鄢鵬，宋健玲，房向東

甲狀旁腺激素1型受體（parathyroid hormone 1 receptor，PTH1R）是甲狀旁腺激素受體（PTHRs）成員之一，屬于B族G蛋白偶聯(lián)受體家族（G proteincoupled receptors，GPCRs），目前報(bào)道的其他家族成員還包括PTH2R和新成員PTH3R[1]。在人體內(nèi)，PTH1R是分布最廣、發(fā)揮功能最多的受體，可表達(dá)于骨、腎、心、腦、血液、平滑肌、胰腺、乳腺、附睪、子宮胎盤、大多數(shù)內(nèi)分泌器官等全身多種組織中[2]。甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP）是作用于PTH1R的兩種內(nèi)源性配體。PTH是僅在甲狀旁腺分泌的負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞外鈣磷水平及骨骼穩(wěn)態(tài)的內(nèi)分泌激素。PTHrP是一種最初被發(fā)現(xiàn)能引起惡性腫瘤體液高鈣血癥的含141個(gè)氨基酸多肽的因子[3]，主要通過自分泌或旁分泌的方式發(fā)揮作用，且在生理?xiàng)l件下廣泛表達(dá)[4]。PTH和PTHrP具有一定的同源性，因兩者前34個(gè)氨基酸殘基組成的N端片段中有11個(gè)氨基酸序列相同，有助于產(chǎn)生類似的結(jié)合親和力，發(fā)揮相似的生物學(xué)作用[5]。配體的N端也決定關(guān)鍵的生物學(xué)作用，去除某些殘基或修飾產(chǎn)生的類似物，可能不再激活PTH1R，而是作為PTH1R的競爭性拮抗劑或反激動(dòng)劑[6]，可為臨床藥物的開發(fā)提供靶點(diǎn)。研究表明作用于PTH1R可涉及多種復(fù)雜機(jī)制，并參與腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展，因此本文整理分析了目前PTH1R與腎臟疾病的相關(guān)文獻(xiàn)，分別就PTH1R的結(jié)構(gòu)與信號(hào)通路、PTH1R的功能、PTH1R與腎臟疾病的關(guān)系三方面進(jìn)行綜述，以期為腎臟疾病的診斷和治療提供新的思路。

本文文獻(xiàn)檢索策略：以“Parathyroid hormone 1 receptor、PTH1R、Parathyroid hormone-related protein、PTHrP、Parathyroid hormone、PTH、Kidney disease、Diabetic Nephropathy、CKD、Renal fibrosis、AKI、Glomerulonephritis”為英文關(guān)鍵詞檢索數(shù)據(jù)庫PubMed、Medline、Web of Science。檢索時(shí)間為建庫至2022-04-05。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：基于PTHIR在腎臟疾病的基礎(chǔ)研究及文獻(xiàn)研究。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)記錄不詳細(xì)、年代久遠(yuǎn)、質(zhì)量差的文獻(xiàn)。

1 PTH1R的結(jié)構(gòu)與信號(hào)通路

人類PTH1R位于第3號(hào)染色體上的14-外顯子基因編碼，由593個(gè)氨基酸殘基組成，具有兩個(gè)模塊化結(jié)構(gòu)域，1個(gè)相對(duì)較大的糖基化N端胞外結(jié)構(gòu)域（ECD）和1個(gè)7跨膜螺旋結(jié)構(gòu)域（TMD）又稱近膜J域[7]。ECD負(fù)責(zé)配體肽對(duì)應(yīng)殘基15-34序列的快速結(jié)合，提供大部分能量驅(qū)動(dòng)力，J域是配體信號(hào)部分的核心結(jié)合口袋，與配體肽對(duì)應(yīng)殘基1-14序列結(jié)合后誘導(dǎo)受體的構(gòu)象變化[8]。受體胞內(nèi)C末端尾部存在9個(gè)磷酸化位點(diǎn)，可與相應(yīng)的蛋白激酶結(jié)合發(fā)生磷酸化，而磷酸化的模式可決定受體激活后不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[9]。

