徐文琦，牟 凌，梅家才

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院血管外科，上海 200233

靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是一種嚴重且致命的疾病，以深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）為主要表現(xiàn)形式，普通人群的發(fā)病率約為5%[1]。源于肢體深靜脈的血栓一旦脫落并進入肺循環(huán)，則會阻塞主肺動脈而引發(fā)猝死。研究顯示，90%的肺動脈血栓來自下肢，位于下腔靜脈或髂股靜脈的近端血栓導(dǎo)致患者發(fā)生PE的風(fēng)險為27%～60%[2-3]。常規(guī)抗凝治療對絕大部分VTE有效[4]，但即使進行了充分抗凝治療，PE仍會復(fù)發(fā)。一項系統(tǒng)性回顧性研究發(fā)現(xiàn)，PE的復(fù)發(fā)率為3.8%（49/1302）[5]。另外，對于存在抗凝治療禁忌證或抗凝治療期間發(fā)生大出血而必須終止抗凝治療的患者，下腔靜脈濾器（inferior vena cava filter，IVCF）是預(yù)防致命性PE 發(fā)生的有效措施[4]。目前，臨床使用的腔靜脈濾器可分為3種類型，分別是永久性濾器、臨時性濾器和可取出濾器[6]。可取出濾器是目前臨床上使用最多的濾器[7]，其優(yōu)勢是PE患者度過高危期后可將其適時取出，從而避免長期留置引發(fā)的并發(fā)癥；當(dāng)濾器內(nèi)發(fā)現(xiàn)明顯血塊時，可將其永久留置或于血塊溶解后再取出[8-9]?？苫厥諡V器似乎成為短時期內(nèi)預(yù)防PE的理想選擇[10-12]，但其依舊存在很多潛在的并發(fā)癥和缺陷[13-17]。研究發(fā)現(xiàn)，可回收濾器的實際取出率低，很多可以取出的濾器被永久留置在體內(nèi)，另外，取出操作也會引發(fā)一些相關(guān)并發(fā)癥[18-19]。英國介入放射治療學(xué)會于2011年公布的數(shù)據(jù)顯示，僅有77.8%的可回收濾器被取出；在嘗試取出可回收IVCF的患者中，取出失敗率為17.0%；在成功取出可回收IVCF的患者中，并發(fā)癥的發(fā)生率為16.7%，這些并發(fā)癥包括腔靜脈壁損傷、夾層、穿孔和血栓形成[20]。研究發(fā)現(xiàn)，推遲取出濾器會面臨因濾器內(nèi)皮化而取出困難的問題[21]。為了解決這些問題，可吸收IVCF應(yīng)運而生。可吸收IVCF在植入后至少30～35 d 的關(guān)鍵期內(nèi)發(fā)揮攔截血栓的作用，高危期過后可吸收溶解，不需要回收，從而避免回收操作相關(guān)并發(fā)癥和濾器永久留置相關(guān)遠期并發(fā)癥的發(fā)生。研究者及開發(fā)團隊設(shè)計研發(fā)了多種可吸收IVCF，并進行了體外實驗[22-24]和體內(nèi)試驗[25-29]。本文就目前可吸收IVCF的研究進展進行系統(tǒng)綜述。

1 可吸收IVCF 的使用材料和結(jié)構(gòu)設(shè)計

雖然不同可吸收IVCF的設(shè)計存在差異，但其通常主要包含兩個部分，分別是攔截血栓的圓錐體部分和使濾器固定于腔靜脈壁的支撐部分。

體外實驗可以采用多種不同的可吸收材料，包括聚乳酸（polylactic acid，PLA）、聚己內(nèi)酯（polycaprolactone，PCL）和聚二惡烷酮（polydioxanone，PDS），其過濾部分的設(shè)計差異很大。有研究使用了編織結(jié)構(gòu)[22-23]，Yang等[22]的觀察性隊列研究中使用的濾器采用沙漏式設(shè)計，即2個圓錐的尖端相連接。Eggers 和Reitman[24]研究了兩種采用不同結(jié)構(gòu)的濾器，一種是網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，一種是徑向結(jié)構(gòu)，并對PDS制成的濾器與其他系列可吸收縫線制成的濾器進行了比較。

