沈艷麗,張子瑤,張梅美,陳麗竹,易金玲

(新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院,新疆 烏魯木齊 830000)

子宮腺肌病(adenomyosis,AM)指具有活性的子宮內(nèi)膜組織(包括腺體和間質(zhì))在子宮肌層生長并伴有子宮肌層細(xì)胞的增生從而導(dǎo)致肌壁增厚的病變[1],組織學(xué)上表現(xiàn)為在子宮肌層中可發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)細(xì)胞,屬于子宮內(nèi)膜異位癥的一種分型。AM好發(fā)于生育年齡婦女,發(fā)病率為5%～70%[2]。AM的主要癥狀包括月經(jīng)異常、慢性盆腔痛、進(jìn)行性加重的痛經(jīng)、性交痛、不孕、流產(chǎn)等。

子宮腺肌病在傳統(tǒng)分型上分為局灶型與彌漫型,前者中有部分病灶位于子宮體的某一部位上,邊界不清占據(jù)多數(shù),而彌漫型的病灶相對(duì)廣泛均勻地分布于子宮體,手術(shù)無法準(zhǔn)確將病灶剝除。所以目前針對(duì)子宮腺肌病的治療需要根據(jù)患者的具體情況,制定個(gè)體化治療方案。徹底根治仍需全子宮切除術(shù),但對(duì)于年輕女性或有生育要求的女性全子宮切除術(shù)顯然是不可取的,另外子宮動(dòng)脈栓塞(uterine artery embolization,UAE)也可能因?qū)е伦訉m內(nèi)膜壞死或卵巢功能衰退而不在考慮的治療方案內(nèi)。因此,大部分年輕女性選擇藥物治療,包括左炔諾孕酮釋放宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(levonorgestrel-releasing intrauterine system,LNG-IUS)、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin releasing hormone agonist,GnRH-a)和口服避孕藥及非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)等治療子宮腺肌癥,但其副作用和停藥后的高復(fù)發(fā)率也使其臨床治療上有一定局限性。同時(shí),對(duì)于希望生育的子宮腺肌癥患者的治療方法尚無共識(shí)[3]。AM的治療需要長期管理,且結(jié)合患者個(gè)人需求,選擇合適的個(gè)體化治療方案。傳統(tǒng)上,子宮切除術(shù)是重度子宮腺肌病治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”,尤其是對(duì)于不需要保留生育力的女性。但很多女性因?yàn)楦鞣N原因無法接受,所以近年來一些微創(chuàng)治療被應(yīng)用治療AM。對(duì)于有生育要求及渴望保留子宮的年輕患者更易接受,同時(shí)減輕女性患者因失去身體器官,對(duì)內(nèi)分泌、心理、性生活等方面的產(chǎn)生負(fù)面影響,提升患者的生活質(zhì)量。在保留子宮的前提下,療效好、不良反應(yīng)少、復(fù)發(fā)率低的理想治療方式是目前研究的難點(diǎn),而以高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)消融為核心后期輔以藥物的聯(lián)合治療是目前指南中推薦的方案[4]。高強(qiáng)度聚焦超聲治療子宮腺肌病是目前治療子宮腺肌病的相對(duì)無創(chuàng)方式,其利用熱損傷達(dá)到消融病灶的目的,大量隨訪數(shù)據(jù)[3]表明HIFU治療后聯(lián)合藥物長期管理的患者可得到很好的療效,所以目前被普遍用于治療子宮腺肌病。本文主要綜述聚焦超聲消融在子宮腺肌病綜合治療中的價(jià)值。

