丁愷志，汪楚楚，唐崇茂，艾力希爾江·艾合買提，姚麗華

（江西科技師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，江西 南昌 330013）

1 前言

骨骼肌是人體最豐富的組織及最大的蛋白質(zhì)儲(chǔ)存庫(kù)[1]，它在運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生、姿勢(shì)維持、機(jī)體保護(hù)和產(chǎn)熱中起著重要作用。然而，在日常生活中，機(jī)體會(huì)因?yàn)楦鞣N原因?qū)е鹿趋兰∥s。骨骼肌發(fā)生萎縮時(shí)，肌肉合成代謝和肌肉再生能力下降，并且分解代謝過(guò)程增加，導(dǎo)致肌纖維橫截面積的萎縮、肌肉質(zhì)量的下降和肌肉功能的損失[2]。骨骼肌萎縮會(huì)對(duì)人體功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)造成不利影響，甚至可能導(dǎo)致死亡[3]。因此，保持肌肉的健康對(duì)于維持機(jī)體正常新陳代謝和功能運(yùn)轉(zhuǎn)至關(guān)重要。

生命體肌肉質(zhì)量是通過(guò)蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)來(lái)維持的[4]。在骨骼肌中，肌肉蛋白合成的抑制和降解的激活等穩(wěn)態(tài)失衡是導(dǎo)致其萎縮的重要因素[5]。因此，研究萎縮的機(jī)制和探究切實(shí)可行的治療靶點(diǎn)對(duì)預(yù)防和治療骨骼肌萎縮十分重要。本文通過(guò)對(duì)骨骼肌萎縮的發(fā)生機(jī)制及其藥物治療研究進(jìn)展的綜述，有望為未來(lái)其有效預(yù)防和治療提供可靠的理論依據(jù)和治療策略。

2 骨骼肌萎縮的分類

骨骼肌萎縮的特征是肌肉纖維類型的改變、肌纖維直徑的減少和總蛋白的凈損失。肌纖維直徑的減少是其最顯著的組織病理學(xué)特征。根據(jù)引發(fā)原因的不同，其可分為原發(fā)性和繼發(fā)性萎縮。原發(fā)性骨骼肌萎縮是由肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、線粒體肌病和代謝性肌病等遺傳性肌肉疾病直接引起的[6]，通常與炎癥、進(jìn)行性肌萎縮、肌肉纖維代謝障礙、肌肉痙攣或僵硬等有關(guān)；繼發(fā)性骨骼肌萎縮是由后天原因引起，與衰老疾病如骨質(zhì)疏松癥、癌癥惡病質(zhì)、慢性阻塞性肺疾病、肥胖、慢性腎臟疾病、心力衰竭等密切相關(guān)；日常生活中，燒傷、創(chuàng)傷、禁食或營(yíng)養(yǎng)不良等情況[7]也容易導(dǎo)致骨骼肌萎縮。無(wú)論何種原因?qū)е碌墓趋兰∥s都會(huì)由于肌纖維蛋白質(zhì)的丟失和細(xì)胞的凋亡，引發(fā)肌力的下降和刺激閾值的增高，從而對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，這已經(jīng)成為一個(gè)世界性的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

3 骨骼肌萎縮的機(jī)制

骨骼肌萎縮的發(fā)生機(jī)制是非常復(fù)雜的（圖1）。近期研究表明泛素—蛋白酶體系統(tǒng)（Ubiquitin-proteasome system，UPS）、自噬—溶酶體途徑（Autophagy-lysosome pathway，ALP）等蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)的相互配合導(dǎo)致了骨骼肌萎縮的發(fā)生[8]。自然狀態(tài)下，骨骼肌損傷后會(huì)進(jìn)行自我修復(fù)以達(dá)到肌肉再生，其中肌肉生長(zhǎng)因子在肌肉的生長(zhǎng)和發(fā)育中起著重要作用。因此，肌肉生長(zhǎng)因子與骨骼肌萎縮的相關(guān)性和對(duì)其可能的改善作用還需進(jìn)一步的研究。此外，炎癥在骨骼肌萎縮的發(fā)生也至關(guān)重要。多種炎癥相關(guān)疾病都伴隨著骨骼肌萎縮，并嚴(yán)重影響了原發(fā)疾病的治療和預(yù)后[9]。雖然適當(dāng)?shù)难装Y會(huì)刺激肌肉再生，但白介素-6（IL-6）、IL-8 和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎細(xì)胞因子水平的高度表達(dá)會(huì)給骨骼肌帶來(lái)不利的影響[10]。

