羅茜茜，陳佳梅，石薇，陳永順

武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心，武漢 430060

據(jù)全球最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率居惡性腫瘤第六位，死亡率居惡性腫瘤第三位。肝細(xì)胞癌（HCC）是原發(fā)性肝癌的主要組織學(xué)類型，占原發(fā)性肝癌的75%～85%［1］。由于HCC 起病隱匿，大多數(shù)患者初診時即為晚期，手術(shù)切除、射頻消融、肝動脈化療栓塞（TACE）等治療效果有限，5年生存率僅為18%［2］。目前，晚期HCC以全身系統(tǒng)治療為主，包括靶向治療、系統(tǒng)化療、免疫治療等。隨著腫瘤分子信號通路和腫瘤微環(huán)境研究的不斷深入，靶向治療成為晚期HCC 臨床研究的熱點(diǎn)。自2007年美國FDA 批準(zhǔn)索拉非尼用于晚期HCC 一線治療以來，相繼研發(fā)了一系列靶向藥物，如一線治療的侖伐替尼、多納非尼以及二線治療的瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗，為晚期HCC 患者帶來了更多的臨床獲益。除了靶向治療外，近年來免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在晚期HCC 治療中亦取得了突破性進(jìn)展。目前，臨床常見的ICI 主要為針對程序性死亡蛋白受體1（PD-1）、程序性死亡蛋白配體1（PD-L1）以及細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）。本文結(jié)合文獻(xiàn)就晚期HCC靶向及免疫治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 晚期HCC靶向治療

血管生成在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。受體酪氨酸激酶（RTKs）是調(diào)控新生血管生成的關(guān)鍵因子，包括表皮生長因子受體（EGFR）、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）、血小板生長因子受體（PDGFR）、肝細(xì)胞生長因子受體等［3-4］。當(dāng)配體與其相應(yīng)的受體結(jié)合時，啟動RTKs 磷酸化，激活的RTKs 可導(dǎo)致下游信號通路激活，如PI3K/Akt、Ras/Raf/MEK/MAPK 信號通路，這些信號通路激活可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和新生血管生成［3］。索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼等可靶向這些信號通路，有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖和新生血管生成。

1.1 晚期HCC一線靶向治療藥物

1.1.1 索拉非尼 索拉非尼是首個獲批用于晚期HCC 的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。索拉非尼可通過阻斷VEGFR、PDGFR、FGFR 和Raf 家族激酶活性，抑制腫瘤血管、淋巴管生成以及腫瘤細(xì)胞增殖和遷移［3，5］。有研究表明，索拉非尼可顯著延長晚期HCC 患者中位總生存期（OS）［6-7］。2007年11月，美國FDA 批準(zhǔn)索拉非尼用于晚期HCC 的一線治療。然而，在臨床治療中發(fā)現(xiàn)，索拉非尼的客觀有效率較低，不良反應(yīng)較多。因此，迫切需要進(jìn)一步探索更加高效、安全的靶向藥物。

1.1.2 侖伐替尼 侖伐替尼可靶向VEGFR、FGFR、PDGFR 等信號通路而發(fā)揮抗腫瘤活性［5］。2018年一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，侖伐替尼治療晚期HCC的中位OS與索拉非尼相當(dāng)，但侖伐替尼的中位無進(jìn)展生存期（PFS）和疾病進(jìn)展時間（TTP）均顯著優(yōu)于索拉非尼，并且侖伐替尼的不良反應(yīng)較少［8］。鑒于此，2018年侖伐替尼被批準(zhǔn)用于中晚期HCC 的一線治療，但侖伐替尼能否取代索拉非尼成為晚期HCC 的首選一線治療藥物，還需進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，侖伐替尼還可用于索拉非尼不耐受或治療后進(jìn)展的晚期HCC 患者［9］，這為索拉非尼不耐受或治療后進(jìn)展的晚期HCC提供了新的治療選擇。

1.1.3 多納非尼 多納非尼是我國自主研發(fā)的索拉非尼氘代衍生物，2021年6月被批準(zhǔn)用于不可切除HCC 的一線治療。QIN 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，作為晚期HCC的一線治療，多納非尼的中位OS顯著高于索拉非尼，二者的中位PFS相當(dāng)，但多納非尼具有更高的安全性。這為晚期HCC 的后續(xù)治療提供了更多機(jī)會。多納非尼常見的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）為手足綜合征和腹瀉。