1 HIFU治療AM的原理及優(yōu)勢(shì)

HIFU通過原位提供足夠高水平的人體聲能來消融病理組織[5-6]。治療中的溫度升高可使人體組織形成更多的熱休克蛋白,能進(jìn)一步促進(jìn)人體產(chǎn)生免疫功能。HIFU是將產(chǎn)生自外部換能器的超聲波束聚焦于病變目標(biāo)上,使得機(jī)械效能轉(zhuǎn)化為空化效應(yīng)和熱效應(yīng)[7],而熱效應(yīng)可使子宮腺肌癥病灶靶向性的凝血壞死[8]。超聲波束聚焦到幾毫米大小的小區(qū)域的能力增強(qiáng)了超聲波的熱效應(yīng)和非熱效應(yīng),在焦點(diǎn)處引起細(xì)胞消融和壞死。HIFU治療通常通過核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)或超聲成像進(jìn)行指導(dǎo)、評(píng)估和監(jiān)測。這使得超聲成為一種出色的非侵入性治療消融技術(shù),用于體內(nèi)的深層目標(biāo)[9]。

研究[10-11]指出,HIFU 治療定位準(zhǔn)確,不損傷子宮內(nèi)膜及周圍組織,達(dá)到了較為滿意消融效果,臨床癥狀嚴(yán)重程度多較治療前緩解,相關(guān)生活質(zhì)量有所提高;大多數(shù)病灶的凝固性壞死區(qū)域逐漸吸收,較術(shù)前明顯縮小,對(duì)周圍組織和器官的壓迫癥狀明顯減輕,且未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥,改善生育能力,這表明 HIFU 對(duì)于有生育需求的女性是安全、可靠的選擇。另有研究[12]提出,可能將子宮腺肌病變和子宮內(nèi)膜一起消融可以獲得更好的治療效果。用HIFU治療的子宮腺肌病患者3～12個(gè)月的隨訪結(jié)果[13]顯示,改善痛經(jīng)或月經(jīng)的臨床有效率約為80%。隨著女性生育觀念的轉(zhuǎn)變,越來越多的女性選擇在30歲以后生育,保留子宮,癥狀緩解是她們尋求治療方案時(shí)的首要考慮因素。因此,作為一種非侵入性治療,HIFU已成為31～40歲育齡婦女的首選治療方法。研究[14]報(bào)道,HIFU 治療并不會(huì)顯著地影響子宮內(nèi)膜容受性。同時(shí),因其能進(jìn)一步縮短妊娠時(shí)間并增加妊娠成功率,HIFU 治療已然成為了保障性更高的替代療法[15]。作為一種更具有前途的治療方案,HIFU 治療并不受限于病灶體積、形狀,其更高的安全性、可靠性以及微創(chuàng)的特點(diǎn),以及無需開刀且無失血的快速恢復(fù)優(yōu)勢(shì)使其能夠在保留子宮的同時(shí)消除病灶,避免了手術(shù)過程中導(dǎo)致的醫(yī)源性種植,減少了相關(guān)手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生,尤其對(duì)有生育需求的年輕女性是一種更優(yōu)選。臨床上HIFU 治療在子宮腺肌病綜合治療的階梯式管理中得到了廣泛運(yùn)用。

2 HIFU聯(lián)合藥物治療AM

由于AM是一種雌激素依賴性疾病,病灶可廣泛浸潤肌層,導(dǎo)致HIFU難以實(shí)現(xiàn)全部消融,而術(shù)后殘留的病灶是臨床癥狀改善不佳和疾病復(fù)發(fā)的潛在危險(xiǎn)因素[16]。故如何有效的防止 HIFU術(shù)后AM復(fù)發(fā),維持HIFU術(shù)后遠(yuǎn)期療效是目前亟需解決的難題。藥物治療AM可得到良好的療效,為了彌補(bǔ) HIFU 治療AM的不足,聯(lián)合藥物進(jìn)行圍HIFU手術(shù)期的干預(yù)開始嘗試應(yīng)用于臨床。