圖1 骨骼肌萎縮的分子機(jī)制

3.1 泛素—蛋白酶體系統(tǒng)

UPS 包括蛋白酶體選擇性降解泛素標(biāo)記底物的過(guò)程，并且在控制肌肉蛋白質(zhì)降解或利用其產(chǎn)生能量方面具有重要作用。泛素化可以調(diào)節(jié)細(xì)絲蛋白的降解和肌原纖維的分解，并導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和力量的喪失[11]。蛋白質(zhì)降解是由三組酶參與的，即泛素E1（活化酶）、泛素E2（結(jié)合酶）和泛素E3（連接酶）。泛素化是細(xì)胞內(nèi)重要的蛋白質(zhì)降解的生理過(guò)程。E1 酶先開(kāi)始激活泛素，后泛素轉(zhuǎn)移到E2 酶并與E3 酶結(jié)合，以此識(shí)別泛素化的底物蛋白，最終轉(zhuǎn)移到26S蛋白酶體復(fù)合體中被降解[8]。在萎縮過(guò)程中，肌肉萎縮盒F 基因（Atrogin-1）和肌肉特異性環(huán)指蛋白1（MuRF1）作為兩種肌肉特異的E3 泛素連接酶會(huì)被高度表達(dá)，并且轉(zhuǎn)錄因子FOXO3 也可以調(diào)控它們的高度表達(dá)。這說(shuō)明Atrogin-1 和MuRF1 是骨骼肌萎縮關(guān)鍵決定因素。另外，骨骼肌質(zhì)量的過(guò)度損失也會(huì)伴隨著Atrogin-1 的高度表達(dá)，因此抑制其表達(dá)，可以恢復(fù)肌纖維的生長(zhǎng)能力[12]。Bodine SC 等人研究表明，缺乏Atrogin-1 和MuRF1 基因的小鼠對(duì)失神經(jīng)引起的肌肉萎縮具有抗性。此外，敲除Atrogin-1基因可以防止禁食期間造成的肌肉損失，而敲除MuRF1 基因的小鼠對(duì)地塞米松誘導(dǎo)的肌肉萎縮具有抵抗力[14]。因此，這兩個(gè)E3 泛素連接酶已成為預(yù)防和治療骨骼肌萎縮的有效靶點(diǎn)。

3.2 自噬—溶酶體途徑

ALP 是細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容物和細(xì)胞器運(yùn)送到溶酶體進(jìn)行降解的途徑。自噬是維持體內(nèi)平衡和應(yīng)對(duì)細(xì)胞應(yīng)激的重要途徑。在骨骼肌中，它起著維持肌肉纖維蛋白平衡的作用。然而，自噬的失衡將導(dǎo)致細(xì)胞的異常降解，從而引發(fā)骨骼肌萎縮等疾病。FOXO3是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)控基因，控制著自噬機(jī)制。自噬基因Bnip3 通過(guò)觸發(fā)自噬小體的發(fā)育，引發(fā)FOXO3 誘導(dǎo)的自噬；自噬基因LC3 在自噬誘導(dǎo)下通過(guò)與磷脂酰乙醇胺結(jié)合，進(jìn)一步促進(jìn)胞漿LC3-II 的形成；隨后，LC3-II 被附著到自噬體膜上，以此來(lái)啟動(dòng)自噬小體的形成和增長(zhǎng)，并最終引發(fā)蛋白質(zhì)降解[15]。綜上所述，Atrogin-1、MuRF1、LC3 和Bnip3 都 可以 被FOXO3調(diào)節(jié)，這表明FOXO3 是UPS 和ALP 這兩種蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)的共同調(diào)節(jié)劑[16]。