1.2 晚期HCC二線靶向治療藥物

1.2.1 瑞戈非尼 瑞戈非尼是索拉非尼的新一代衍生藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與索拉非尼相似，中心苯環(huán)上只有一個氟碳原子，但卻具有更強(qiáng)的抑制活性［11］。臨床前研究表明，瑞戈非尼能夠通過靶向VEGFR、PDGFR-β、FGFR1、KIT、RET、BRAF、TIE2 等，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤新生血管生成［11］。有研究發(fā)現(xiàn)，瑞戈非尼能夠顯著改善索拉非尼治療后進(jìn)展的晚期HCC 中位OS、TTP［12］。2017年，瑞戈非尼成為首個被美國FDA 批準(zhǔn)用于索拉非尼治療失敗的晚期HCC 的二線靶向治療藥物。瑞戈非尼治療后常見的不良反應(yīng)為高血壓、手足皮膚反應(yīng)、疲勞和腹瀉等。

1.2.2 卡博替尼 卡博替尼是一種主要阻斷MET和VEGFR-2 的小分子TKI，還具有抗AXL、RET、FLT3、KIT 活性［4］。2018年ABOU-ALFA 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，卡博替尼能夠顯著延長索拉非尼治療后進(jìn)展的晚期HCC 患者中位OS和PFS，顯著提高客觀緩解率（ORR）。因此，卡博替尼被認(rèn)為可能是索拉非尼不耐受的晚期HCC 患者首選二線靶向治療藥物，并于2019年1月被美國FDA 批準(zhǔn)用于晚期HCC 的二線靶向治療。但卡博替尼≥3 級TRAEs 的發(fā)生率為68%，以手足皮膚反應(yīng)、高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高及疲勞較為常見。

1.2.3 雷莫蘆單抗 雷莫蘆單抗是特異性靶向VEGFR-2的單克隆抗體，具有抑制新生血管生成的作用。在Ⅲ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，雷莫蘆單抗并不能改善晚期HCC患者中位OS，但在基線AFP≥400 ng/mL亞組中，雷莫蘆單抗能夠顯著延長患者中位OS［14］。有研究納入基線AFP≥400 ng/mL 索拉非尼治療后進(jìn)展的晚期HCC 患者發(fā)現(xiàn)，雷莫蘆單抗能夠顯著延長患者中位OS［15］。因此，雷莫蘆單抗被美國FDA批準(zhǔn)作為基線AFP≥400 ng/mL 的晚期HCC 患者二線靶向治療的優(yōu)先選擇。雷莫蘆單抗常見的TRAEs 為疲勞、外周水腫、高血壓和食欲下降，并且大部分為1、2級。

1.2.4 阿帕替尼 阿帕替尼是我國自主研發(fā)的高選擇性VEGFR-2 抑制劑。QIN 等［16］Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼能夠顯著延長二線或后期治療晚期HCC 患者中位OS和PFS，同時顯著提高ORR?；诖?，阿帕替尼于2020年12月被我國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于晚期HCC 的二線靶向治療。阿帕替尼常見的TRAEs 為手足皮膚反應(yīng)、高血壓、血小板數(shù)量下降。

2 晚期HCC免疫治療

除腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤新生血管生成外，免疫逃逸是HCC 發(fā)生、發(fā)展的另一重要因素。腫瘤細(xì)胞可通過PD-1/PD-L1、CTLA-4 免疫檢查點(diǎn)信號通路，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視［17］。目前，利用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期HCC 已展現(xiàn)出了良好的有效性與安全性，如納武利尤單抗、帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗。

2.1 納武利尤單抗 2017年美國FDA 基于Check?Mate-040 研究結(jié)果，批準(zhǔn)了納武利尤單抗用于治療索拉非尼治療失敗的晚期HCC 患者。CheckMate-040 Ⅰ、Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，納武利尤單抗用于治療索拉非尼治療失敗的晚期HCC 患者，整體ORR 為20%，疾病控制率（DCR）為64%，中位OS為15個月，中位PFS為4個月［18］。納武利尤單抗的ORR 顯著優(yōu)于索拉非尼［6，18］。但CheckMate-459 Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，納武利尤單抗與索拉非尼一線治療晚期HCC的效果相當(dāng)，中位OS 分別為16.4、14.7 個月［19］。因此，2021年美國FDA 撤銷了納武利尤單抗對晚期HCC 二線治療的適應(yīng)證。納武利尤單抗的TRAEs主要為皮疹和轉(zhuǎn)氨酶、脂肪酶升高。