配體與PTH1R結(jié)合觸發(fā)受體構(gòu)象改變引起磷酸化后，通過募集異三聚體G蛋白（Gαβγ）激活不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，主要偶聯(lián)Gαs/腺苷酸環(huán)化酶（AC）/環(huán)磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）途徑傳遞細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，也可偶聯(lián)Gαq/磷脂酶C（PLC）/蛋白激酶C（PKC）途徑[10]、Gα12/13-磷脂酶D（PLD）/RhoA途徑、絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）途徑[11]。PTH1R介導(dǎo)的cAMP/PKA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與骨組織中的合成代謝和腎臟鈣磷代謝作用相關(guān)，PLC/PKC途徑則主要作用于腎臟，并被cAMP/PKA磷酸化負(fù)調(diào)節(jié)。經(jīng)典G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)終止是通過招募β-抑制蛋白使受體內(nèi)化，研究發(fā)現(xiàn)PTH激活PTH1R遵循非經(jīng)典GPCR途徑，募集的β-抑制蛋白能激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）、延長PTH1R處的cAMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[12-13]。因此，PTH能夠誘導(dǎo)cAMP持續(xù)激活，而PTHrP只誘導(dǎo)cAMP短暫激活，這為PTH1R配體肽開發(fā)提供了選擇模式。

2 PTH1R的功能

PTH1R廣泛分布于體內(nèi)，發(fā)揮著各種生理和病理作用。PTH1R能調(diào)節(jié)原始細(xì)胞的增殖和分化，參與組織器官的生長發(fā)育，如骨骼生長板中的軟骨細(xì)胞、皮膚角化細(xì)胞、乳腺、胰腺、胎盤[2]、牙齒祖細(xì)胞[14]和脂肪組織[15]等，主要通過介導(dǎo)PTHrP在生理穩(wěn)態(tài)中經(jīng)旁分泌發(fā)揮作用。敲除小鼠的PTH1R基因會(huì)導(dǎo)致新生兒小鼠出現(xiàn)致死表型，并伴有嚴(yán)重的軟骨和骨骼發(fā)育異常[16]。PTH1R/cAMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在骨骼系統(tǒng)中被廣泛研究，其可以增加成骨細(xì)胞的增殖和分化，具有促進(jìn)骨吸收、介導(dǎo)骨代謝、加速骨轉(zhuǎn)化等作用[17]。此外，PTH1R信號(hào)通路在調(diào)節(jié)心血管局部及全身血流動(dòng)力學(xué)、改變造血干細(xì)胞的生態(tài)位、增加胰島β細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)平滑肌張力[2，4]、活化血小板[18]、調(diào)控附睪-睪丸免疫穩(wěn)態(tài)[19]以及腫瘤生長、侵襲、黏附、增殖和遷移[20]等過程中發(fā)揮重要作用。

PTH1R在腎臟組織中廣泛表達(dá)，于腎小球足細(xì)胞、系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管間質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及腎內(nèi)血管系統(tǒng)均有分布[21]。在腎臟中，PTH1R除了調(diào)節(jié)礦物質(zhì)離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，還參與調(diào)節(jié)腎血漿流量和腎小球?yàn)V過率[2]。越來越多的證據(jù)表明，腎臟疾病與PTH1R信號(hào)通路相關(guān)，且PTHrP的表達(dá)在各種腎損傷疾病中上調(diào)。

