岳曉琳 綜述,肖彭瑩,張若鵬,△ 審校

(1.大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671000；2.昆明市婦幼保健院，云南 昆明 650000)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent abortion，RA)是指女性與同一性伴侶，妊娠連續(xù)發(fā)生2次或2次以上不足28周、胎兒體重不足1 000 g而終止妊娠，其致病因素相當(dāng)復(fù)雜，往往需要做詳細(xì)全面的檢查才能確定[1-2]。近年來(lái)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[3]，已往的學(xué)者主要關(guān)注點(diǎn)在于遺傳缺陷例如胚胎染色體異常，孕婦自身免疫性疾病(抗磷脂抗體、抗核抗體、抗精子抗體陽(yáng)性等)，內(nèi)分泌異常(甲狀腺功能低下等)，子宮肌瘤等可直接引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的疾病[4-5]。血清同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)為甲硫氨酸，蛋氨酸代謝過(guò)程中的一種含硫氨基酸。流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)血清HCY水平升高可以作為心血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]，動(dòng)脈粥樣硬化患者中，血清HCY水平升高者占13%～47%。正常人體內(nèi)血清HCY經(jīng)蛋氨酸代謝而產(chǎn)生，并經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)甲基化和轉(zhuǎn)甲硫化途徑代謝排出體外，只有小部分會(huì)釋放到血液里。高水平的血清HCY水平破壞孕婦體內(nèi)的凝血-纖溶平衡，可以引起血液高凝狀態(tài)，進(jìn)而引起胎兒胎盤血栓性疾病的發(fā)生，影響妊娠。在正常的妊娠的過(guò)程中，孕婦血清中的HCY利用率增高，其水平會(huì)降低，一旦出現(xiàn)異常情況，過(guò)高的血清HCY水平會(huì)破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的各種凝血因子，生成促凝血的環(huán)境，傷害胚胎[7-8]。本文通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外最新文獻(xiàn)，對(duì)血清HCY水平與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 HCY水平與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系

隨著妊娠檢查的普及，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)早期發(fā)現(xiàn)的概率逐漸升高，其作為一種嚴(yán)重的妊娠不良事件給家庭帶來(lái)了極大的痛苦，影響了人口出生率。以往主要關(guān)注點(diǎn)在于遺傳缺陷，例如胚胎染色體異常，孕婦自身免疫性疾病(抗磷脂抗體、抗核抗體、抗精子抗體陽(yáng)性等)，內(nèi)分泌異常(甲狀腺功能低下等)，子宮肌瘤，妊娠高血壓，胎盤早剝，胎兒生長(zhǎng)受限等疾病可引起復(fù)發(fā)流產(chǎn)，研究發(fā)現(xiàn)高水平HCY與這些疾病的發(fā)生密切相關(guān)[9-10]。

1.1HCY的生理代謝 血清HCY水平是近年來(lái)被重視的判定復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的獨(dú)立因子，其不能從食物中獲取，主要是體內(nèi)蛋氨酸經(jīng)葉酸循環(huán)的代謝產(chǎn)物。其合成代謝主要步驟主要為細(xì)胞內(nèi)的蛋氨酸在S-腺苷蛋氨酸合成酶催化下，接受ATP 提供腺苷轉(zhuǎn)移到蛋氨酸生成S-腺苷蛋氨酸，S-腺苷蛋氨酸在多種甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下變?yōu)镾-腺苷同型半胱氨酸，最后經(jīng)過(guò)S-腺苷同型半胱氨酸水解酶的分解下變?yōu)橄佘蘸脱錒CY。其中中間代謝產(chǎn)物S-腺苷同型半胱氨酸可以抑制甲基轉(zhuǎn)移酶活性[11]。血清HCY在體內(nèi)可以經(jīng)過(guò) “轉(zhuǎn)甲基途徑和轉(zhuǎn)硫途徑”來(lái)代謝；轉(zhuǎn)甲基途徑中HCY在蛋氨酸合成酶的作用下，接受5-甲基四氫葉酸的甲基變?yōu)榈鞍彼?。轉(zhuǎn)硫基途徑中HCY經(jīng)過(guò)胱硫醚b-合成酶和胱硫醚c-裂解酶作用下轉(zhuǎn)化為半胱氨酸[12]。

1.2HCY升高的影響因素 基因因素可以直接影響HCY水平，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可以通過(guò)影響其代謝途徑來(lái)影響其代謝。