目前，體內(nèi)試驗中濾器的圓錐部分均使用可吸收材料，最常用的可吸收材料是PDS，其次是聚乙醇酸（polyglycolic acid，PGA）和PCL。在Thors和Muck[25]進行的觀察性隊列研究中，濾器的支撐部分使用了非可吸收材料鎳鈦合金，將濾器的過濾部分設(shè)計為兩個圓錐尖端連接的結(jié)構(gòu)。部分研究將濾器的過濾部分設(shè)計為圓錐結(jié)構(gòu)[26-29]。濾器支架的設(shè)計各不相同，但均采用了編制結(jié)構(gòu)[26-27,29]或Z型結(jié)構(gòu)[25,28]。

2 體外實驗

體外實驗對可吸收IVCF的機械性能、降解性、生物相容性和血栓捕獲能力進行了評估。

2.1 機械性能

有研究使用拉力測試儀檢測濾器的力學(xué)性能，將使用的材料卷曲15 min后釋放，檢測材料的回彈率，30 min后回彈率從起初的77%增加至87%，卷曲30、60 min后的回彈率亦呈現(xiàn)出相似的增加趨勢[22-24]。此外，Yang等[22]的研究使用的材料具有良好的形狀記憶性和膨脹特性。

Eggers和Reitman[24]的研究使用拉力測試儀研究了材料的多個參數(shù)，包括正常工作狀況下的斷裂負荷、應(yīng)力應(yīng)變比，對比了PDSⅡ與其他系列可吸收縫線的楊氏彈性模量。正如預(yù)期，所有可吸收聚合物材料的抗拉強度均會隨著時間的推移逐漸降低，拉斷材料所需的能量也隨著使用時間的延長而降低。在開始的5～6周，材料強度降低得較緩慢，每周約降低5%，之后材料的強度會以每周約20%的速度加速下降，這個過程反映在斷裂負荷上，起始階段緩慢降低，5～6周后快速下降。楊氏彈性模量用于衡量每一種材料的彈性，PDSⅡ的彈性最佳（1.0～2.3 GPa），薇喬系列材料的彈性最差（4.4～8.9 GPa）。

2.2 降解性

Yang等[22]的研究采用掃描電鏡、拉伸測試、分子量變化和熱分析的方法廣泛觀察了材料的降解行為，于使用2個月時可以在掃描電鏡下觀察到材料纖維表面的微裂紋，在濾器的扭曲部分會有更多的微裂痕。造成測試材料斷裂的拉伸程度隨著測試時間的延長而降低。測試材料繼發(fā)于水解和較短的多聚物鏈形成之后，所有材料（PGA、PLA、PCL及其共聚物）均出現(xiàn)大塊降解的現(xiàn)象，但PLA 纖維較PLC的降解速度慢。

Eggers和Reitman[24]研究了不同材料的降解速度和降解導(dǎo)致的材料強度變化情況，結(jié)果顯示，PDS Ⅱ的吸收速度較單喬、薇喬系列材料慢；盡管單喬系列材料的初始強度最大，但其強度在第2周末僅剩余5%，而薇喬系列材料的初始強度雖然不如單喬系列材料，但其強度在第2周時僅損失45%。

2.3 生物相容性

細胞分化和增殖的速度能夠證明材料是否有良好的細胞相容性。Yang等[22]的研究觀察了材料的生物相容性，其使用L929鼠成纖維細胞檢測材料是否具有細胞毒性，將濾器樣品和細胞在介質(zhì)中孵育，觀察細胞的增殖速度，并將樣品與稀釋的兔血進行溶血試驗，使用分光光度計測量溶血率，結(jié)果顯示，樣本溶血率為0，提示PLA和PCL具有極好的生物相容性。

2.4 血栓捕獲能力

Yang 等[22]設(shè)計的濾器對直徑和長度均為5 mm 血栓的捕獲率是80%，對直徑5 mm、長度10 mm 血栓的捕獲率是90%[22]。Dria 和Eggers[23]的研究結(jié)果顯示，濾器對直徑3 mm、長度10 mm 血栓的捕獲率是59%，高于對照組標準濾器的31%，而兩種濾器對致命性血栓（直徑10 mm、長度24 mm）的捕獲率均達到100%。

3 體內(nèi)試驗

體內(nèi)試驗主要評估可吸收IVCF在實驗動物體內(nèi)的血栓攔截效率，并觀察其在降解過程中是否因降解殘余物或已捕獲的血栓被釋放而造成PE，以及可吸收IVCF的相關(guān)并發(fā)癥。（表4）