3 PTH1R與腎臟疾病的關(guān)系

3.1 PTH1R與糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）DN是糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，常伴隨著持續(xù)蛋白尿以及進(jìn)行性腎損傷。IZQUIERDO等[22]發(fā)現(xiàn)，在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DN模型中，轉(zhuǎn)基因小鼠特異性表達(dá)PTHrP促進(jìn)小鼠腎臟肥大，顯著增加尿白蛋白排泄率，且PTHrP和PTH1R的表達(dá)水平與尿白蛋白排泄率存在顯著相關(guān)性。足細(xì)胞是腎小球?yàn)V過的最后一道屏障，可阻止蛋白漏出。腎小球足細(xì)胞和系膜細(xì)胞肥大，是糖尿病腎臟受累的早期特征。研究證明，腎足細(xì)胞肥大與細(xì)胞周期阻滯機(jī)制相關(guān)[23]。在高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞中，PTHrP能夠上調(diào)細(xì)胞周期蛋白抑制劑P27kip1的表達(dá)及阻止細(xì)胞周期蛋白E激活，阻滯G1細(xì)胞周期，誘導(dǎo)足細(xì)胞肥大，使用PTH1R拮抗劑JB4250可抑制高糖誘導(dǎo)的P27kip1表達(dá)并減輕足細(xì)胞肥大[24]。高糖環(huán)境能誘導(dǎo)足細(xì)胞激活產(chǎn)生腎素和血管緊張素原，而腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是促進(jìn)DN進(jìn)展的關(guān)鍵原因之一。有研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）能夠上調(diào)PTHrP/PTH1R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與足細(xì)胞的損傷，使用AngⅡ受體拮抗劑氯沙坦可抑制高糖誘導(dǎo)下PTHrP的表達(dá)[25]，表明PTHrP可以充當(dāng)RAAS在高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷的中間遞質(zhì)。在人腎小球系膜細(xì)胞中，使用外源性PTHrP（1-36）處理腎小球系膜細(xì)胞24 h并誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，72 h后能促進(jìn)細(xì)胞肥大效應(yīng)，其機(jī)制可能分別與細(xì)胞周期蛋白E上調(diào)和下調(diào)相關(guān)，且PTH1R拮抗劑同樣能抑制高糖誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞肥大[26]。此外，PTH1R還介導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)影響DN的進(jìn)展。QIU等[27]發(fā)現(xiàn)PTH1R與TGF-βⅡ型受體（TβRⅡ）相互協(xié)調(diào)拮抗的新功能，具體而言，PTH能誘導(dǎo)PTH1R和TβRⅡ之間的相互作用并形成復(fù)合物促進(jìn)內(nèi)化。TβRⅡ?qū)TH1R的磷酸化調(diào)節(jié)并促進(jìn)PTH1R-TβRⅡ復(fù)合物內(nèi)化導(dǎo)致PTH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的下調(diào)，類似的PTH將TβRⅡ募集到PTH1R中抑制TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。WU等[28]發(fā)現(xiàn)，在大鼠系膜細(xì)胞中，PTH/PTHrP短期處理（6 h）誘導(dǎo)PTH1R與TGF-βⅡ型受體形成復(fù)合物發(fā)生內(nèi)吞，可降低系膜細(xì)胞TGF-β敏感性，減少TGF-β介導(dǎo)的Smad2/3激活和纖連蛋白的上調(diào)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)延長PTH/PTHrP作用時(shí)間誘導(dǎo)纖連蛋白上調(diào)，其與TβRⅡ經(jīng)循環(huán)途徑返回細(xì)胞膜發(fā)揮促纖維化功能相關(guān)，表明PTH1R的誘導(dǎo)對(duì)TGF-β1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有雙重作用[29]。

總之，以上數(shù)據(jù)表明，PTH1R與RAAS、TGF-β信號(hào)通路存在相互串?dāng)_影響，通過TβRⅡ直接磷酸化PTH1R的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域可以作為整合局部腎臟細(xì)胞因子信號(hào)的平臺(tái)，并且短期的PTHrP治療通過抑制TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有腎保護(hù)作用，然而PTH1R與體內(nèi)TGF-β1在腎臟中的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。此外，阻斷TβRⅡ內(nèi)化后返回細(xì)胞膜似乎是一種不錯(cuò)的發(fā)揮這種保護(hù)機(jī)制的途徑。但是，PTHrP/PTH1R通路參與了腎臟肥大和蛋白尿的發(fā)生、發(fā)展過程，不利于DN的預(yù)后。