1.2.1酶基因缺陷 HCY的水平受合成和代謝通路調(diào)節(jié)的影響。其中MTHFR、CBS、MTR、MTRR等基因突變與血清HCY水平升高有關(guān)[13-14]。最常見(jiàn)突變的基因是MTHFR基因，位于染色體1p36.3，由11個(gè)外顯子組成，目前發(fā)現(xiàn)第4個(gè)外顯子和第7個(gè)外顯子最常發(fā)生突變。第4個(gè)外顯子第677核苷酸位置基因突變使得合成的MTHFR不耐熱，因此，患者HCY再甲基化能力就會(huì)降低，導(dǎo)致血清HCY水平的升高[15-16]。第7個(gè)外顯子1298bp位置由A→C突變，使得MTHFR酶活性降低60%。MTHFR主要作用是參與提供甲基給HCY代謝使用，在葉酸代謝過(guò)程中催化5,10-亞甲基四氫葉酸向5-甲基四氫葉酸的轉(zhuǎn)化過(guò)程，MTHFR失效會(huì)導(dǎo)致HCY在轉(zhuǎn)甲基分解代謝過(guò)程中得不到甲基，進(jìn)而分解不掉，水平上升。

CBS基因位于染色體21q22.3位置，包含23個(gè)外顯子，CBS基因突變會(huì)導(dǎo)致巰基轉(zhuǎn)移途徑和甲基化途徑中HCY代謝的異常[17]。MTR基因位于1p43染色體，其包含33個(gè)外顯子。其中最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)是A2756G，該突變能影響酶的活性引起HCY水平升高，致使DNA低甲基化狀態(tài)。

1.2.2輔助因子攝入不足 各種輔助因子通過(guò)與HCY合成或分解代謝通路調(diào)節(jié)因子配合進(jìn)而調(diào)節(jié)HCY的水平。

葉酸是B族維生素，是DNA和RNA合成過(guò)程中需要的重要物質(zhì)，在各種調(diào)控通路中提供甲基，在機(jī)體生長(zhǎng)、發(fā)育、修復(fù)等方面起重要作用。在HCY分解代謝過(guò)程中，HCY接受甲基向甲硫氨酸的轉(zhuǎn)化，葉酸缺乏，其分解出的甲基就會(huì)減少，導(dǎo)致HCY向甲硫氨酸合成減少，進(jìn)而引起高HCY血癥。近年來(lái)有關(guān)補(bǔ)充葉酸預(yù)防和治療高HCY的研究日益成熟，大多數(shù)研究認(rèn)為補(bǔ)充葉酸有助于血清HCY水平下降。有Mate分析表明連續(xù)4周每天給予患者5 mg的葉酸，患者血清HCY水平顯著降低，還強(qiáng)調(diào)了高劑量的葉酸能夠保護(hù)高HCY患者的內(nèi)皮細(xì)胞[18]。VAN DER GRIEND等[19]研究指出患者每天補(bǔ)充5 mg葉酸時(shí)HCY水平下降最為明顯。

維生素B12是水溶性維生素，飲食不均，腸道吸收功能減弱可以導(dǎo)致缺乏，另外容易通過(guò)尿液排出，是老年人缺乏維生素B12的一大原因。維生素B12是MTHFR酶的輔助因子，其減少會(huì)導(dǎo)致HCY向甲硫氨酸合成減少，造成體內(nèi)積累。

1.2.3蛋氨酸攝取過(guò)量 蛋氨酸作為HCY的前體物質(zhì)，攝入過(guò)量可能是血清HCY水平升高的原因。張巖等[20]發(fā)現(xiàn)高蛋氨酸飲食可以誘導(dǎo)大鼠血漿HCY水平升高，喂食10周后實(shí)驗(yàn)組大鼠血清HCY水平為(26.07±7.63)μmol/L，對(duì)照組僅為(14.97±2.16)μmol/L，高蛋氨酸飲食可以誘導(dǎo)大鼠血漿HCY水平升高,SAH水平減低(P<0.05)。而喂食高蛋氨酸飲食并且補(bǔ)充葉酸和維生素的干擾組血清型半胱氨酸水平僅為(16.55±2.25)μmol/L，葉酸和維生素B12的攝入可以拮抗高HCY血癥(P<0.05)。