2.2 帕博利珠單抗 2018年美國FDA 基于單臂Ⅱ期KEYNOTE-224 研究，批準(zhǔn)了第二個PD-1 抑制劑帕博利珠單抗用于晚期HCC 的二線治療。KEY?NOTE-224 研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗在晚期HCC 二線治療中的ORR 達(dá)到17%，DCR 為62%，中位PFS、OS 分別為4.9、12.9 個月［20］。帕博利珠單抗的耐受性較好，大多數(shù)不良事件為1、2 級，常見的TRAEs 為甲狀腺功能減退和腎上腺功能不全。隨后，大型Ⅲ期臨床研究顯示，帕博利珠單抗二線治療晚期HCC 的中位OS、PFS 有所延長，但均未能達(dá)到預(yù)期效果［21］。目前，帕博利珠單抗在我國尚未被批準(zhǔn)用于晚期HCC治療，部分原因是HCC具有高度異質(zhì)性，在歐美國家主要繼發(fā)于酒精性肝病，而在我國主要繼發(fā)于慢性乙型肝炎［1］。

2.3 卡瑞利珠單抗 卡瑞利珠單抗是我國自主研發(fā)的PD-1 抑制劑，2020年3月被批準(zhǔn)用于晚期HCC治療。Ⅱ期臨床研究顯示，卡瑞利珠單抗對于接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期HCC 患者表現(xiàn)出較高的有效性，ORR 為14.7%，6、12 個月總體生存率分別為74.4%、55.9%，中位OS為13.8 個月［22］。卡瑞利珠單抗在納入患者基線狀態(tài)更差的情況下，獲得了與納武利尤單抗、帕博利珠單抗相當(dāng)?shù)寞熜?，更適合治療我國晚期HCC 患者?？ㄈ鹄閱慰钩Ｒ姷腡RAEs 為反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮增生癥、轉(zhuǎn)氨酶升高和蛋白尿。

3 晚期HCC聯(lián)合治療

雖然靶向/免疫治療藥物均能在一定程度上改善晚期HCC 患者預(yù)后，但單藥療效非常有限，如索拉非尼和侖伐替尼一線治療的中位OS、TTP 分別為11～14、4～9 個月，ORR 分別為19%～41%、7%～12%［23］；單藥PD-1 抑制劑在Ⅰ、Ⅱ期臨床研究中雖然具有較好的抗腫瘤活性，但在Ⅲ期臨床研究中的應(yīng)答率僅為15%～20%，并且在CheckMate-459、KEYNOTE-240研究的主要終點(diǎn)中位OS 均未達(dá)到預(yù)期效果［24］。因此，學(xué)者們開啟了聯(lián)合治療策略的探索之路。目前，聯(lián)合治療策略主要包括雙免疫聯(lián)合治療、免疫聯(lián)合靶向治療、靶向聯(lián)合局部微創(chuàng)治療。

3.1 雙免疫聯(lián)合治療 基于CheckMate-040研究結(jié)果，2020年3月美國FDA 批準(zhǔn)了納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于晚期HCC的二線治療。CheckMate-040 Ⅱ期臨床研究顯示，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療晚期HCC患者的中位OS為22.8個月，ORR為32%［25］。納武利尤單抗、伊匹木單抗雙免疫聯(lián)合治療常見的TRAEs為皮疹、肝炎、腎上腺功能不全。

3.2 免疫聯(lián)合靶向治療

3.2.1 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 臨床前研究表明，抗VEGF 靶向藥物能夠改善腫瘤微環(huán)境，與免疫抑制劑聯(lián)合具有協(xié)同抗腫瘤作用［26］。靶向治療聯(lián)合免疫治療不但可促進(jìn)血管正常化，發(fā)揮持久的血管強(qiáng)化作用，還可解決免疫單藥治療的低應(yīng)答率，延長患者OS。FINN 等［24］納入501 例不可切除的晚期HCC 患者，隨機(jī)接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗或索拉非尼單藥治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療能夠顯著提高患者中位PFS 和ORR，完全緩解率達(dá)到5.5%。此外，聯(lián)合治療還能延緩患者報告生活質(zhì)量發(fā)生惡化的時間。IMbrave150 研究最新結(jié)果顯示，聯(lián)合治療不可切除晚期HCC患者ORR 為29.8%，完全緩解率為8%，中位OS 延長5.8 個月［27］。這一結(jié)果表明，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗已成為肝功能Child-Pugh A 級晚期HCC 患者一線治療的新選擇。鑒于此，美國FDA 批準(zhǔn)了阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗作為不可切除晚期HCC 的一線治療。但聯(lián)合治療嚴(yán)重不良事件的發(fā)生頻率顯著高于單藥治療，最常見的3級以上TRAEs為高血壓。