2.1 HIFU,GnRH-a和LNG-IUS聯(lián)合治療重度AM

HIFU、GnRH-a和LNG-IUS聯(lián)合治療后,痛經(jīng)、月經(jīng)過多明顯減輕,子宮體積縮小并恢復(fù)到正常大小。聯(lián)合治療后血清CA-125水平降至正常水平[17]。Otgontuya等[18]比較HIFU、HIFU聯(lián)合GnRH-a、HIFU聯(lián)合GnRH-a和LNG-IUS治療AM的療效,在科學(xué)直接圖書館、科克倫圖書館、威利在線圖書館、PUBMED和泰勒·弗朗西斯進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索,之后進(jìn)行系統(tǒng)綜述和薈萃分析,發(fā)現(xiàn)在三種方案中,HIFU聯(lián)合GnRH-a和LNG-IUS提供的效果最好。此外,Peng等[19]對(duì)HIFU聯(lián)合GnRH-a和LNG-IUS治療藥物治療無效的AM患者進(jìn)行兩年隨訪,發(fā)現(xiàn)HIFU、GnRH-a、LNS-IUS聯(lián)合治療方案安全有效,可作為藥物治療無效的AM患者的替代方案。同時(shí)Sun等[13]有一項(xiàng)長期隨訪的病例系列,評(píng)價(jià)HIFU、GnRH-a和LNG-IUS聯(lián)合AM的遠(yuǎn)期療效,得到相同的結(jié)論,即HIFU消融聯(lián)合GnRH-a和LNG-LUS治療AM可能是一種安全有效的治療方法。Zhao等[20]針對(duì)HIFU聯(lián)合LNG-IUS治療AM的療效進(jìn)行一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析,評(píng)價(jià)HIFU聯(lián)合LNG-IUS治療AM的療效和安全性,發(fā)現(xiàn)與HIFU對(duì)照組相比,HIFU/LNG-IUS治療AM在緩解癥狀、縮小子宮和子宮腺肌瘤體積方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。Li等[21]進(jìn)行了單中心的長期研究,自2012年6月至2020年1月,采用HIFU治療AM患者2 311例,其中臨床資料完整的患者共1 982例,進(jìn)行回顧性分析后得知,在完成隨訪的患者中,有485例患者單獨(dú)接受HIFU治療,289例患者接受HIFU聯(lián)合GnRH-a治療,255例患者接受HIFU聯(lián)合曼月樂(Mirena)治療,594例患者接受HIFU及GnRH-a、Mirena共同聯(lián)合治療。比較兩組患者治療前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年、3年及5年的痛經(jīng)嚴(yán)重程度評(píng)分和平均痛經(jīng)嚴(yán)重程度評(píng)分,并詳細(xì)記錄各不良反應(yīng)。此外,還比較了GnRH-a聯(lián)合 Mirena或單用GnRH-a、Mirena治療患者的療效,以探討HIFU治療AM的遠(yuǎn)期臨床療效。發(fā)現(xiàn)HIFU治療AM更安全有效。HIFU聯(lián)合Mirena或HIFU聯(lián)合GnRH-a、Mirena可顯著提高遠(yuǎn)期療效。在治療痛經(jīng)方面,Xu等[22]通過對(duì)243例診斷為重度AM患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,比較HIFU聯(lián)合GnRH-a或LNG-IUS治療重度AM患者痛經(jīng)的療效,發(fā)現(xiàn)單純HIFU治療可在短期內(nèi)有效緩解痛經(jīng)癥狀,而HIFU聯(lián)合LNG-IUS則可長期提高療效。

2.2 HIFU聯(lián)合地諾孕素治療AM

董欣等[23]研究表明,超聲聚焦聯(lián)合地諾孕素治療在緩解子宮腺肌病患者痛經(jīng)和預(yù)防復(fù)發(fā)方面,優(yōu)于單純超聲聚焦治療和超聲聚焦治療聯(lián)合曼月樂環(huán)治療。劉莉[24]一項(xiàng)研究表明,HIFU聯(lián)合地諾孕素治療子宮腺肌病療效顯著,具有推廣價(jià)值。

