫(yī)綜合療法聯(lián)合西醫(yī)化療方案能夠改善臨床癥狀、減少不良反應。針對難治性廣泛耐藥肺結(jié)核,純中藥治療具有改善患者細胞免疫狀態(tài)和臨床治療結(jié)局的特色優(yōu)勢[14]。本團隊長期致力于傳承中醫(yī)藥防癆事業(yè),多次開展中西醫(yī)聯(lián)合治療耐多藥肺結(jié)核臨床試驗、中藥體外抑制結(jié)核分枝桿菌實驗、肺結(jié)核中醫(yī)證素研究等[15-19]工作,延續(xù)發(fā)展中醫(yī)藥癆病理論體系。當前我國結(jié)核病防控任務依然艱巨,中醫(yī)藥防癆理論體系需要進一步優(yōu)化。古代醫(yī)籍承載著治療結(jié)核病的豐富經(jīng)驗,是值得探索的用藥寶庫。本研究運用數(shù)據(jù)挖掘為古代醫(yī)籍科技賦能,剖析古代醫(yī)家辨治肺結(jié)核的用藥經(jīng)驗及組方思路,探尋肺結(jié)核治療的核心組方及用藥框架,為肺結(jié)核系統(tǒng)化治療注入更多中醫(yī)力量。

藥物使用頻次顯示,古代醫(yī)籍治療肺結(jié)核方劑中使用頻次較高(≥15次)的中藥包括甘草、人參、茯苓、生地黃、麥冬、生姜、白芍、當歸、苦杏仁、五味子、桔梗等。肺結(jié)核患者因正氣不足而感“癆蟲”,“癆蟲”易損肺陰,病程遷延,或致陰虛火旺,肺腎兩虛,或使陰傷及氣,肺脾同病,病情后期多發(fā)展為肺脾腎三臟同病。人參與茯苓歸肺、脾、腎經(jīng),二藥與甘草合用可補氣健脾,并且茯苓提取物能增加吡嗪酰胺體外抗牛結(jié)核桿菌的效果[20],甘草酸苷能防止纖維組織不斷增生或炎性細胞浸潤,對局部過敏壞死等反應具有良好的抑制作用[21]。生地黃與麥冬可滋陰生津,當歸活血補血以充養(yǎng)勞傷之血,均可補虛以治本。肺結(jié)核病位在肺,肺氣宣降失職而致咳嗽;“肺為水上之源”,肺失宣發(fā)可致水液代謝異常而聚為痰飲水濕,表現(xiàn)為咳嗽痰多,苦杏仁與五味子斂肺降氣止咳、生姜溫肺化痰可治標,桔梗宣肺祛痰,還具有抗炎抑菌及抗肺損傷的作用[22]。頻次分析中,“抗癆殺蟲”藥物如獺肝、貍骨等頻次不高,原因考慮為古代肺結(jié)核患者多因咯血、消瘦等后期癥狀就診,治法方藥便側(cè)重于活動期治療與補虛扶正。隨著我國結(jié)核病防控工作的系統(tǒng)展開和篩檢技術(shù)的提升,非活動性肺結(jié)核患者以及肺結(jié)核早期患者比重較前增加。因此,現(xiàn)代臨床在重視滋陰補虛的同時應辨證加用如百部、黃芩、貓爪草[23-25]等具有抑制結(jié)核桿菌活性作用的藥物。