3.3 炎癥通路

炎癥是骨骼肌萎縮發(fā)生和發(fā)展的重要因素[17]。機(jī)體內(nèi)長(zhǎng)期的炎癥刺激會(huì)改變骨骼肌細(xì)胞的微環(huán)境，破壞其蛋白質(zhì)合成和降解之間的平衡。這一過(guò)程是由機(jī)體釋放炎癥因子并激活NF-κB、JAK/STAT和p38 MAPK 等多種炎癥相關(guān)信號(hào)通路來(lái)完成的。除此之外，炎癥因子還可以導(dǎo)致消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和其他系統(tǒng)的代謝紊亂，間接調(diào)節(jié)骨骼肌質(zhì)量。

NF-κB 通路是一種經(jīng)典的促炎信號(hào)通路，它可以促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)。NF-κB 的激活是調(diào)節(jié)骨骼肌萎縮的關(guān)鍵因素。炎癥發(fā)生時(shí)，促炎因子（TNF-α，IL-1）與NF-κB 受體結(jié)合，導(dǎo)致NF-κB 靶基因轉(zhuǎn)錄。NF-κB 靶基因作用于UPS，導(dǎo)致蛋白質(zhì)分解并引發(fā)骨骼肌萎縮[18]。另外，促炎因子TNF-α 也可以抑制蛋白質(zhì)的合成并加速蛋白質(zhì)的降解[5]。Li C 等人[19]研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白脫乙酰酶2 可能通過(guò)抑制NF-κB 信號(hào)通路和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生而下調(diào)MuRF1 等萎縮相關(guān)蛋白水平，最終緩解骨骼肌萎縮。

JAK/STAT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在炎癥反應(yīng)的調(diào)控中起著重要作用。促炎細(xì)胞因子可以激活JAK/STAT信號(hào)。形成的蛋白質(zhì)復(fù)合體通過(guò)Janus 激酶（JAK1/JAK2）觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)STAT 的磷酸化[20]。磷酸化的STATS 可以激活肌肉蛋白水解酶，增加肌肉中UPS（Atrogin-1、MuRF1）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3的表達(dá)，進(jìn)而抑制了肌肉的生成[21]。這一系列過(guò)程將導(dǎo)致肌肉質(zhì)量下降，最終引發(fā)骨骼肌萎縮。另外，STATS 可通過(guò)與FOXO 和NF-κB 相互作用來(lái)調(diào)節(jié)肌萎縮基因轉(zhuǎn)錄水平，進(jìn)而影響肌肉質(zhì)量[22]。綜上所述，JAK/STAT 通路的激活在骨骼肌萎縮中至關(guān)重要。針對(duì)其的抗肌萎縮藥物的開(kāi)發(fā)可能在臨床實(shí)踐中具有重要價(jià)值。

p38-MAPK 通路作為經(jīng)典的信號(hào)通路，參與了細(xì)胞衰老、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期停滯、炎癥和腫瘤的發(fā)生。在骨骼肌中，p38-MAPK 的激活可以促進(jìn)肌肉的再生、干細(xì)胞的增殖和分化等而修補(bǔ)損傷肌肉。然而，p38-MAPK 的過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致肌肉組織的病理變化和骨骼肌萎縮。Yuasa K 等人[23]研究發(fā)現(xiàn)，p38-MAPK 異構(gòu)體p38-αMAPK 可能是肌肉萎縮的正調(diào)節(jié)因子，而抑制p38-αMAPK 過(guò)度表達(dá)介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)可以緩解骨骼肌萎縮。此外，通過(guò)抑制p38-MAPK/NF-κB 通路可以改善氧化應(yīng)激和抑制自噬，并降低小鼠的炎癥反應(yīng)[24]。因此，p38-MAPK通路的激活在骨骼肌萎縮中起著重要作用。針對(duì)該通路的藥物開(kāi)發(fā)對(duì)預(yù)防和治療骨骼肌萎縮也可能具有潛在的臨床價(jià)值。