3.1 血栓捕獲能力

Huang等[27]和Eggers等[29]的研究均觀察了可吸收IVCF對血栓的捕獲能力，兩種濾器均使用PDS 材料和編織結(jié)構(gòu)，均于體外制作了動物的自體血栓，但研究方法略有不同。Huang等[27]的研究將血栓于濾器植入后第4天、2周、5周注入實驗動物體內(nèi)。Eggers 等[29]的研究則選擇了濾器植入后第2周和第5周兩個時間點，同時還在濾器植入當(dāng)日額外增加了活體內(nèi)的自體血栓，即通過球囊阻斷下腔靜脈誘發(fā)血栓。最終，所有血栓均被攔截于濾器下方，攔截的血塊的平均溶解消失時間均為3周[27-29]。

3.2 體內(nèi)試驗下的濾器降解情況

文獻[25,28]中濾器的過濾部分分別使用的材料是PCL和PGA，90%的濾器在植入6周時完全降解吸收。相關(guān)研究采用PDS材料制成的濾器，組織學(xué)檢查結(jié)果顯示，濾器在32周降解[26,29]。Huang等[27]的研究評估了多個時間點濾器的降解情況，結(jié)果顯示，采用PDS材料的濾器于植入后2、5、12周均完好無損，在植入后32周完全降解。亦有研究將濾器的過濾部分和支撐部分使用不同的材料，如Zhang等[28]的研究使用PGA作為支架部分，使用PCL作為過濾部分；Thors和Muck[25]的研究使用鎳鈦合金作為支撐部分，使用PGA作為過濾部分，植入后32周時濾器的支撐部分均完好。

3.3 并發(fā)癥

3.3.1 血栓

使用PDS 材料的研究中均沒有血栓形成的情況發(fā)生[26-27,29]。Eggers等[26]的研究將PDS制成的可吸收IVCF與金屬濾器進行了對比，結(jié)果顯示，使用金屬濾器的患者發(fā)生了血栓。Huang 等[27]的研究未發(fā)現(xiàn)穿刺部位血栓形成。

3.3.2 PE

使用PDS、PCL和PGA作為濾器材料的研究均沒有發(fā)生PE[24-28]。Eggers和Reitman[24]的對照研究也未出現(xiàn)PE。

3.3.3 濾器移位

2015年，Eggers等[29]進行的另一項研究沒有發(fā)現(xiàn)濾器移位的現(xiàn)象。2012年，Eggers和Reitman[24]進行的研究將PDS制成的可吸收IVCF與金屬濾器進行比較，結(jié)果顯示，植入5周時，可吸收IVCF的移位范圍小于金屬濾器，但植入32周時，可吸收IVCF 的移位范圍大于金屬濾器，然而，可吸收IVCF 發(fā)生移位的濾器比例小于金屬濾器。Huang等[27]進行的研究發(fā)現(xiàn)，PDS材料制成的濾器移位率為9%。Zhang 等[28]的研究使用PCL作為濾器的過濾部分，PGA作為濾器的支架部分，結(jié)果顯示，濾器全部向頭側(cè)移位，移位距離小于2 cm，但仍然位于腎靜脈開口的下方。

3.3.4 濾器侵入或穿透腔靜脈壁

有研究通過觀察濾器穿孔情況發(fā)現(xiàn)，無論使用何種可吸收材料，均未發(fā)現(xiàn)濾器侵入下腔靜脈壁或引起穿孔的情況[24-28]。然而，Eggers和Reitman[24]的研究發(fā)現(xiàn)，金屬濾器發(fā)生深度超過3 mm的腔靜脈壁穿孔的概率為100%，其中，25%的濾器穿孔會影響鄰近的腰大肌或主動脈。

3.3.5 腔靜脈狹窄

Eggers等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，PDS材料制成的可吸收IVCF 的腔靜脈狹窄率為13%，金屬濾器的腔靜脈狹窄率為25%。Huang 等[27]的研究亦使用PDS材料，結(jié)果顯示，管腔狹窄的高峰出現(xiàn)在濾器植入后第5周，但之后逐漸降低至基線水平。

4 討論

可吸收IVCF避免了后續(xù)濾器取出操作所致的潛在相關(guān)并發(fā)癥。既往可吸收IVCF研究領(lǐng)域已經(jīng)從體外實驗進展至體內(nèi)試驗階段。安全、有效的可吸收IVCF不僅能夠成功捕獲血栓，防止PE發(fā)生，并于VTE 高危期過后降解，還能夠避免已捕獲的血栓和濾器降解產(chǎn)物造成PE，因此，可吸收IVCF的降解必須是一個緩慢的過程，從而防止已捕獲的血栓再次形成PE。