3.2 PTH1R與增殖性腎小球腎炎 系膜細(xì)胞在腎小球毛細(xì)血管中具有許多功能，包括毛細(xì)血管簇的結(jié)構(gòu)支持，調(diào)節(jié)腎小球血流動(dòng)力學(xué)以及免疫復(fù)合物的吞噬功能。系膜細(xì)胞的凋亡和增殖是腎小球疾病的突出特征[30]。HOCHANE等[31]發(fā)現(xiàn)在血清剝奪誘導(dǎo)大鼠腎小球系膜細(xì)胞中，PTHrP轉(zhuǎn)染表達(dá)激活cAMP/PKA和磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號(hào)途徑減少了TUNEL陽性凋亡細(xì)胞的數(shù)量，使用PTH1R拮抗劑顯著提高系膜細(xì)胞的存活。研究表明，過表達(dá)環(huán)加氧酶2（COX-2）能抑制炎癥誘導(dǎo)下系膜細(xì)胞的凋亡[32]。在增殖性腎小球腎炎初期，激活的系膜細(xì)胞上調(diào)多種炎性因子，最突出的包括白介素1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子α（TNF-α），其本身能刺激PTHrP過度表達(dá)，PTHrP增強(qiáng)核因子κB（NF-κB）途徑顯著促進(jìn)COX-2的表達(dá)，從而減弱炎性因子對(duì)系膜細(xì)胞的凋亡作用[33]。這意味著PTHrP/PTH1R可能是充當(dāng)保護(hù)系膜細(xì)胞存活的負(fù)反饋環(huán)中的中間環(huán)節(jié)，可作為腎小球腎炎中潛在的靶點(diǎn)。此外，在蛇毒素誘導(dǎo)的膜增殖腎小球腎炎模型中，PTHrP在早期階段上調(diào)并促進(jìn)系膜細(xì)胞生長、增殖、修復(fù)，使用PTHrP中和抗體減少了局部炎癥標(biāo)志物如單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）、COX-2和IL-6，但很大程度上也降低了自身的表達(dá)，阻礙了腎小球細(xì)胞的增殖和存活，最終阻止愈合過程[34]。

總之，PTHrP介導(dǎo)PTH1R信號(hào)通路可以作為增殖性腎小球腎炎治療的潛在靶點(diǎn)。盡管PTHrP本身增強(qiáng)促炎因子的表達(dá)，但其在早期腎小球炎癥修復(fù)過程中起至關(guān)重要的作用。然而，關(guān)于PTHrP在腎小球腎炎中作用的研究目前還是很少。

3.3 PTH1R與慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD） 腎纖維化是CKD病理進(jìn)展的重要事件，其特征是成纖維細(xì)胞增殖、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和細(xì)胞外基質(zhì)的積累。巨噬細(xì)胞進(jìn)入腎間質(zhì)也是慢性炎癥發(fā)展受損導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化的關(guān)鍵[35]。TGF-β是公認(rèn)的腎纖維化發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵遞質(zhì)，PTHrP能夠在基因和蛋白水平上增加TGF-β的表達(dá)并誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[28，36]。體內(nèi)和體外研究發(fā)現(xiàn)，PTHrP結(jié)合PTH1R觸發(fā)下游Gαq/PLC/PKC信號(hào)途徑能激活基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）表達(dá)，進(jìn)而釋放配體反式激活表皮生長因子受體（EGFR），與TGF-β協(xié)同激活ERK1/2通路，誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生，而抑制TGF-β、EGFR、ERK1/2能消除PTHrP誘導(dǎo)的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)變化[36]。在單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）小鼠模型中，PTHrP增加腎小管上皮細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其1型受體（VEGFR-1）的表達(dá)，上調(diào)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化標(biāo)志物α平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）和整合素連鎖激酶（ILK）蛋白，促進(jìn)梗阻腎臟的纖維化[37]。此外，CHEN等[38]研究表明，PTHrP通過介導(dǎo)活性氧（ROS）/Src激酶/EGFR信號(hào)通路激活PI3K，作為PI3K下游效應(yīng)器，Akt和ERK1/2不連續(xù)地誘導(dǎo)大鼠系膜細(xì)胞外基質(zhì)纖連蛋白的過度合成，促進(jìn)腎纖維化發(fā)生。NF-κB能夠調(diào)節(jié)多種與炎癥相關(guān)的基因，包括腎臟疾病發(fā)展相關(guān)的基因。RáMILA等[39]研究表明，與對(duì)照組相比，UUO誘導(dǎo)的PTHrP轉(zhuǎn)基因小鼠顯示出更多的腎小管間質(zhì)損傷、白細(xì)胞流入和促炎因子的表達(dá)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PTHrP通過誘導(dǎo)NF-κB的活化和激活NF-κB依賴的細(xì)胞因子IL-6和趨化因子MCP-1，促進(jìn)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞遷移至腎間質(zhì)，從而誘導(dǎo)腎間質(zhì)纖維化。

