近日，F(xiàn)DA同意加速批準(zhǔn)反義寡核苷酸Tofersen上市，用于治療超氧化物歧化酶1（SOD1）突變所致的肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）患者，這是首款針對ALS的基因靶向藥物。該適應(yīng)證的完全批準(zhǔn)將取決于目前正在進(jìn)行的Tofersen在癥狀前SOD1-ALS患者中的Ⅲ期ATLAS研究。

ALS俗稱漸凍癥，是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性發(fā)展的骨骼肌萎縮、無力、肌束顫動，患者生存時(shí)間平均為3-5年，最常見的死因是呼吸衰竭。SOD1-ALS是ALS的一種罕見遺傳性形式，僅占全球約16.8萬ALS病例的2%，大多數(shù)患者疾病進(jìn)展迅速，發(fā)病后生存期不超過3年。

Tofersen由渤健與lonis共同開發(fā)，是一種用于治療SOD1-ALS的反義寡核苷酸藥物。Tofersen可與編碼SOD1的mRNA結(jié)合，使其被核糖核酸酶降解，從而減少SOD1蛋白的產(chǎn)生。

此次加速批準(zhǔn)上市主要是基于健康志愿者中的I期臨床試驗(yàn)、I/Ⅱ期多劑量爬坡（MAD）臨床試驗(yàn)、Ⅲ期臨床試驗(yàn)VALOR以及開放標(biāo)簽擴(kuò)展（OLE）的研究結(jié)果，同時(shí)也包含了近12個(gè)月VALOR和OLE研究的整合結(jié)果。

此前所公布的關(guān)鍵Ⅲ期VALOR研究并未達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，進(jìn)展較快人群中修訂版肌萎縮側(cè)索硬化功能評定量表（ALSFRS-R）評分從基線到第28周變化不具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.97）。然而，該研究生物活性和臨床功能的多項(xiàng)次要和探索性終點(diǎn)分析顯示，疾病進(jìn)展有減緩的趨勢。此外，近期公布的12個(gè)月整合性數(shù)據(jù)顯示，早期使用Tofersen不僅能持續(xù)減少神經(jīng)絲輕鏈蛋白（NfL，神經(jīng)元退行性改變的一個(gè)潛在標(biāo)志）數(shù)目，還能減緩許多療效終點(diǎn)的下降。

在此12個(gè)月的數(shù)據(jù)當(dāng)中，接受Tofersen治療的患者最常見的不良反應(yīng)為頭痛、操作性疼痛、跌倒、背痛與肢體疼痛等。VALOR和OLE中的大多數(shù)AE嚴(yán)重程度為輕度至中度。約有6.7%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)性相關(guān)事件，包含脊髓炎、神經(jīng)根炎、無菌性腦膜炎與視神經(jīng)乳頭水腫。

神經(jīng)絲輕鏈蛋白（NfL）存在于健康神經(jīng)元中，當(dāng)神經(jīng)元或其軸突受損時(shí)，大量NfL會釋放到血漿和腦脊液中。大量研究表明，NfL是一種神經(jīng)退行性標(biāo)志物，可作為神經(jīng)退行性疾病的替代終點(diǎn)。因此，渤健利用NfL替代終點(diǎn)以尋求FDA加速批準(zhǔn)。此前，F(xiàn)DA曾在專家咨詢委員會上提出幾點(diǎn)顧慮，認(rèn)為NfL水平降低與ALSFRS-R評分之間存在相關(guān)性，但變化幅度很?。煌瑫r(shí)，Ⅲ期VALOR研究沒有提供臨床結(jié)果有利的證據(jù)，無法評估是否可以通過生物標(biāo)志物預(yù)測ALS患者的疾病緩解情況。渤健表示，確證性研究正在招募患者，預(yù)計(jì)2027年獲得具體數(shù)據(jù)。

截至目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)4款治療ALS的藥物，除了剛剛獲加速批準(zhǔn)的Tofersen，另外3款分別是上世紀(jì)90年代、2017年以及2022年批準(zhǔn)的利魯唑、依達(dá)拉奉和Relyvrio（苯丁酸鈉和牛磺酸二醇口服固定劑量配方，AMX0035），其中利魯唑和依達(dá)拉奉的效果比較差，對患者生存和癥狀管理影響不大。