1.2.4軀體疾病 消化系統(tǒng)疾病如萎縮性胃炎，導(dǎo)致葉酸和維生素B12缺乏，引起HCY的代謝障礙；慢性腎功能衰竭時(shí)，腎臟清理能力下降，終末期腎病患者85%～100%會(huì)出現(xiàn)高HCY血癥；在某些腫瘤患者當(dāng)中，腫瘤細(xì)胞快速增殖消耗掉大量葉酸，影響了HCY的代謝過(guò)程，而且有研究發(fā)現(xiàn)HCY水平和許多癌癥的發(fā)生密切相關(guān)，高水平HCY可以促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[21]，甚至可以作為腫瘤檢測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。

1.3高HCY的孕婦復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的概率高 血清HCY可用于評(píng)估自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)因素來(lái)檢測(cè)。國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)孕前母親HCY>10.7 μmol/L與<7.5 μmol/L相比，流產(chǎn)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加2.03倍[22]。

2 高HCY血癥引起流產(chǎn)的機(jī)制

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)給孕婦和家庭帶來(lái)極大的痛苦，影響了生育率的提升。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者指出孕婦凝血狀態(tài)異常與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)密切相關(guān)，靜脈血栓栓塞會(huì)引起胎盤灌注不足，導(dǎo)致流產(chǎn)或者胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、胎盤早剝或死胎等事件[23],HCY在正常人體內(nèi)水平一般維持在5～15 μmol/L，正常妊娠的孕婦體內(nèi)HCY水平低于正常女性，孕婦血清HCY水平會(huì)出現(xiàn)下降的趨勢(shì)，在第8周左右快速下降，20～28周到達(dá)最低點(diǎn)[24]，其可能產(chǎn)生的機(jī)制為妊娠期婦女血容量增多，血液稀釋，而且胎兒對(duì)必需的氨基酸蛋氨酸需求增加，進(jìn)而導(dǎo)致HCY過(guò)度甲基化，水平降低。孕婦若有MTHFR 基因的變異往往會(huì)使血液HCY水平上升。孕期對(duì)葉酸和維生素B12的需求增加，若攝入相對(duì)不足會(huì)使得HCY代謝不出去，積累在體內(nèi)，高HCY血癥通過(guò)多種途徑影響胎盤。

2.1血管毒性 高HCY血癥最早作為動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素被廣泛應(yīng)用，而血管內(nèi)皮損傷不僅是動(dòng)脈粥樣硬化的病因，也是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵因素。高水平HCY損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞增生。通常狀態(tài)下，血管內(nèi)皮細(xì)胞為單層扁平上皮，具有屏障保護(hù)作用及分泌作用，在L-精氨酸-一氧化氮合酶(NOS)的催化幫助下可以分泌出NO，它是一種血管舒展因子，具有擴(kuò)張血管，清除自由基的作用。當(dāng)孕婦HCY水平升高時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞受到刺激，使得NOS的mRNA表達(dá)異常，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[25]，同時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞抗氧化能力下降，破壞機(jī)體凝血-纖溶系統(tǒng)平衡[26]，增加胎盤血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，胎盤有明顯的絨毛及蛻膜血管化不良易引起胎盤栓塞，導(dǎo)致流產(chǎn)。

2.2胎兒毒性 母體高HCY血癥對(duì)于胎兒的影響是全方位的，目前已知的影響包括：(1)影響胎兒心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化，正常情況下神經(jīng)管閉合發(fā)生在胚胎生長(zhǎng)發(fā)育的第4周，研究發(fā)現(xiàn)母體高HCY血癥導(dǎo)致胎兒神經(jīng)管發(fā)育缺陷[27]。(2) 高HCY誘導(dǎo)某些基因過(guò)度表達(dá)，使得心肌細(xì)胞增殖和調(diào)往異常，是胎兒先天性心臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可使后代發(fā)生先天性心臟病的概率提升4.4倍[28]。除此之外，高HCY還可以影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育，引起各種畸形病變，導(dǎo)致流產(chǎn)率升高。

3 結(jié) 論

血清HCY水平升高從多方面影響孕婦妊娠結(jié)局，CBS、MTHFR 和MS是調(diào)節(jié)HCY代謝的主基因，葉酸及維生素B12是重要的輔助因素。母體高HCY血癥通過(guò)損害胎盤血管和胎兒心臟、神經(jīng)系統(tǒng)引起孕婦流產(chǎn)，血清HCY水平升高的孕婦發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的概率更大。臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)高HCY血癥孕婦的早期干預(yù)，改善其妊娠結(jié)局，提高生育率和人口質(zhì)量。