總之，PTHrP/PTH1R信號(hào)通路通過促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、增加細(xì)胞外基質(zhì)、激活TGF-β和調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞流入等各種機(jī)制，參與腎臟纖維化進(jìn)展過程，然而關(guān)于PTH/PTH1R信號(hào)通路在腎纖維化中作用的研究甚少。靶向PTH1R信號(hào)通路可能是治療腎纖維化的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。

CKD是許多腎臟病理變化的常見結(jié)果，如果不及時(shí)治療會(huì)發(fā)展為終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）。最近有研究表明，PTH1R與ESRD患者的腎性骨營養(yǎng)不良、血管鈣化和腎性惡病質(zhì)有關(guān)。在CKD的早期階段，PTH1R在骨細(xì)胞中的表達(dá)似乎有所增加[40]，隨著腎衰竭，PTH1R表達(dá)下調(diào)以及自身抗體的存在會(huì)引起骨骼PTH抵抗，PTH水平的增加和PTH1R的下調(diào)是腎性骨營養(yǎng)不良的主要原因[41-42]。血管鈣化是ESRD患者的常見現(xiàn)象，研究發(fā)現(xiàn)，血液透析患者鈣化血管壁PTHrP的表達(dá)升高，外源性rhPTHrP（1-34）激活骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP-2）/核心結(jié)合因子a1（Cbfa1）信號(hào)通路增加了主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣沉積[43]，拮抗PTH1R不僅會(huì)減少血管鈣化，還能減少骨脫礦質(zhì)[41]。PTH/PTH1R也可通過NF-κB受體活化因子配體（RANKL）/骨蛋白軸促進(jìn)血管鈣化[44]。惡病質(zhì)在許多疾病如CKD和癌癥中均很常見，其特征是能量消耗增加以及脂肪和肌肉質(zhì)量的減少，是導(dǎo)致死亡的重要危險(xiǎn)因素。在5/6腎切除術(shù)小鼠CKD惡病質(zhì)模型中，PTHrP通過作用PTH1R誘導(dǎo)Ucp1基因表達(dá)導(dǎo)致脂肪組織褐變和惡病質(zhì)，而脂肪特異性敲除PTH1R可阻止脂肪褐變和消瘦，并保留了肌肉質(zhì)量和力量，增強(qiáng)了CKD驅(qū)動(dòng)的惡病質(zhì)的抵抗力[45]。

在某種程度上，PTH1R可能是CKD相關(guān)并發(fā)癥有希望的治療靶點(diǎn)。然而，CKD相關(guān)的并發(fā)癥復(fù)雜且繁多，并且存在眾多爭議及問題，因此很難對(duì)PTH1R在CKD并發(fā)癥中的作用做出統(tǒng)一結(jié)論。

3.4 PTH1R與急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）

AKI是危重住院患者常見的并發(fā)癥，其特征是各種因素如缺血/再灌注、腎毒性及梗阻性腎損傷等引起腎小管上皮細(xì)胞壞死和腎功能下降，其功能恢復(fù)取決于腎小管細(xì)胞的修復(fù)再生[46]。不同學(xué)者對(duì)PTH1R在AKI中的研究持不同觀點(diǎn)。SANTOS等[47]研究表明，在葉酸誘導(dǎo)的AKI模型大鼠腎臟中PTHrP會(huì)短暫迅速地升高，而PTH1R在腎小管細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，外源性使用PTHrP會(huì)增加葉酸損傷大鼠的腎小管上皮細(xì)胞增殖，參與腎小管上皮細(xì)胞再生和修復(fù)過程。Runt相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子2（Runx2）是骨骼發(fā)育中調(diào)節(jié)成骨分化等過程的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。ARDURA等[48]對(duì)PTHrP過表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠研究發(fā)現(xiàn)，PTH1R級(jí)聯(lián)cAMP/PKA信號(hào)通路增加轉(zhuǎn)錄因子Runx2在腎小管上皮細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄，上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2和骨橋蛋白的表達(dá)，從而減少葉酸誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞的凋亡。因此，激活PTHrP/PTH1R可能通過促增殖修復(fù)和抗凋亡機(jī)制對(duì)AKI有保護(hù)作用。然而，另有研究表明PTHrP并不能阻止腎缺血/再灌注或葉酸誘導(dǎo)后腎功能急性惡化[49]。此外，ORTEGA等[50]在葉酸誘導(dǎo)的AKI小鼠中發(fā)現(xiàn)，PTHrP過表達(dá)增加小鼠腎臟間質(zhì)巨噬細(xì)胞內(nèi)流及成纖維細(xì)胞活化，促進(jìn)炎癥發(fā)展以及Ⅰ型膠原和纖連蛋白表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致腎毒性腎損傷的進(jìn)展。