藥物功效及性味歸經(jīng)分析顯示,中藥功效主要集中于補虛、清熱與化痰止咳平喘,性味以寒、溫、苦、甘、辛為主。甘溫藥益氣助陽可補虛,苦寒藥通泄祛邪兼滋陰清熱,辛味藥則具有行氣活血之效,體現(xiàn)肺結(jié)核治療扶正補虛治本、化痰止咳治標與清熱祛邪并重的思路。藥物歸經(jīng)以肝、肺、胃、脾、腎經(jīng)為主。肝氣升發(fā)與肺氣肅降構(gòu)成“龍虎回環(huán)”,二者升降協(xié)調(diào)對全身氣機的調(diào)暢和氣血的調(diào)和起著重要作用。若左升太過或右降不及導致氣機升降失?？沙霈F(xiàn)咳嗽、咯血等癥狀,故肺結(jié)核治療多從肝肺入手。胃與脾同居中焦,是氣血生化之源、后天之本,脾胃運化的水谷之精是肺維持生理活動的基礎,即“肺為主氣之樞,脾為生氣之源”。另一方面,脾胃為臟腑氣機上下升降之樞紐,脾氣主升而胃氣主降,脾氣升則肝、腎之氣皆升,胃氣降則心、肺之氣皆降。因此,肺結(jié)核的治療應注意鍵運脾胃。《景岳全書》言“肺為氣之主,腎為氣之根”,肺主氣而司呼吸,腎藏精而主納氣,肺失肅降與腎失攝納可相互影響,導致呼吸運動異常,出現(xiàn)氣短、喘促等癥狀。腎陰為諸陰之本,腎陰充盛可上滋于肺,使肺陰充足。肺結(jié)核的病機“主乎陰虛”,滋養(yǎng)肺腎之陰是治療的重點。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析展示了多個具有指導意義的藥對,包括20個兩藥藥對、15個三藥藥對。藥對以補氣、補陰、補血、清熱涼血、化痰止咳藥為主。兩藥藥對包括茯苓與人參、白術(shù)、陳皮、桔梗,麥冬與生地黃,人參與麥冬、當歸、五味子,甘草與生姜等。三藥藥對包括人參、茯苓、白術(shù),天冬、麥冬、生地黃,大棗、生姜、甘草等。人參甘溫補虛,為大補元氣之佳品,尤善于補肺氣。茯苓味甘和脾,氣平和肺,甘平淡滲而能燥脾清金。白術(shù)甘而除濕,溫以助陽,可升清陽而消水谷,為脾家要藥。三藥與和中益土之甘草同用,是為四君子湯,共奏益氣健脾、補虛拯癆之功。生地黃稟天冬寒之水氣,味甘性寒善養(yǎng)陰津而泄伏熱;麥冬稟天秋平之金氣,可退肺中隱伏之火,生肺中不足之金,二藥同用可清熱益陰,恰合肺結(jié)核陰虛之質(zhì)。陳皮苦溫,長于燥濕化痰,茯苓甘平,主以健脾利水,二藥合用功在健脾燥濕化痰。五味子酸澀斂肺,與人參、麥冬同用,正是益氣養(yǎng)陰生津之經(jīng)方生脈散。天冬、麥冬與生地黃配伍為二冬湯的核心藥物,功可清熱養(yǎng)陰生津。甘草、生姜、大棗亦是高頻藥對之一,三藥均為佐使藥,除調(diào)和藥性之外,尚可調(diào)和營衛(wèi)、固護脾胃,使中焦健運,化源充足。

系統(tǒng)聚類分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),古代醫(yī)籍中肺結(jié)核組方多聚焦于補虛藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥、解表藥和活血化瘀藥,治則治法包括滋陰潤肺、清熱涼血、化痰行氣、活血化瘀。C1類(甘草、人參、茯苓、生姜、桔梗、白術(shù)、陳皮、黃芪、半夏、肉桂、大棗、桑白皮)功主補肺健脾,化痰行氣,兼可溫運陽氣,適用于肺結(jié)核肺脾兩虛,咳嗽痰多,伴見疲乏、納少、便溏者,體現(xiàn)了“培土生金”之法,健脾可助水谷精微上輸于肺,復肺宣降之力。C2類(生地黃、麥冬、白芍、當歸、熟地黃、知母、天冬、川芎、黃柏)可滋陰清熱,生津補血,適用于虛火灼肺證,尤其是咳吐黃痰,時時咯血,骨蒸盜汗,午后潮熱者。C1類可與C2類配伍使用,即治療肺結(jié)核中后期氣陰耗傷證之保真湯的核心藥物。C3類(苦杏仁、五味子、阿膠、貝母、紫菀、款冬花、百合、飴糖)多斂肺降氣,潤肺化痰,適用于咳嗽氣急,痰少質(zhì)黏者。C4類(山藥、牡丹皮、玄參、沙參、山茱萸)可補肺益腎,養(yǎng)陰清肺涼血,多用于肺結(jié)核久病陰陽虛損證之加減用藥。肺司呼吸,腎主納氣,肺腎同治,以達“金水相生”,正如《醫(yī)醫(yī)偶錄》言:“肺氣之衰旺,全恃腎水充足,不使虛火煉金,則長保清寧之體”。C5類(地骨皮、柴胡、鱉甲)可滋陰清肺,退熱除蒸,可用于潮熱、骨蒸較著者。C6類(大黃、桃仁)用于清熱潤腸,使邪有出路,可作為佐使藥。

綜上所述,古代醫(yī)家治療肺結(jié)核的基本原則為“補虛培元”與“抗癆殺蟲”,治則治法以滋陰潤肺、清熱涼血、化痰行氣、活血化瘀為主,常用藥物包括補虛藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥、解表藥和利水滲濕藥,性味以寒、溫、苦、甘、辛為主,藥物歸經(jīng)以肝、肺、胃、脾、腎經(jīng)為主。本研究依托數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)初步展示了古代醫(yī)家辨治肺結(jié)核的組方思路及用藥規(guī)律,為臨床辨治結(jié)核病尤其是耐藥結(jié)核病提供古籍智慧。未來可擴大古籍搜索范圍,繼續(xù)優(yōu)化方劑納入與排除標準,結(jié)合不同時期醫(yī)家的認知觀點、病程分期及藥量進一步分析用藥思路,提高分析質(zhì)量與精度,挖掘更精確、更具代表性的用藥規(guī)律。同時,應科學利用現(xiàn)代技術(shù)檢驗中醫(yī)古方、經(jīng)方的確切療效,推動構(gòu)建結(jié)核病系統(tǒng)化的中醫(yī)治療。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。