3.2.2 信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物達(dá)攸同 任正剛教授團(tuán)隊(duì)開展的ORIENT-32 Ⅲ期臨床研究是迄今為止最大規(guī)模的探索靶向聯(lián)合免疫一線治療慢性乙型肝炎相關(guān)HCC 的研究［28］。該研究顯示，信迪利單抗聯(lián)合達(dá)攸同能夠延長慢性乙型肝炎相關(guān)晚期HCC 的中位OS、PFS，提高ORR，進(jìn)一步驗(yàn)證了免疫聯(lián)合靶向治療晚期HCC 的效果顯著，更加符合中國臨床實(shí)際。信迪利單抗聯(lián)合達(dá)攸同最常見的3級以上TRAEs為高血壓。

3.2.3 其他免疫聯(lián)合靶向治療 Ⅰb 期臨床研究表明，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗一線治療晚期HCC 可改善ORR 和DCR，中位OS 達(dá)到22.0 個月［23］，并且二者聯(lián)合治療的耐受性良好；侖伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗一線治療晚期HCC 的ORR 為76.7%、DCR 為96.7%［29］，亦顯示出了較好的臨床效果。其他免疫抑制劑聯(lián)合血管生成抑制劑治療晚期HCC正在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，結(jié)果尚未公布。

3.3 靶向聯(lián)合介入治療 TACE 是不可切除HCC的首選治療方案，但短時間多周期的TACE 治療可導(dǎo)致肝功能惡化，并且部分患者在TACE 治療后由于腫瘤微環(huán)境改變和VEGF 過表達(dá)，使腫瘤微血管代償性增生，從而降低了治療效果。索拉非尼作為VEGF 抑制劑的多靶點(diǎn)藥物，對TACE 治療后VEGF高表達(dá)具有高效抑制作用，故理論上TACE 聯(lián)合索拉非尼對HCC 具有協(xié)同治療作用。有研究報道，TACE 聯(lián)合索拉非尼可顯著延長晚期HCC 患者生存時間［30-32］。因此，對于肝功能良好且伴有肝外轉(zhuǎn)移的晚期HCC患者，可嘗試TACE聯(lián)合靶向藥物治療。肝動脈灌注化療（HAIC）是不可切除HCC 的另一重要介入治療手段。KUDO 等［33］研究顯示，HAIC 聯(lián)合索拉非尼治療晚期HCC 在改善TTP 方面優(yōu)于單純索拉非尼，當(dāng)癌栓累及門靜脈主干時，聯(lián)合治療還可顯著延長中位OS。HE 等［34］研究證實(shí)，HAIC 聯(lián)合索拉非尼相較于單純索拉非尼治療可顯著延長晚期HCC 患者中位OS 和PFS。基于上述兩項(xiàng)研究，對于肝功能狀態(tài)良好且合并門靜脈癌栓的晚期HCC，建議采取HAIC 聯(lián)合索拉非尼治療。目前，侖伐替尼聯(lián)合TACE 治療晚期HCC 正在臨床試驗(yàn)中，期待研究結(jié)果能夠?yàn)橥砥贖CC治療提供更多選擇。

免疫聯(lián)合靶向治療正沖擊著晚期HCC 的一線治療方案，而中晚期HCC 亦離不開介入治療手段。因此，靶向治療、免疫治療聯(lián)合介入治療能否進(jìn)一步提高晚期HCC 療效尚不明確。靶向治療、免疫治療聯(lián)合介入治療用于晚期HCC 的Ⅱ、Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行，結(jié)果尚未公布。

綜上所述，靶向及免疫治療為晚期HCC 患者帶來了不同程度生存獲益，而聯(lián)合治療能夠顯著提高其有效性和安全性，應(yīng)用前景更廣闊，是未來晚期HCC 治療的重要研究方向。此外，靶向治療、免疫治療與傳統(tǒng)局部治療聯(lián)合亦為中晚期HCC 患者帶來了明顯的生存獲益，但不同藥物的協(xié)同作用機(jī)制、聯(lián)合應(yīng)用時機(jī)以及最佳治療策略均需進(jìn)一步研究。