事實(shí)上，在缺血/再灌注或葉酸注射后48 h腎臟中的PTH1R蛋白水平顯著降低[49]，AKI發(fā)生后受體的下調(diào)似乎可以解釋PTHrP過表達(dá)在腎臟恢復(fù)期中的作用缺失。因此，推測提高恢復(fù)期細(xì)胞膜表面PTH1R水平可能會(huì)逆轉(zhuǎn)缺血或毒性誘導(dǎo)的腎損傷作用，值得進(jìn)一步研究。然而，到目前為止，研究已經(jīng)表明PTHrP對(duì)腎臟中的腎小管上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮促炎和促纖維化作用，尚不清楚PTHrP/PTH1R在AKI促生存作用的長期影響。需要注意的是，尿PTHrP水平可能是潛在的腎功能標(biāo)志物，ORTEGA等[51]研究發(fā)現(xiàn)，在順鉑誘導(dǎo)的AKI大鼠模型中，與對(duì)照組相比，尿PTHrP排泄顯著增加，且與血清肌酐呈正相關(guān)。

4 總結(jié)和展望

綜上，PTH1R在機(jī)體廣泛存在并發(fā)揮重要作用，尤其是在腎臟和骨骼系統(tǒng)中。PTH1R在骨骼系統(tǒng)疾病中顯示出良好的應(yīng)用前景，PTH類似物和PTHrP類似物，如特立帕肽、阿巴洛肽，作為PTH1R激動(dòng)劑能促進(jìn)骨形成和骨吸收，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)應(yīng)用于治療骨質(zhì)疏松等骨代謝疾病。然而，PTH1R與腎臟疾病的關(guān)系較為復(fù)雜，PTH1R在DN中具有負(fù)性作用，盡管其與TGF-β之間的串?dāng)_可能是一種保護(hù)機(jī)制。此外，PTHrP/PTH1R促進(jìn)了腎纖維化的進(jìn)展，其在CKD并發(fā)癥中結(jié)論尚未統(tǒng)一。同樣，其在AKI中存在一些爭議，但在腎小球腎炎中顯示出保護(hù)作用。PTH1R在不同疾病中的作用以及與其他途徑之間的串?dāng)_仍不清晰，另外，在病理狀態(tài)下PTH1R內(nèi)化信號(hào)機(jī)制在多大程度促進(jìn)腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展過程也有待確定，需要進(jìn)一步研究。然而，高水平的尿液PTHrP與AKI發(fā)生的巨大風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，因此尿液PTHrP可能作為一種新指標(biāo)，用于識(shí)別特定短期腎損傷的人群，但AKI到CKD的進(jìn)展過程中尿液PTHrP變化如何，未來仍需要更多的基礎(chǔ)研究和隊(duì)列研究進(jìn)行闡述。總之，PTH1R與腎臟關(guān)系密切，治療靶點(diǎn)豐富，這是極具吸引力的，進(jìn)一步探索其與腎臟疾病發(fā)病的具體機(jī)制，將為腎臟疾病的臨床治療提供新的思路。

作者貢獻(xiàn)：鄢鵬負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查詢及資料整理，撰寫論文；宋健玲對(duì)文章的設(shè)計(jì)進(jìn)行指導(dǎo)；房向東負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。