此外，骨骼肌萎縮也與氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙等因素密切相關(guān)，這是因?yàn)樗鼈円矔?huì)導(dǎo)致骨骼肌蛋白質(zhì)代謝失衡[25]。在肌肉纖維中，氧化還原信號(hào)通路中活性氧的增加以及線粒體數(shù)量的大幅減少，將導(dǎo)致骨骼肌蛋白質(zhì)的降解大于蛋白質(zhì)的合成，進(jìn)而引發(fā)骨骼肌萎縮[26]。

4 骨骼肌萎縮的治療

在正常生命體中，一方面，肌肉生長(zhǎng)因子可促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成和肌肉衛(wèi)星細(xì)胞的增殖分化，另一方面肌肉生長(zhǎng)抑制素可通過(guò)激活UPS 等蛋白降解系統(tǒng)來(lái)誘導(dǎo)蛋白質(zhì)分解和抑制衛(wèi)星細(xì)胞募集，從而最終達(dá)到肌肉穩(wěn)態(tài)平衡狀態(tài)。

肌肉生長(zhǎng)主要是依賴IGF-1/Akt 通路。在骨骼肌中，IGF-1 可與其受體結(jié)合導(dǎo)致Akt 磷酸化。Akt 磷酸化在蛋白合成激活中發(fā)揮著核心作用，并且在細(xì)胞質(zhì)中通過(guò)抑制FOXO 的轉(zhuǎn)錄來(lái)抑制UPS 和ALP的激活。另外，Akt 可以調(diào)控重要的蛋白質(zhì)合成途徑MTORC1 及其下游途徑，有助于促進(jìn)肌肉生長(zhǎng)[27]。肌衛(wèi)星細(xì)胞是骨骼肌前體細(xì)胞，能通過(guò)增殖和分化并融合成多核肌管，最終形成肌纖維。這一過(guò)程中，肌分化因子在肌肉再生中起著重要作用。它在肌分化因子及生肌因子5 調(diào)控下開(kāi)始啟動(dòng)分化，而肌生成素和肌素重鏈因子參與了中后期分化過(guò)程，最終形成新的肌纖維，從而修復(fù)了受損的肌肉組織，達(dá)到了肌肉再生的目的[28]。然而，在骨骼肌萎縮過(guò)程中，肌衛(wèi)星細(xì)胞的激活、增殖和分化等功能會(huì)發(fā)生不利變化，導(dǎo)致肌肉再生被抑制。Inaba S 等人研究發(fā)現(xiàn)，在惡病質(zhì)小鼠中，肌衛(wèi)星細(xì)胞的增殖和分化能力降低，肌纖維甚至不能維持形態(tài)而導(dǎo)致萎縮[29]。另外，肌生長(zhǎng)抑制素作為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）超家族的一員，是骨骼肌質(zhì)量的負(fù)調(diào)節(jié)因子，與蛋白質(zhì)降解和肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖分化功能的抑制密切相關(guān)[30]。肌肉生長(zhǎng)抑制素由肌肉細(xì)胞產(chǎn)生，可激活成熟肌肉細(xì)胞中的UPS，控制其自我更新過(guò)程，并抑制肌衛(wèi)星細(xì)胞的增殖和分化。在患慢性腎臟疾病的小鼠模型中，注射抗肌生長(zhǎng)抑制素肽體可通過(guò)PI3K/Akt/FOXO3O途徑阻斷蛋白質(zhì)的降解，并改善肌衛(wèi)星細(xì)胞的功能[31]。因此，探究肌肉再生平衡機(jī)制對(duì)了解骨骼肌萎縮相關(guān)的肌肉功能障礙中是至關(guān)重要的。肌肉再生平衡的調(diào)控以及潛在治療機(jī)制的開(kāi)發(fā)為未來(lái)骨骼肌萎縮的治療帶來(lái)了巨大的希望。