被可吸收IVCF捕獲的血栓通常會在被捕獲3周后溶解[27,29]，因此，濾器的溶解必須在這3周以后。被捕獲血栓的溶解早于濾器溶解這一特性極其關(guān)鍵，若血栓溶解晚于濾器，則存在發(fā)生PE的風(fēng)險。目前，可吸收IVCF 均可以滿足降解時間方面的要求，但尚不能明確濾器降解后的殘余物是否會導(dǎo)致PE，降解引發(fā)的炎癥反應(yīng)是否會導(dǎo)致其他病理反應(yīng)尚不清楚，未來需要進一步研究。

盡管PCL和PGA材料制成的濾器在植入第42天時才會吸收[25,28]，已經(jīng)超過了35天的VTE高危期，但其實此降解期已經(jīng)很接近35天。在體內(nèi)試驗中還不明確第35天時濾器自身的強度能保留到什么程度，因此，這些材料制成的濾器能否在35天內(nèi)維持足夠的強度攔截血栓也不能確定。與此形成對比的是，使用PDS材料制成的濾器可以長達32周才會溶解吸收[26,29]，盡管目前關(guān)于其在35天時的強度尚不清晰，但若該濾器32周才會被吸收，有理由推測其在第35天時應(yīng)該可以保留大部分強度。未來的研究應(yīng)該致力于了解濾器特性的改變與時間的關(guān)系，通過體內(nèi)試驗獲取這方面的數(shù)據(jù)具有挑戰(zhàn)性且耗時，因為需要在多個時間節(jié)點進行動物尸檢和組織學(xué)檢查，因此，通過體外實驗更好地了解材料的降解行為顯得更加重要[26]。

可吸收IVCF的主要作用是在肺梗死高危期（新發(fā)下肢深靜脈血栓35天內(nèi)血栓易于脫落）提供保護，但在實際中，它必須在第35天也能夠確保有效捕獲血栓。事實上，可吸收IVCF的設(shè)計需要提供至少10周的有效保護，也就是說若濾器在第35天捕獲血栓，那么它必須再維持35天的功能，以確保被捕獲的血栓溶解而避免肺梗死的發(fā)生，這一重要的設(shè)計要求目前尚無研究能夠達到。

Eggers等[26]的研究發(fā)現(xiàn)PDS濾器植入實驗動物后開始幾周的移位少于后幾周的移位，表明隨著時間的推移，PDS后期會加速溶解，與靜脈壁的貼附性降低。即便使用同樣材料的可吸收IVCF，濾器在不同的研究中的移位差異很大（從無移位到移位35 mm），可能與測量移位的方法不當(dāng)或不同有關(guān)。通過計算機斷層掃描技術(shù)能夠測量濾器的顯影標記與鄰近錐體的距離變化，用于反映濾器移位情況，但這種量化方法會因為動物錐體的快速生長而不準確[26,29]。Zhang 等[28]的研究則通過尸檢來測量濾器移位情況，因為其濾器因沒有顯影標記而無法在計算機斷層掃描上顯影。不同研究關(guān)于濾器移位情況的報道存在差異，對于這種移位的意義尚不清楚，因為并未發(fā)現(xiàn)移位與PE的發(fā)生有關(guān)。未來的研究需要觀察移位距離與不良預(yù)后的關(guān)系，從而確定濾器移位的可接受范圍，確保在這個范圍內(nèi)仍然可以有效地預(yù)防PE發(fā)生。

綜上所述，理想的可吸收IVCF應(yīng)該能夠在下肢深靜脈血栓急性和亞急性期有效攔截脫落的血栓，預(yù)防PE發(fā)生，在PE高危期過后又可安全地降解，降解產(chǎn)物不造成繼發(fā)PE。目前研究中使用的可吸收IVCF 均存在一些缺陷或尚不能在臨床中應(yīng)用。未來的研究應(yīng)盡力改善研究設(shè)計，增加樣本量，定量比較不同研究之間相似時間節(jié)點可吸IVCF的血栓攔截有效性、相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險及安全性。可吸收IVCF的研發(fā)仍然處于創(chuàng)新階段，未來將研究出更多、更好的構(gòu)造設(shè)計。