2.3 HIFU聯(lián)合米非司酮和LNG-IUS治療癥狀性AM

Zhu等[25]對(duì)安陽婦幼保健醫(yī)院里123例拒絕使用GnRH-a治療的癥狀性AM患者進(jìn)行HIFU治療。其中對(duì)照組34例HIFU單獨(dú)治療,HIFU聯(lián)合米非司酮29例,HIFU聯(lián)合10例,LNG-IUS10例。研究組50例患者接受HIFU聯(lián)合米非司酮和LNG-IUS。子宮體積、痛經(jīng)疼痛評(píng)分、月經(jīng)量評(píng)分、HIFU治療后血清CA125水平明顯低于治療前,且血紅蛋白水平顯著高于治療前。24個(gè)月后,HIFU聯(lián)合米非司酮和LNG-IUS的療效明顯高于HIFU單獨(dú)、HIFU聯(lián)合米非司酮或HIFU聯(lián)合LNG-IUS。進(jìn)一步證明HIFU、米非司酮和LNG-IUS聯(lián)合治療有癥狀性AM患者是一種有效、安全、廉價(jià)的治療方法。該聯(lián)合治療的效果優(yōu)于HIFU單獨(dú)治療、HIFU聯(lián)合米非司酮、HIFU聯(lián)合LNG-IUS。

2.4 HIFU與二甲雙胍聯(lián)合治療AM

Hou等[26]對(duì)濟(jì)南市婦幼保健院274例AM患者進(jìn)行了HIFU聯(lián)合二甲雙胍治療的療效分析。結(jié)果顯示,HIFU聯(lián)合二甲雙胍治療的患者與單純HIFU治療的患者相比,月經(jīng)流量和疼痛明顯減少。此外,結(jié)果顯示炎性細(xì)胞因子水平較基礎(chǔ)值顯著降低。與單一的HIFU治療相比,HIFU和二甲雙胍聯(lián)合治療AM患者更有效。

2.5 HIFU聯(lián)合中醫(yī)藥治療AM

中醫(yī)藥治療AM可得到良好的療效,為了彌補(bǔ) HIFU 治療AM的不足,聯(lián)合中醫(yī)藥進(jìn)行圍 HIFU手術(shù)期的干預(yù)開始嘗試應(yīng)用于臨床。李若楠等[27]檢索知網(wǎng)、萬方、PubMed 等常用中英文數(shù)據(jù)庫,收集所有關(guān)于高強(qiáng)度聚焦超聲聯(lián)合中醫(yī)藥治療AM的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究,利用 Revman 5.3 軟件行Meta分析,最終確定 9 篇文獻(xiàn)納入研究,總計(jì) 690 例病例,發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度聚焦超聲聯(lián)合中醫(yī)藥治療 AM 并沒有出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,也沒有增加不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率。綜合分析,高強(qiáng)度聚焦超聲聯(lián)合中醫(yī)藥治療 AM 在縮小子宮體積、減少月經(jīng)量、緩解痛經(jīng)、改善血清 CA125 水平方面與未聯(lián)合中醫(yī)藥治療相比具有一定的優(yōu)勢(shì),在縮小病灶體積方面的優(yōu)勢(shì)并不明顯,且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。但由于現(xiàn)有已發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量及質(zhì)量有限,上述結(jié)論需更多高質(zhì)量的研究論證。