目前，針對(duì)骨骼肌萎縮已有了體育鍛煉、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充、藥物治療等多種治療方法。其中，體育鍛煉被認(rèn)為是有效的治療方法，它可以促進(jìn)血液流動(dòng)、增加供氧、減少ROS 的產(chǎn)生、減輕骨骼肌的炎癥反應(yīng)[32]。另外，運(yùn)動(dòng)會(huì)誘導(dǎo)代謝適應(yīng)，從而改善葡萄糖代謝、增強(qiáng)線粒體功能以及增加肌肉質(zhì)量[33]。然而，運(yùn)動(dòng)的作用也是一把雙刃劍。例如，長(zhǎng)期力竭運(yùn)動(dòng)會(huì)引起自噬相關(guān)蛋白ATG7、Becn1 和FOXO3 的高表達(dá)，以及泛素蛋白標(biāo)記物Atrogin-1 和MuRF1 的高表達(dá)，從而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)耐受能力的降低以及腎功能的損傷[34]。因此，不同程度運(yùn)動(dòng)后肌萎縮因子的激活以及運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)肌萎縮相關(guān)機(jī)制的進(jìn)一步研究對(duì)緩解骨骼肌萎縮和促進(jìn)機(jī)體健康具有重要意義。

然而，活動(dòng)受限患者，如長(zhǎng)期臥床和神經(jīng)損傷的患者，往往因?yàn)闊o(wú)法達(dá)到運(yùn)動(dòng)要求而只能采取其它治療途徑。營(yíng)養(yǎng)治療可能是減緩骨骼肌萎縮的良好治療方案。比如，含亮氨酸或B 族維生素的飲食可以減少肌肉蛋白的降解并提高肌肉性能[35]。目前關(guān)于營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)骨骼肌萎縮患者影響的研究非常有限，仍需要大規(guī)模和長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)。

藥物應(yīng)用于骨骼肌萎縮治療的基礎(chǔ)研究也受到廣泛關(guān)注。例如，類固醇生物堿Conessine 可以通過(guò)抑制萎縮相關(guān)泛素連接酶Atrogin-1 和MuRF1 的表達(dá)來(lái)緩解骨骼肌萎縮，而這一途徑可能是通過(guò)抑制NF-κB 通路和FOXO3 轉(zhuǎn)錄來(lái)完成的[36]。大蒜硫化物Ajoene 也具有緩解骨骼肌萎縮的作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)減少肌肉運(yùn)動(dòng)因子的分泌和抑制JAK/STAT3 途徑，促使肌肉特異性E3 連接酶低表達(dá)，來(lái)緩解骨骼肌萎縮[37]。天然植物黃芪和牡丹提取液也可降低小鼠炎癥因子的表達(dá)，并在體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其可降低骨骼肌萎縮因子MuRF1 的表達(dá)以及抑制NF-κB 和p38-MAPK 通路，從而達(dá)到抑制炎癥作用，最終緩解了腫瘤惡病質(zhì)導(dǎo)致的骨骼肌萎縮[38]?？傊?，現(xiàn)有藥物主要是通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成和抑制蛋白質(zhì)水解等來(lái)緩解骨骼肌萎縮。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)了炎癥在骨骼肌萎縮中的重要作用，也為炎癥通路作為潛在靶點(diǎn)用于開(kāi)發(fā)預(yù)防和治療的新藥提供了科學(xué)依據(jù)。

此外，目前其他治療方法還包括基因療法、干細(xì)胞和外泌體療法、細(xì)胞因子療法等[39]，均是通過(guò)促進(jìn)肌肉蛋白合成和抑制肌肉蛋白降解等機(jī)制來(lái)緩解骨骼肌萎縮。

然而，目前臨床應(yīng)用的治療藥物尚存在較大的副作用，而非藥物治療方法存在療效有限或成本過(guò)高等問(wèn)題。因此，研究人員有必要繼續(xù)加深對(duì)其機(jī)制的了解，以尋找新的靶點(diǎn)和藥物。

5 結(jié)論與展望

骨骼肌是人體中最豐富的的組織，在機(jī)體內(nèi)扮演著重要的角色。骨骼肌萎縮的主要表現(xiàn)為肌肉質(zhì)量的明顯減少，這將導(dǎo)致患者生活質(zhì)量的下降。另外，炎癥相關(guān)疾病常伴隨著骨骼肌萎縮等并發(fā)癥，因而會(huì)增加發(fā)病率和死亡率。本文綜述了骨骼肌萎縮的類型、機(jī)制和治療策略等，以期為開(kāi)發(fā)新的預(yù)防和治療方案提供幫助。