3 HIFU治療AM對(duì)于生育結(jié)局的優(yōu)勢(shì)

AM與不孕癥之間的聯(lián)系尚不完全清楚,但許多研究[28]表明,AM對(duì)生育能力有負(fù)面影響。例如妊娠合并AM的患者,如果胚胎植入位置在子宮腺肌病病變上或非?？拷訉m腺肌病病灶,則容易出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局。因此,積極治療AM對(duì)有生育需求的腺肌癥患者更具有治療意義。在接受輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)治療的不孕婦女中,AM與較低的活產(chǎn)率和臨床妊娠率有關(guān)。Huang等[29]通過納入39項(xiàng)研究,包括697 984名婦女的綜合薈萃分析后發(fā)現(xiàn),使用ART的AM患者流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,需要更密切的產(chǎn)前監(jiān)測和隨訪,以防止流產(chǎn),尤其是在妊娠早期(<12周)。目前研究[30]表明,藥物治療方面冷凍胚胎移植前使用GnRH調(diào)節(jié)劑治療可能會(huì)提高AM婦女的活產(chǎn)率和臨床妊娠率。腺肌病病灶切除手術(shù)后子宮妊娠的耐受性良好,但子宮破裂風(fēng)險(xiǎn)增高。Sharma等[31]通過對(duì)973名女性回顧性隊(duì)列研究,分析比較其妊娠結(jié)局參數(shù)(臨床妊娠、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率)后發(fā)現(xiàn),子宮腺肌癥的存在似乎對(duì)體外受精的臨床妊娠率、活產(chǎn)率和流產(chǎn)率有不利影響,表明患者在輔助生殖之前,可能需要對(duì)AM進(jìn)行篩查及治療。

在AM患者的臨床治療中,HIFU治療可通過超聲或MRI指導(dǎo),在保留周圍的子宮肌層和子宮內(nèi)膜情況下,更加精準(zhǔn)的消融病灶,并確保對(duì)子宮的損害較小。對(duì)比手術(shù)切除病灶的方式,由于子宮壁上沒有疤痕組織,患者可更早嘗試懷孕,同時(shí)降低了妊娠或分娩期間子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn)。Huang等[11]一項(xiàng)回顧性研究中,通過評(píng)估臨床特征,包括痛經(jīng)嚴(yán)重程度疼痛評(píng)分、月經(jīng)過多嚴(yán)重程度評(píng)分、生殖結(jié)局、妊娠和分娩并發(fā)癥、不良反應(yīng)、手術(shù)并發(fā)癥和其他臨床變量,比較了HIFU和腹腔鏡切除術(shù)(LE)治療對(duì)AM和不孕患者的治療效果。在93例AM和不孕患者中,接受HIFU治療的有50例,其余43例選擇LE治療。結(jié)果表明,二者均能顯著緩解痛經(jīng)嚴(yán)重程度和經(jīng)量過多,且未導(dǎo)致治療后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,但比較總住院時(shí)間,HIFU治療耗時(shí)更短。此外,接受HIFU治療的患者比接受LE手術(shù)的患者表現(xiàn)出顯著更高的妊娠率和自然受孕率。因此Huang等[11]認(rèn)為,與LE相比,HIFU治療更能保留良好的術(shù)后生殖效果。Zhou等[32]在對(duì)68名接受HIFU治療且有生育需求的AM患者進(jìn)行了隨訪后,有54例在HIFU后中位10個(gè)月懷孕,其中21例分娩了健康嬰兒,妊娠或分娩期間未發(fā)生子宮破裂。雖然樣本量較小,但初步結(jié)果表明,HIFU治療不會(huì)增加妊娠和分娩期間并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)且HIFU似乎是有生育需求患者的安全治療選擇。

4 小結(jié)

AM的治療需要長期管理,且結(jié)合患者個(gè)人需求,選擇合適的個(gè)體化治療方案。在保留子宮的前提下,療效好、不良反應(yīng)少、復(fù)發(fā)率低的理想治療方式是目前研究的難點(diǎn),而以HIFU消融為核心的聯(lián)合治療是目前指南中推薦的方案。HIFU、GnRH-a和LNG-IUD三步療法降低了子宮切除的風(fēng)險(xiǎn),從而改善了生活質(zhì)量,尤其是對(duì)于局限性子宮腺肌癥患者。AM對(duì)患者生育能力存在負(fù)面影響,HIFU作為一種非侵入性技術(shù),更好的保留周圍子宮肌層和子宮內(nèi)膜,較手術(shù)切除降低了妊娠或分娩期間子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于有生育需求的患者提供了更加安全治療選擇。綜上,在要求保留子宮的育齡期女性,尤其是有生育要求的AM患者的綜合治療中,HIFU治療都具有舉足輕重的地位。